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I FARMACI BIOSIMILARI

OPUSCOLO N.4/2014

Raccolta di materiale informativo sui biosimilari a cura del Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo

Uomo I, Pastorello M.

Aggiornamento settembre 2014

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INDICE:

1. INTRODUZIONE AI BIOSIMILARI: i concetti chiave

2. I POSITION PAPER: AIFA e SIF

3. “IL DECALOGO DEI BIOSIMILARI: 10 AFFERMAZIONI DA CUI RIPARTIRE”

4. NORMATIVA REGIONALE (con i template dei PIANI TERAPEUTICI REGIONALI PER I PAZIENTI

NAIVE)

5. I DATI DELL’ASP PALERMO: UN ESEMPIO DI ECONOMIE REALIZZATE

6. FARMACOVIGILANZA.

- I Dati della Regione Sicilia

- LE SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE DA BIOSIMILARI: COMUNICATO AIFA

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1. INTRODUZIONE AI BIOSIMILARI: i concetti chiave

Definizione di biosimilare Il biosimilare è un farmaco biologico che contiene una versione della sostanza attiva di un

farmaco biologico originatore già autorizzato (farmaco di riferimento). Il biosimilare dimostra si-milarità al farmaco di riferimento in termini di caratteristiche di qualità, attività biologica, sicurezza ed efficacia sulla base di un completo esercizio di comparabilità. La definizione di farmaci “biosimilari” è stata adottata dall’ Unione Europea, gli Stati Uniti hanno preferito l’espressione “follow-on biologic”.

Caratteristiche dei farmaci biologici

I farmaci biologici, per la variabilità intrinseca delle molecole e per la complessità delle tec-niche di produzione, sono particolarmente difficili da caratterizzare e da riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i diversi lotti di uno stesso prodotto, soprattut-to se si sono verificate variazioni nelle condizioni di produzione. Per questo motivo le Autorità Re-golatorie richiedono gli esami fisicochimico-biologici, informazioni specifiche sul processo di pro-duzione e sul potenziale immunogenico. Infine, controllano in maniera rigorosa che ogni processo della filiera di produzione e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle specifi-che linee guida.

Similarità tra originatore e biosimilare Gli standard di qualità utilizzati nella produzione sono gli stessi per entrambi i farmaci. Gli

standard della Good Manifacturing Practice (GMP) europea applicati ai biosimilari sono gli stessi dei farmaci biologici di riferimento. La compliance con le linee guida GMP viene verificata durante ispezioni di routine da parte della autorità europee competenti.

1. Esercizio di comparabilità: qualità. • Proprietà fisico-chimiche. Il protocollo di caratterizzazione deve includere la determinazione di composizione, proprietà fisiche e struttura primaria e superiore della molecola del biosimilare. • Proprietà biologiche: test di legame recettoriale, test enzimatici, test cellulari • Purezza • Quantità 2. Comparabilità pre-clinica Prima di iniziare lo sviluppo clinico, devono essere condotti studi pre-clinici. • Studi in vitro: test di legame recettoriale e test cellulari • Studi in vivo, studi su modelli animali per monitorare i seguenti endpoint: – Farmacodinamica – Tossicità non clinica che comprende valutazione della tossicità a dosi ripetute e tossicocinetica con test per la rilevazione del titolo anticorpale, della crossreattività e della capacità di neutralizza-zione. 3.Comparabilità clinica L’esercizio di comparabilità clinica è un procedimento per gradi che prevede: • Studi di Farmacocinetica e Farmacodinamica • Studi di Efficacia • Studi di Sicurezza (approfonditi nella fase post approvativa)

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• Studi di Immunogenicità (approfonditi nella fase post approvativa)

Immunogenicità L’immunogenicità è un fattore di rischio riconosciuto per tutti i farmaci biologici. Un biosi-

milare non sarà mai approvato se sussistono dubbi sul fatto che la sua immunogenicità sia compa-rabile al farmaco di riferimento. Per le Autorità Regolatorie, nella valutazione di un farmaco come possibile candidato a biosimilare, tale verifica è un elemento essenziale, propedeutico all’approvazione, che prosegue anche nel periodo post approvativo con studi PASS. Studi clinici

