Gestione e opportunità dello “switch” con i biosimilari nelle IBD · 2019-06-10 · (155 CD,...

Gestione e opportunità dello “switch” con i biosimilari

nelle IBD

AnnaViola

Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente

Università degli studi di Palermo MESSINA

• Definizionedibiosimilare

• Processoproduttivoedaspettiregolatori

• IbiosimilarinelleIBD:aspettieconomici

• Switch:qualievidenze?

• Efficaciaesicurezzadelloswitch(RemicadeàCT-P13/SB2)

•  Switchmultipliereverseswitch:evidenzeeraccomandazioni

• Conclusioni• 

Biosimilari • WHOdefinition

«…abiotherapeuticproductwhichissimilarintermsofquality,safetyandefficacytoanalreadylicensedreferencebiotherapeuticproduct.»

•  EMAdefinition«…abiologicalmedicinalproductthatcontainsaversionoftheactivesubstance

ofanalreadyauthorizedoriginalbiologicalmedicalproduct»

WHO. Expert committee on biological standardization.

Geneva 19-23 Oct 2009. Guidelines on evaluation of biotherapeutic products.

EMA/940451/2001 “EMA Procedural advice for users of the Centralised Procedure for Similar Biological Medicinal Products applications

Farmaco biologico

Morecomplexthanchemicaldrug

Raffalsetal.ClinicalGastroenterolgyandHepatology2019

Variazioninelprocessoproduttivodelmedicinaleoriginatordopol’approvazione

SchneiderCK.Biosimilarsinrheumatology:thewindofchangeAnnRheumDis2013;72;315-318

TuttigliattualimAbse-ceptproteinedifusioneutilizzatein

reumatologiahannosubitovariazioninelloroprocesso

produttivodopolaloroprimaapprovazione

Numerodivariazioninellaproduzionepost-approvazione

MabThera®(rituximab)

Remicade®(infliximab)

Enbrel®(etanercept)

Humira®(adalimumab)

Orencia®(abatacept)

RoActemra®(tocilizimab)

Simponi®(golimumab)

Cimzia®(certolizumabpegol)

Ilaris®(canakinumab)

Benlysta®(belimumab)

1.  EuropeanMedicinesAgency.CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP).Assessmentreport:Remsima(infliximab);June2013.

1.Comparazionequalità(fisico-chimica)

2.Comparazionenon-clinica(funzionebiologica)

3.Comparazioneclinica

§  Per confrontare la struttura molecolare e la funzionalità delbiosimilareedell’originatore

§  Implicaunacaratterizzazioneanaliticacompleta,studidi legamerecettorialietestbiologici

Percertificarechenonci sianodifferenzedi sicurezzaedefficaciatrailbiosimilareel'originator

Biosimilari nelle IBD §  InfliximabBiosimilars:

§ RemsimaorInflectra(CT-P13,Celltrion)§  Flixabi(SB2,SamsungBioepis)§  Zessly(L04AB02,Sandoz)positiveCHMPopinioninMarch2018

§ AdalimumabBiosimilars:§ ABP-501(Amgevita,Amgen)FDAapprovalinSept2016§ AmgevitaandSolymbic(Amgen)positiveCHMPopinioninJan2017§  Imraldi(SamsungBioepis)positiveCHMPopinioninAug2017§ Cyltezo(BoehringerIngelheim)FDAapprovalinSept2017

§ HumirapatentrunstoOct2018intheEUand2020intheUSA.§ Over20infliximabandadalimumabbiosimilarsindevelopment*

*DaneseS,etal,NatRevGastroenterolHepatol.2016Oct12.doi:10.1038/nrgastro.2016.155.



