Stipsi cronicaNuovi approcci terapeutici:

gli enterocinetici

Renato SantucciU.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva

IRCCS A.O.U. San Martino - IST

5% CNS

95% GI tract 90% EC s 10% Neurons

5-Hydroxytryptamine

NH2

OH

NH

Distribuzione della Serotonina (5-Hydroxytryptamine, 5-HT)

I recettori 5-HT4 svolgono vari ruoli a livello periferico

Tratto gastrointestinale• Contrazione/rilassamento della muscolatura liscia• Modulazione della neurotrasmissione• Agevolazione della peristalsi

• Stimolazione dello svuotamento gastrico• Stimolazione della mucosa per la

secrezione di elettroliti

Cuore• Tachicardia• Effetto inotropo positivo nell’atrio

Vascolarizzazione• Rilassamento

Basse vie urinarie• Modulazione della neurotrasmissione

Corteccia surrenale• Stimolazione della secrezione dell’ormone

steroideo

Metoclopramide

Renzapride

Mosapride

Clebopride

Cisapride

Benzammidi

Carbazimidammidi

Tegaserod

Carbossammidi

Prucalopride

Velusetrag

Prucalopride

• Agonista selettivo ad alta affinità per i recettori 5-HT4

• Nome:4-amino-5-cloro-N-[1(3-metossipropil) piperidin-4-yl]-2,3-diidro-1-benzofuran-7-carbossamide

• Formula: C16H26CIN3O3

Prucalopride

Prucalopride accorcia i tempi della prima contrazione migrante gigante nel cane cosciente

Prucalopride induce GMC Tempo alla prima GMC a seguito di una dose di prucalopride

Prucalopride

Solvente

Cont

razio

ne (n

M)

Tempo (min) dopo il trattamento con prucalopride

*distanza dalla giunzione ileocolonicaGMC contrazione migrante gigante equivalente alle HAPC (contrazioni che si propagano a grande ampiezza) umane

Adapted from Briejer et al. Neurogastroenterol Motil 2001;13:465

Prucalopride

La selettività è differente

Profilo clinico: selettivita’

Prucalopride

Intervallo QTNessuna associazione con il prolungamento del tratto QTc

Differenze medie del QTcSS (ms) nel tempo di pari cambiamento rispetto al basale tra prucalopride (PRU) e placebo (PLA)

Dose terapeutica (2mg) Dose sovra terapeutica (4mg)Dose sovra terapeutica (4mg)

Time point (h) Time point (h)

*le barre di errore rappresentano il 90% del Cls e la linea solida indica l’usuale 10 ms soglia regolamentareCls Intervallo di confidenzaQTcSS Studi specifici relativi all’intervallo QT corretto

Quigley et Al, APT 2009

PrucaloprideSicurezza e tollerabilità

Eventi indesiderati più frequenti correlati al farmaco (%)

Pazi

enti

(%)

Mal di te

sta

Nausea

Diarrea

Dolore

addominale

Mal di te

sta

Nausea

Diarrea

Dolore

addominale

Eventi durante il periodo di trattamento Eventi escluso il giorno 1

Placebo (n=661) Prucalopride 2mg (n659) Prucalopride 4mg (n657)

*Definiti come eventi indesiderati che si verificano in ≥10% di pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento prucalopride

Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530

Prucalopride

Efficacia≥3 SCBM/settimana (endpoint primario)

Soggetti con una media di ≥3 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%)

Dati raggruppati INT-62 USA-133 USA-114

Placebo Prucalopride 2 mg Prucalopride 4 mg

1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548

2 Tack et al. Gut 2009;58:357

3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315

4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344

SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

Prucalopride nella stipsi cronica

EfficaciaIncremento di ≥1 SCBM/settimana (endpoint secondario)

Soggetti con una media di incremento ≥1 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%)

Resp

onde

rs %

Dati raggruppati INT-62 USA-133 USA-114

Placebo Prucalopride 4 mgPrucalopride 2 mg

1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548

2 Tack et al. Gut 2009;58:357

3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315

4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344

SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

Efficacia nella stipsi cronica: Sintomi addominali

0 2 4 6 8 10 120

1

2

3

4

Bloating *Placebo Prucalopride 2 mg

Weeks

PAC

-SYM

sub

scal

e sc

ore

0 2 4 6 8 10 120

1

2

3

4

Abdominal discomfortPlacebo Prucalopride 2 mg

WeeksPA

C-S

YM s

ubsc

ale

scor

e

Scoring of symptoms on Likert scale from 4 (very severe) to 0 (absent)* p < 0.001 vs. placebo

Efficacia nella stipsi cronica:sottascala di soddisfazione Pac-QoL

Diagnosi e trattamento della stipsi cronica

Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

Trattamento della stipsi cronica

Nonostante l’uso di lassativi, i sintomi persistono

Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press

Trattamento della stipsi cronica

Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissner et Al, APT in press

Diagnosi e trattamento della stipsi cronica

Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

Posologia di Resolor ® ▼Resolor® ▼ è disponibile in compresse da 1 e 2 mg per uso orale

Il dosaggio giornaliero nelle donne < 65 anni è di 2 mg. Va somministrato una volta al giorno a qualsiasi ora

Negli anziani (> 65 anni) e nei pazienti con grave insuff. renale o epatica, la dose è di 1 mg che puo’ essere aumentata fino a 2 mg se necessario

In seguito all’assunzione, il tempo medio per il manifestarsi del primo movimento intestinale spontaneo è di 2 ½ ore (2 mg)

SmPC. Summary of product characteristics (prucalopride) 2009:1–9

Prucalopride

Informazioni sulla prescrizione:

• In EEA, la prucalopride è approvata per il trattamento sintomatico della stipsi cronica nelle donne a cui i lassativi non riescono a fornire un adeguato sollievo1.

• Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di 2mg somministrati per via orale una volta al giorno; non si prevede che il superamento di questo dosaggio possa aumentare l’efficacia.

• Il dosaggio iniziale raccomandato per i pazienti anziani (>65 anni) è di 1 mg una volta al giorno; se necessario la dose può essere aumentata fino a 2mg una volta al giorno1.

1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9

Prucalopride nella stipsi cronica

Controindicazioni:

• Prucalopride è controindicata se c’è ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

• Insufficienza renale che richiede dialisi• Perforazione o ostruzione intestinale a causa di distrurbi strutturali o funzionali della parete

dell’intestino, ileo ostruttivo, gravi condizioni infiammatorie del tratto intestinale quali morbo di Crohn e colite ulcerativa e magacolon/megaretto tossico1.

1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9

Gli uomini si abituano a tutto con una

spaventevole rapidità

Bertrand Arthur William Russell