Viene spesso riportato, a discapito dei farmaci biosimilari, che gli studi clinici con i biosimi-lari sono condotti su un numero limitato di pazienti. La motivazione è la seguente: nello sviluppo di un farmaco biosimilare, l’obiettivo non è quello di valutare il beneficio clinico in sé che esso può apportare ai pazienti, perché ciò è già stato stabilito per il farmaco di riferimento, ma piuttosto quello di dimostrare in modo soddisfacente la sua comparabilità con il farmaco di riferimento stes-so, basandosi in parte sulla sua esperienza di efficacia e sicurezza. Per questo motivo i disegni degli studi, le popolazioni e gli end point utilizzati negli studi comparativi sono diversi da quelli prece-dentemente utilizzati con il farmaco di riferimento per stabilire l’efficacia terapeutica. Dunque la ripetizione dell’intero programma di sviluppo del farmaco di riferimento non è necessaria da un punto di vista scientifico. Pazienti naive:

Si riporta la definizione fornita dall’AIFA “pazienti che non abbiano avuto precedenti espo-sizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano suffi-cientemente distanti nel tempo”.

Switch terapeutico:

Il significato letterale è quello della sostituzione di una terapia con un'altra.

Riferimenti bibliografici:

EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance – quality issues (EMA/CHMP/BWP/247713/2012) EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) Position paper AIFA, versione maggio 2013, in revisione

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2. I POSITION PAPER: AIFA e SIF

“Un position paper è un saggio sintetico che presenta un parere su una questione, tipicamente quella dell'autore o di un altro soggetto specificato, come ad esempio, una società scientifica.”

Negli ultimi anni, sia L’Aifa, sia le più importanti società scientifiche italiane hanno espresso

il loro parere sui biosimilari. Alcuni position paper delle società di clinici invitano alla cautela nell’utilizzo dei biosimilari e rivendicano il ruolo decisionale del clinico sulla terapia (AIOM, SIR, SIN) . Si riportano, invece, di seguito alcuni stralci dei position papers pubblicati dall’AIFA e dalla SIF (Società Italiana di Farmacologia), che rappresentano ad oggi quelli di più recente pubblicazio-ne o aggiornamento. AIFA. pubblicato: MAGGIO 2013, attualmente in fase di consultazione pubblica (06/03/14). “L’obiettivo di questo documento è quello di promuovere la conoscenza e l’utilizzo dei biosimilari fornendo, agli operatori sanitari e ai cittadini, informazioni autorevoli, chiare, trasparenti, convali-date ed obiettive, relativamente ai seguenti aspetti: � definizione e principali criteri di caratterizzazione dei farmaci biologici e biosimilari; � inquadramento delle normative vigenti in EU in merito ai farmaci biosimilari; � ruolo dei biosimilari nella sostenibilità economica del SSN. I Medicinali biosimilari

Il termine biosimilare indica un medicinale simile a un farmaco biologico di riferimento già autorizzato nell’Unione Europea per il quale sia scaduta la copertura brevettuale.

Il principio attivo di un biosimilare e quello del farmaco di riferimento sono di fatto la stes-sa sostanza biologica; differenze minori possono essere dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione.

Il farmaco biosimilare può essere derivato da processi produttivi più innovativi rispetto a quelli del farmaco di riferimento, tali da far sì che il biosimilare presenti profili di qualità, per e-sempio in termini di impurezze, persino migliori rispetto all’originatore. Estrapolazione delle indicazioni terapeutiche

I farmaci biologici sono spesso autorizzati per più indicazioni terapeutiche. L’estrapolazione delle indicazioni è stata riconosciuta da EMA, che afferma che: “Nel caso in cui il farmaco originatore sia autorizzato per più di una indicazione, l’efficacia e la sicurezza del farmaco biosimilare devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni singo-la indicazione...”. In taluni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimo-strata in un’indicazione ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento. La giustifi-cazione per l’estrapolazione dovrà tener conto, ad esempio, dell’esperienza clinica, dei dati dispo-nibili in letteratura, del meccanismo d’azione e dei recettori coinvolti nelle diverse indicazioni. La possibilità di estrapolare alcune indicazioni si basa sempre sulla dimostrata comparabilità tra il biosimilare e il farmaco di riferimento rispetto agli standard di qualità, sicurezza ed efficacia nella specifica indicazione raggiunti dal farmaco di riferimento approvato. Conclusioni

I farmaci biosimilari rappresentano, dunque, uno strumento irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo garanzie di sicurezza e qualità per i pazienti e ga-rantendo loro un accesso omogeneo e tempestivo a farmaci innovativi, pur in un contesto di ra-zionalizzazione della spesa pubblica. AIFA considera che i biosimilari non solo costituiscono

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un’opzione terapeutica, ma sono da preferire qualora costituiscano un vantaggio economico, so-prattutto per il trattamento dei pazienti naïve (che non abbiano avuto precedenti esposizioni tera-peutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo).