• IbiosimilarinelleIBD:aspettieconomici


• EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2



• Ridurreicosti• Maggioredisponibilitàperilpaziente

Vantaggi dei biosimilari

http://lab.express-scripts.com/lab/insights/industry-updates/the-$250-billion-potential-of-biosimilars

Anti-TNFincimaallevenditetraibiologici

IMSMIDAS09/2012Patientfocus,AdaptedfromG.Morelli,IMSHealthRaderRA,Biosimilarsmarkets.BioProcessInternational2013;11(6)suppl:16-23

Paziente60Kg I°anno Mantenimento/anno ottimizz

Infliximab,100mg(Remicade)442,93€

10630,32€ 7972,74€ 15945,48€

Infliximab,100mg(Remsima)184,00€

4416,00€ 3312,00€ 6624,00€

Infliximab,100mg(Flixabi)108,20€

2592,00€ 1947,60€ 3895,30€

Adalimumab40mg;(Humira)160€

4160,00€ 3840,00€ 7680,00€

Adalimumab)40mg(Amgevita)78€

2184,00€ 1872,00€ 3744,00€

Vedolizumab300mg(Entyvio)1832,44€

14659,52€ 10994,64€ 29319,04€

Ustekinumab90mg(Stelara)2350,00€

11750,00€* 9400,00€ 14100,00€

Fonte:AssessoratoSaluteprot:95506del31.12.2018

• Pazientinaïve

• Pazientigiàintrattamentoconoriginator Switch

“l’AIFAconsideraibiosimilaricomeprodottiintercambiabiliconi

corrispondentioriginatoridiriferimento.Taleconsiderazionevaletanto

peripazientinaïvequantoperipazientigiàincura.”(SecondopositionpaperAIFAsuifarmacibiosimilari)



• Vantaggideifarmacibiosimilari


• EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2



Studio Tipodistudio Popolazione Follow-upCambiamentisignificatividioutcome

Cambiamentisignificativi

inEA

TDM/ADAs

Jorgensenetal(NOR-SWITCH)Lancet2017

Trialclinicodinoninferiorità

482(IMID)(155CD,93UC) 52sett

No(noninferiority

study)No No

SmitsetalJCC2016

Prospettico 81(57CD,24UC) 52sett No No No

SieczkowskaetalJCC2016

Prospettico 39(32CD,7UC)

8mesiCD5mesiUC No No No

RazanskaiteetalJCC2017

Prospettico 143IBD 16sett No No No

KolaretalDigDis2017


Striketal(SECUREtrial)LancetGastroenterolHepatol2018


SwitchinIBD:evidenzeIFXvsCT-P13

•  PatientsacrossalladultIMIDindicationsincluded•  Primaryendpoint:occurrenceofdiseaseworseningatWeek52•  Assumptions:

–  30%diseaseworseningintheRemicadearm–  Non-inferioritymargin:15%(absolute)

CT-P13

Remicade

R

Wk0 Wk78Wk52

MainStudy OpenLabelExtension

CT-P13

CT-P13

PtsonstabledoseofRemicade>6mo

Jørgensenetal,Lancet.2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCHtrialTRIALCLINICODINONINFERIORITÀ,PROSPETTICO,RANDOMIZZATO,INDOPPIOCIECO

ENDPOINT:PEGGIORAMENTODIMALATTIA

- Artrite reumatoide - Colite ulcerosa - Spondiloartrite - Malattia di Crohn - Artrite psoriasica - Psoriasi cronica

DiseaseWorseningatWeek52PrimaryandSecondaryEndpoints

Preset15%Non-inferiorityMargin

Jørgensenetal,Lancet2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCH

DiseaseWorseningatWeek52PrimaryandSecondaryEndpoints

Preset15%Non-inferiorityMargin

Jørgensenetal,Lancet2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCH

36.5–21.2=15.3%Absolutedifference

MichettiP.Lancet2017Dec2;390(10111):2435

ADAs11%inRemicadevs13%inCT-P13(atanytimepoint)IncidenceofADAs:7%Remicadevs8%CT-P13

PROSITBIO(prolongedfollow-up)Prospettico,osservazionale

810pazientida31centriintuttaItaliaNaΪvetoanti-TNF-α

(N=459)

Previousexposuretobiologic(N=196)

SwitchedfromRemicade(N=155)

CT-P13(24months)

•  Primaryendpoint:SAEs•  Secondaryendpoint:clinicalremission/response,inflammatorybiomarkers,endoscopicfindings.