SIF primo position paper pubblicato nel 2007; “Revisione della posizione sui farmaci biosimilari da parte della Società Italiana di Farmacologia: working paper 2014” approvato a luglio 2014 dal Consiglio Direttivo della SIF

“I farmaci biosimilari, negli ultimi 5 anni, sono stati al centro di un dibattito importante nel nostro paese, come nel resto dell’Europa. La comunità scientifica si è confrontata su questi temi attra-verso vari strumenti. I position paper, che hanno avuto il pregio di esporre palesemente le pro-blematiche e i dubbi, hanno avuto lo svantaggio di cristallizzare le opinioni formali delle diverse Società Scientifiche ad un periodo temporale definito, spesso quando le conoscenze e gli appro-fondimenti su temi specifici erano estremamente limitati. Alla luce di queste considerazioni, la Società Italiana di Farmacologia (SIF) ritiene di voler aggior-nare la propria posizione sui farmaci biosimilari, pubblicata per la prima volta nel 2007, utilizzando le conoscenze e i dati acquisiti in questi anni. Vista la rapida evoluzione delle conoscenze sul tema e l’emergere sul mercato di molti nuovi biosimilari, ciascuno con le proprie peculiarità, la SIF è be n conscia che la posizione enunciata potrebbe non essere più accurata negli anni a seguire e il presente documento rappresenta quindi un working paper in evoluzione. Scopo di questo docu-mento è evidenziare alcune criticità delle posizioni assunte sinora sui farmaci biosimilari in Italia, auspicando di aprire un dibattito che permetta un confronto propositivo tra gli attori del sistema.” “Sono oramai trascorsi numerosi anni dalla commercializzazione dei primi farmaci biosimilari dell’ormone della crescita, dell’epoetina alfa e del filgrastim. Alla luce del fatto che: gli studi spontanei pubblicati sino ad ora, sulla maggior parte delle indicazioni, non hanno mai suggerito una non sovrapponibilità tra biosimilare e farmaco di riferimento; 2) vi è stato un crescente utilizzo di questi farmaci in Europa (incluso il nostro paese, seppur con variazioni territoriali) senza che siano emerse particolari problematiche; 3) sono stati eseguiti, e talvolta pubblicati, gli studi PASS obbligatori ed altre valutazioni di farma-covigilanza obbligatorie sono state condotte senza che l’EMA ritenesse opportuno intervenire per modificare le condizioni di commercializzazione dei singoli biosimilari; 4) sono stati sottomessi ed esaminati da parte dell’EMA diversi PSUR e non sono emerse criticità tali da far ravvisare all’EMA motivi per ritornare sulla sua posizione di sovrapponibilità; riteniamo che i biosimilari di questi 3 prodotti possano essere ritenuti a tutti gli effetti equivalenti terapeutici dei prodotti biologici di riferimento anche da un punto di vista clinico. Quindi riteniamo che si debba aprire un dibattito per valutare la possibilità di sollevare il clinico prescrittore dalla responsabilità di scegliere tra due farmaci sovrapponibili da un punto di vista regolatorio e clinico.” “Pratica dello switching tra prodotto di riferimento e biosimilare” Molto si è detto negli ultimi anni per quanto riguarda la possibilità di prescrivere i farmaci biosimi-lari solo o prevalentemente ai pazienti naive. Questo tema è particolarmente importante soprat-tutto per quanto riguarda l’epoetina alfa in ambito nefrologico, in cui vi è un utilizzo cronico. Alla luce delle seguenti evidenze:

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(i) presenza negli studi clinici registrativi delle epoetinedi valutazioni su switch tra farmaco di riferimento e biosimilare e viceversa; (ii) presenza in scheda tecnica delle epoetine medium-e long-acting di fattori di conversione tra epoetine short-acting e medium-e long-acting; (iii) presenza di una review della letteratura sugli effetti dello switch tra prodotto di riferimento e biosimilare; (iv) presenza nella letteratura di dimostrazioni che lo switch tra epoetine è più comune di quanto immaginato precedentemente nella pratica italiana e riguarda non solo lo switch tra prodotto di riferimento e biosimilare (o viceversa) ma anche e soprattutto lo switch tra differenti prodotti di riferimento; (v) assenza di razionale scientifico per ritenere che lo switch tra differenti prodotti di riferimento presenti rischi diversi rispetto allo switch tra farmaco di riferimento e biosimilare; (vi) assenza di evidenze scientifiche che suggeriscono un’aumentata presenza di effetti collaterali o una ridotta efficacia dei biosimilari rispetto ai prodotti di riferimento; riteniamo che l’affermazione che i biosimilari dell’epoetina alfa debbano essere utilizzati solo nei pazienti naive potrebbe essere limitativo. Riteniamo quindi che anche in questo caso si debba aprire un dibattito per valutare la possibilità di modificare la posizione della comunità scientifica in questo ambito. Con tale affermazione non si intende in ogni caso ledere il diritto del paziente alla continuità tera-peutica o aprire alla possibilità di switch multipli, le cui conseguenze cliniche al momento non so-no conosciute.

Riferimenti bibliografici:

definizione Position Paper – Wikipedia Position paper AIFA: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/position-paper

Position paper SIF: http://www.sifweb.org/docs/sif_docs.php

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3. IL DECALOGO DEI FARMACI BIOSIMILARI*.

Si riporta di seguito il “Decalogo dei farmaci Biosimilari”, presentato dal professor Genazzani e dal professor Canonico e discusso in occasione del convegno “IL DECALOGO DEI FARMACI BIOSIMILA-RI: 10 affermazioni da cui ripartire”, tenutosi a Roma il 24 e 25 settembre 2014.

*su gentile concessione del prof. Armando Genazzani. settembre 2014

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4. LEGGE 648/96. Utilizzi off label autorizzati dei biosimilari

Per il trattamento di una patologia per la quale non sia disponibile una valida alternativa terapeutica possono essere impiegati ed erogati a carico del SSN farmaci autorizzati per altra indi-cazione terapeutica (utilizzo off-label). Tali farmaci possono essere rimborsati qualora siano di-sponibili dati di sicurezza ed efficacia raccolti in studi clinici almeno di fase II, previo parere della Commissione consultiva Tecnico Scientifica (CTS) dell’AIFA. I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in appositi elen-chi, così come stabilito dal Provvedimento del 20 luglio 2000 “Istituzione dell'elenco delle speciali-tà medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario nazionale ai sensi della legge n.648/96”. Tale provvedimento prevede: i requisiti minimi affinché un farmaco venga inserito in tale elenco – e sia dunque a carico del SSN – non solo la mancanza di alternative terapeutiche valide, ma anche la disponibilità di dati di sicu-rezza ed efficacia raccolti in studi clinici almeno di fase II. i requisiti per l’accesso alla prestazione – ovvero il medico deve attenersi alle indicazioni riporta-te nel provvedimento/determinazione di inserimento specifico per ogni medicinale in merito a:

art. 4: rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni relative a sospensioni del trattamento;

art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del medicinale;

art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. i requisiti per l’erogazione del farmaco in forma gratuita – art. 6: dispensazione tramite il servizio farmaceutico delle strutture prescrittrici, ove possibile, oppure del servizio farmaceutico della a-zienda sanitaria locale di residenza del paziente. Inizialmente, non esisteva nella legge 648/96 alcun provvedimento relativo all’utilizzo dei biosimilari, nei casi in cui il prodotto di riferimento fosse regolarmente inserito negli elenchi. Successivamente, invece, l’AIFA ha ritenuto, dapprima, di specificare il nome del brand ac-canto al farmaco biologico autorizzato (maggio 2012) e di esprimere, poi, il seguente parere, nel Position Paper di maggio 2013, già precedentemente citato.

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Principali tappe normative delle EPOETINE nella legge 648/96. DATA Pubblicazione Farmaci ed indicazioni autorizzate

2000 ELENCO BASE LEGGE 648/96 EPOETINA ALFA E BETA - SINDROME MIELODISPLASTICA - ANEMIA APLASTICA

2011 ALLEGATO 2. Neoplasie pe-diatriche

EPOETINA ALFA E BETA Prevenzione dell’anemia dei neonati prematuri; Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti PEDIATRICI con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione.Trattamento dell’anemia e ridu-zione del fabbisogno trasfusionale in pazienti PEDIATRICI in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia). Può essere usato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti PEDIATRICI, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica eletti-va ritenuti ad elevato rischio di complicazioni.