Armuzzietal.InflammBowelDis,2018

Endpointprimario:SAEs


• TotalSAEs:19%• Infusionreactionsanddrugwithdrawal8,7%and12,7%

Endpointsecondario:efficacy

• Thewholeeffectivenessat12monthsofabout71%innaiveand82%afterswitch• PFeLOR(6,4%and25,6%)inlinewithpreviousexperiencewithIFX• GroupC(switch)lessorcomparableSAEsandsignificantlylowerrateofLORascomparedwithAandB


•  46pazienticonUCe42conCD•  IBDinRemissioneclinica•  Trattamentoconoriginatorperpiùdi30sett•  SwitchaCTP-13,follow-up16sett•  LivellisiericiIFXa0,8e16sett•  Endpointprimario:concentrazionesiericadiifxa16settimane•  Endopointsecondario:ASAs•  Marginedinoninferiorità:15%

StriketalLancetGastroenterolHepatol2018

SECUREtrial

TRIALCLINICODINONINFERIORITÀ,PROSPETTICO,MULTICENTRICO,OPEN-LABEL,FASE413CENTRITRABELGIOEOLANDA

Endpointprimario

medianserumconcentrationof infliximabwas3·6µg/mL (IQR 1·5–5·1) at baseline and 3·6 µg/mL(IQR1·9–5·0)atweek16

median infliximab concentration was 3·5 µg/mL(IQR1·8–5·2)atbaselineand4·0µg/mL(IQR1·9–5·4)atweek16


Endpointsecondario:ADAs

Persistentpositivitywasnotassociatedwithlossofclinicalresponse


SB2inAR

SmolenJSAnnRheumDis2018

STUDIODITRANSIZIONEDIFASEIII,RANDOMIZZATO,DOPPIOCIECO.SAFETY,IMMUNOGENICITA’EDEFFICACIADELLOSWITCHTRAIFXSB2

Comparableefficay,safetyandimmunogenicityupto78weeksofSB2afterswitchfromifxoriginator

N=201SB2/SB2

N=94IFX/SB2

N=101IFX/IFX

• Datipreliminari(primi6mesi)• Endpointprimario:SAE• Endpointsecondario:efficacy• 77IBD(39CDe38UC)

SAE7patients(9.1%)-IR49.3per100person-yearsEfficacy48.6%steroidfreeremission22.8%partialresponse28.6%noresponse

•  Definizionedibiosimilare

•  Processoproduttivoedaspettiregolatori

•  Vantaggideifarmacibiosimilari

•  Switch:qualievidenze?

•  EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2


•  Conclusioni• 

Reverseswitch

IliasAetal.ClinGastroenterolHepatol.2019

136CD,38UCCTP-13àRemicadeFollow-up24settimane

Nosignificantchangesinclinicalremissionrates,drugTLsorADAstatusafterreverse

switchduringa24-weeksfollow-up

ECCOpositiononbiosimilars

SwitchingfromtheoriginatortoabiosimilarinpatientswithIBDisacceptable.Studiesofswitchingcanprovidevaluableevidenceforsafetyandefficacy.

Scientificandclinicalevidenceislackingregardingreverseswitching,multipleswitching,andcross-switchingamongbiosimilarsinIBDpatients

Switchingfromoriginatortoabiosimilarshouldbeperformedfollowingappropriatediscussionbetweenphysicians,nurses,pharmacists,andpatients,andaccordingto

nationalrecommendation.

IG-IBDpositiononbiosimilars

Switchingfromoriginatortoabiosimilarisacceptable,becausethisapproachisissafe,efficaciousandledstoasignificantcostreductionforthehealthcaresystem.Untilsupportiveclinicalevidencebecomesavailable,crossswitchingormultiple

switchingamongbiosimilarsisNOTRECOMMENDED.

Conclusioni•  Ibiosimilarihannoridottoicostideltrattamentobiologico

migliorandol’accessibilitàalpaziente.

•  Studidireal-lifesuggerisconoefficaciaesicurezzadelloswitchdaoriginatorabiosimilare.

•  Pochidatisulcross-switchingereverseswitching

•  Necessitàdimaggiorievidenze(popolazionepiùnumerosa,follow-

upprolungati)

•  Adoggiladecisionerimanedipertinenzadelclinico

Grazieperl’attenzione

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