2011 ALLEGATO 3. NEOPLASIE E-MATOLOGICHE

EPOETINA ALFA E BETA Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dL o riduzio-ne dell’emoglobina > 2g/dL durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dL) nei quali l’uso di farmaci anemizzanti e l’unica alternativa tera-peutica.

2011 ALLEGATO 3. NEOPLASIE E-MATOLOGICHE

EPOETINA ZETA - SINDROME MIELODISPLASTICA

2013 Position paper I biosimilari non possono ritenersi automaticamente in-seriti nella legge 648/96, ma necessitano di provvedi-mento autorizzativo ad hoc, previo parere della CTS.

2014 ELENCO BASE LEGGE 648/96 EPOETINA ALFA BIOSIMILARE - SINDROME MIELODISPLASTICA

INDICAZIONE DEL FILGRASTIM E LENOGRASTIM nella legge 648/96. DATA Pubblicazione Indicazione

2011 ALLEGATO 5. TRAPIANTI Neutropenia (neutrofili < 750/L) nei pazienti trapian-tati di fegato o con diagnosi clinica di cirrosi, che rice-vono interferone standard o peghilato in monotera-pia o in combinazione con ribavirina e che presentano risposta virologica precoce alla terapia.

Riferimenti Bibliografici: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica Position paper AIFA, versione maggio 2013, in revisione

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5. NORMATIVA REGIONALE

La Regione Sicilia ed i biosimilari: principali tappe normative.

DATA PROVVEDIMENTO COSA PREVEDE:

2011 (maggio-settembre)

DECRETO 3 maggio 2011, mo-dificato dal DECRETO 21 set-tembre 2011

Unitamente all’identificazione dei centri prescrittori, viene stabilito, per la classe delle eritropoietine, origina-tor e biosimilari, che: “Ai fini della verifica dell’appropriatezza prescrittiva è necessaria l’indicazione dei valori di emoglobina.”

2011 (settembre)

Prontuario Terapeutico Ospe-daliero/Territoriale della Re-gione Sicilia PTORS. ALLEGATO al D.A. n. 01718 del 15.09.2011

PER LE ATC B03XA e L03AA: “I Pazienti naive dovrebbero iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare (ove disponibile) e comunque deve essere garantito il principio della continuità terapeutica.

2013 (aprile)

Notifica delle decisioni della Commissione Regionale per il Prontuario Terapeutico Ospe-daliero/Territoriale della Re-gione Sicilia

PER LE ATC B03XA e L03AA: “I Pazienti naive devono iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare e comunque deve essere garantito il principio della continuità terapeutica.”

2014 (gennaio)

D.A. 08/01/2014 Approvazio-ne dell’Accordo per la Distri-buzione per Conto dei farmaci inclusi nel PHT

I principi attivi delle classi ATC B03XA, H01AC01 e L03AA vengono inseriti in DPC. Nel Disciplinare Tecnico, ven-gono pubblicate delle schede di appropriatezza per tut-te e tre le classi terapeutiche.

2014 (marzo -aprile)

D.A. 540/14 e circolari integra-tive

Il Decreto modifica le precedenti disposizioni sui pazien-ti naive, inserisce per il clinico l’obbligo di motivare la scelta terapeutica a più alto costo, dispone l’utilizzo di un nuovo modello di piano terapeutico regionale.

DECRETO 540/14. Disposizioni inerenti l’uso di farmaci biotecnologici. Misure volte a promuovere l’utilizzo dei Farmaci Originatori o Biosimilari a minor costo di terapia (si riportano in maniera sintetica i punti principali): • Considerato che una rilevante quota della spesa farmaceutica ospedaliera è ascrivibile a farmaci biotecnologici; • Considerato che a breve molti farmaci biotecnologici, ad alto impatto sulla spesa farmaceutica, perderanno la copertura brevettuale; • Ritenuto di dover introdurre misure volte a promuovere l’appropriatezza prescrittiva e l’allineamento alla media Nazionale del consumo dei farmaci biosimilari, dotati di pari efficacia terapeutica e tollerabilità e di minor costo.

Decreta - II farmaco biologico originatore o biosimilare, a minor costo terapia, deve essere utilizzato come prima scelta nel paziente “naïve”, cioè mai trattato o esposto a nuovo trattamento dopo adeguato wash out, salvo diverso giudizio clinico; in caso di documentata inefficacia terapeutica e/o intolle-ranza e/o effetti collaterali, va garantito il ricorso ad altro farmaco biosimilare o al farmaco biolo-gico originatore. In caso di interruzione o in caso in cui sia opportuno uno switch, alla ripresa della terapia, si dovrà utilizzare il biologico originatore o biosimilare, a minor costo terapia.

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- Qualora il Medico prescrittore non ritenga di poter utilizzare il farmaco biologico originatore o biosimilare a minor costo terapia è tenuto, contestualmente alla prescrizione, a produrre alla Dire-zione Sanitaria una relazione dalla quale si evincano le motivazioni della scelta (…).

Successive circolari:

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Allegato B R E P U B B L I C A I T A L I A N A

Regione Siciliana

ASSESSORATO DELLA SALUTE

MODELLO DI PIANO TERAPEUTICO PRESCRIZIONE DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI (ex nota 30 e 30bis)

Nome e Cognome dell’assistito _____________________________________ Sesso M F

Cod. Fiscale ________________________________ Data di nascita _____________________

Indirizzo __________________________________________________Tel _______________

ASP di residenza _______________________ Prov. ____ Regione _______________________

La prescrizione di fattori di crescita granulocitari è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche

(barrare la casella corrispondente alla condizione clinica del paziente)

□ Trattamento della neutropenia febbrile da chemioterapia

(filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim)

□ Neutropenia congenita

(filgrastim)

□ Trapianto di midollo osseo

(filgrastim, lenograstim)

□ Mobilizzazione di cellule staminali periferiche

(filgrastim, lenograstim)

□ Neutropenia HIV correlata o correlata ai farmaci antiretrovirali in pazienti pluritrattati

che necessitano di farmaci ad azione neutropenizzante

(filgrastim)

Farmaco prescritto:

□ Filgrastim

□ Lenograstim

□ Pegfilgrastim

Dosaggio e posologia: __________________ Durata prevista del trattamento: ________________ Numero confezioni totali per Piano Terapeutico ___________ PRESCRIZIONE DI TERAPIA A MAGGIOR COSTO □ SI □ NO

SE SI, MOTIVAZIONE: ____________________________________________________________

_____________________________________________________________________________

Prima prescrizione Prosecuzione del trattamento Data successivo controllo _____________ Data ____________ Timbro e firma in originale del Medico prescrittore Copia valida per N. ___ confezioni

(1) Indicare la tipologia di Struttura ed il provvedimento con il quale è stato individuato il Centro prescrittore.

Azienda Sanitaria/Azienda Policlinico/IRCCS/Struttura privata accreditata

(1)

______________________________________________________________________

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Allegato C R E P U B B L I C A I T A L I A N A

Regione Siciliana

ASSESSORATO DELLA SALUTE

MODELLO DI PIANO TERAPEUTICO PRESCRIZIONE DI ORMONE SOMATOTROPO

Nome e Cognome dell’assistito _____________________________________ Sesso M F

Cod. Fiscale ________________________________ Data di nascita _____________________

Indirizzo __________________________________________________Tel ______________

ASP di residenza _______________________ Prov ____ Regione _______________________

Diagnosi e motivazione clinica della scelta del farmaco:

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

Parametri clinico – auxologici e di laboratorio (ove previsto dalla nota 39): _________________________

____________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________

Formulata da(1) __________________________________________________________

Farmaco prescritto : ________________________________ Nota AIFA 39 Dosaggio ____________________ Posologia _______________________________________ Durata prevista della terapia

______________ Numero confezioni totali per Piano Terapeutico ___________ PRESCRIZIONE DI TERAPIA A MAGGIOR COSTO □ SI □ NO

SE SI, MOTIVAZIONE:

____________________________________________________________

____________________________________________________________

Prima prescrizione Prosecuzione del trattamento Data successivo controllo _____________ Data ____________ Timbro e firma in originale del Medico prescrittore Copia valida per N. ___ confezioni

1) Indicare la tipologia di Struttura ed il provvedimento con il quale è stato individuato il Centro prescrittore

Azienda Sanitaria/Azienda Policlinico/IRCCS/Struttura privata accreditata

(1)

______________________________________________________________________

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6.I DATI DELL’ASP PALERMO: un esempio di economie realizzate

Sin dal 2012, il Dipartimento Farmaceutico dell’ASP Palermo ha concentrato gli sforzi nel pro-muovere l’utilizzo dei farmaci biosimilari, ravvisando in essi una grande opportunità di risparmio per il Sistema Sanitario Regionale. La spesa dei farmaci, all’epoca in distribuzione diretta, per le so-le categorie “Epoetine” e “Fattori di crescita granulocitari” era infatti nel 2011 superiore ai 10 mi-lioni di euro2.

Nel 2012 viene condotto uno studio1 con l’obiettivo di dimostrare che i clinici compiono nella pratica numerosissimi switch tra farmaci della stessa classe (senza registrare alcuna reazione av-versa sul paziente) e che, pertanto, pur non previsto dall’AIFA, il cambio di terapia non sembra provocare un’aumentata presenza di effetti collaterali. Lo studio propone quindi, visti i risultati, che sa-rebbe auspicabile, in caso di cambio terapia e a parità di indicazione, l’utilizzo del farmaco a minor costo.

Da questo studio, inoltre, emerge quanto l’utilizzo del biosimilare nella provincia di Palermo ri-sulta bassissimo (2% sul totale di tutte le epoetine).

Il Dipartimento Farmaceutico, pertanto, decide di intervenire sui clinici della provincia, comu-nicando, a gennaio 2013, che, in caso di prima prescrizione, i farmacisti territoriali avrebbero ero-gato, in forma diretta, esclusivamente il farmaco biosimilare. Il clinico aveva facoltà di impedire ta-le “sostituzione” apponendo la non sostituibilità sul piano terapeutico e adducendo una motiva-zione sulla scelta del farmaco ad alto costo.

Nel giro di pochi mesi si intravedono i primi risultati, ma anche i primi dissapori dei clinici che rivendicano la propria autonomia di scelta del farmaco, ma che vengono però fugati definitiva-mente dalla Disposizione della Commissione PTORS che prevede “i Pazienti naive devono iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare e comunque deve essere garantito il principio della conti-nuità terapeutica.”

I risultati dei primi sei mesi, presentati al Congresso della European Association of Hospital Pharmacy2 sono i seguenti:

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A fine anno, dopo aver proceduto ad addebiti diretti ai clinici per prescrizioni inappropriate o per difformità alle disposizioni vigenti e dopo aver contribuito alla diffusione di informazione scientifica sui biosimilari (due workshop organizzati per i clinici delle province di Palermo e Messi-na) i risultati, in termini di economie realizzate2, sono i seguenti:

INDICATORE Anno 2012 Anno 2013

categoria B03XA – eritropoietine in NEFROLOGIA

Erogazione di farmaci biosimilari sul totale delle fiale

erogate

2 % 23 %

ECONOMIE REALIZZATE IN NEFROLOGIA - € 1.868.125,25

categoria B03XA – eritropoietine in ONCOLOGIA

Erogazione di farmaci biosimilari sul totale delle fiale

erogate

3 % 59%

ECONOMIE REALIZZATE IN ONCOLOGIA - € 1.369.347,73

categoria L03AA – fattori di crescita granulocitari

Unità 2013 utilizzate rispetto al 2012 - 32%

Prescrizione di farmaci biosimilari sul totale delle fia-

le erogate

3% 35%

ECONOMIE REALIZZATE per l’intera classe - € 1.097.458,39

TOTALE delle economie realizzate € 4.334.931,37

Per l’anno 2014, si auspica di raggiungere dei risultati ancora migliori rispetto al 2013, sia per i nuovi decreti in vigore (Accordo DPC e D.A. 540/14) che favoriscono l’utilizzo del biosimilare, sia perché risulta ormai aumentata, nei clinici, la cultura della sicurezza e dell’efficacia di questi far-maci, non inferiori ai prodotti di riferimento.

Riferimenti Bibliografici

1. Uomo I. Pastorello M. “A retrospective analysis of the switches from originator and biosimilar recombinant

human erythropoietins in chronic kidney disease” EJHP, March 2013, vol.20 supplement 1: 170 2. Dati Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo 3. Uomo I. Pastorello M. “PHARMACISTS AND BIOSIMILARS: WHEN “STRONG”ACTIONS MEANS “STRONG” OUT-

COMES. Eur J Hosp Pharm 2014:21(Suppl 1):A1–224

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7. FARMACOVIGILANZA

7.a Regione Sicilia.1

Nel primo semestre del 2014 sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza 18 segnalazioni di ADR da epoetine provenienti dalla regione Sicilia, di cui 16 (89%) sono state attri-buite a farmaci biosimilari mentre 2 (11%) all'epoetina alfa originatore (tabella 3). Tali segnalazioni rappresentano il 37,5% del totale nazionale per la medesima classe di farmaci (n=48).

Le indicazioni terapeutiche descritte nelle segnalazioni sono state: anemia da insufficienza re-nale cronica (9 casi), anemia post-chemioterapia (2 casi) e anemia non specificata (5 casi). In due schede di segnalazione l'indicazione d’uso non è stata descritta. Le schede di segnalazione sono state inviate principalmente dall’ASP di Palermo (n=7) e dall’ASP di Messina (n=6) (tabella 4). Per quanto concerne la fonte, 9 segnalazioni sono state effettuate da specialisti, 7 da medici ospeda-lieri e 2 da farmacisti. L’età media dei pazienti è risultata pari a 73.9 anni ± 16,1 (media ± DS). La maggior parte delle segnalazioni si riferivano a soggetti di sesso femminile (n=10) con un rapporto F/M di 1.25. Il 38,9% delle segnalazioni è risultato grave (n=7). La sintomatologia si è risolta com-pletamente in 6 casi, è migliorata in ulteriori 6 casi e non si è risolta in un solo caso. In 5 schede di segnalazione l’esito della reazione avversa non era disponibile.

Tali segnalazioni costituiscono il 37,5% del dato nazionale per questa classe di farmaci (48) nel-lo periodo in esame.

La provenienza delle segnalazioni è la seguente: ASP Palermo 7 ASP Messina 6 ASP Trapani 2 ASP Caltanissetta 1 Fondazione S. Raffaele - Giglio 1 ISMETT 1

La percentuale particolarmente elevata di segnalazioni di ADR da epoetine biosimilari

(89%), in confronto al numero ridotto di segnalazioni riportate per le epoetine di riferimento, riba-disce altresì la tendenza dei clinici a segnalare ADR (in particolare la mancata o ridotta efficacia te-rapeutica) al solo fine di motivare la sostituibilità, senza di fatto contribuire alla reale valutazione del profilo beneficio/rischio di questi medicinali, come richiesto dall’AIFA e dall'EMA.

In linea con quanto osservato dall’Assessorato della Salute, anche l’AIFA, a settembre 2014, allerta gli operatori sanitari sulla segnalazione di reazione avversa.

7.b SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE DA BIOSIMILARI: Comunicazione AIFA su andamento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse da medicinali equivalenti e biosimilari (17/09/2014)2

Da un'analisi effettuata sui dati registrati, nel primo semestre del 2014, nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) , è emerso uno sproporzionato aumento del numero di segnalazioni di sospet-

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te reazioni avverse per alcuni principi attivi per i quali è scaduto il brevetto e quindi esistono i medici-nali equivalenti e biosimilari.

Nella quasi totalità dei casi si tratta di segnalazioni che contengono reazioni avverse non gravi ed atte-se ad esempio disturbi gastrointestinali o reazioni allergiche lievi.

L'aumento di queste segnalazioni può essere ricollegato a vari fattori tra i quali una maggiore consape-volezza e sensibilità degli operatori sanitari verso l'importanza della segnalazione delle sospette rea-zioni avverse, come anche l'attivazione di progetti di farmacovigilanza e specifiche disposizioni regiona-li che possono influenzare il fenomeno.

La maggior parte di queste segnalazioni proviene da medici che non avevano mai segnalato una rea-zione avversa prima del 2014 e da Regioni in cui sono stati stipulati accordi attraverso i quali sostan-zialmente il farmacista è autorizzato a non sostituire il prodotto originator con l'equivalente o biosimi-lare a patto che il paziente sia intollerante a quest'ultimo e che ciò sia dimostrato dall'inserimento nel-la RNF dell'apposita scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa.

Si fa presente che qualsiasi dato contenuto nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza dopo pochi giorni viene trasmesso alla banca dati europea Eudravigilance a cui accedono tutte le Agenzia regolatorie eu-ropee.

Si invitano, pertanto, tutti gli operatori sanitari ad una segnalazione responsabile focalizzata non soltanto su alcune specifiche tipologie di medicinali.

Riferimenti Bibliografici

1. Report “Uso di epoetine in Sicilia: analisi di farmacoutilizzazione e farmacovigilanza” ASSESSORATO DELLA SALUTE Dipartimento Regionale per la Pianificazione Strategica Servizio 7 – Farmaceutica Centro Regionale di Farmacovigilanza e Vaccinovigilanza

2. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-su-andamento-delle-segnalazioni-di-sospette-reazioni-avverse-da-medicinali-equ