BIOEQUIVALENTI & BIOSIMILARI:background e aspetti regolatori

Dr. Luca SprecacenereMaster di Alta Formazione in Management & Marketing farmaceuticoRoma, 22/02/2014

Biotech: Farmaco il cui principio attivo è rappresentato da una sostanza (proteina ad alto PM) prodotta naturalmente da un microorganismo o cellule animali (farmaco biologico, propriamente detto) oppure derivante da una sorgente biologica attraverso tecniche di DNA ricombinante (farmaci biotecnologici)

RIF.: EMA/74562/2006 Rev.1 - Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medical products)- 22 oct 08

FARMACO BIOLOGICO/ BIOTECNOLOGICO

• FARMACI BIOLOGICI: emoderivati, immunoglobuline, vaccini tradizionali;

• FARMACI BIOTECNOLOGICI: anticorpi monoclonali, vaccini ricombinanti

I biotech costituiscono il 20% dei farmaci oggi in commercio e il 50% di quelli in sviluppo. In molti casi rappresentano l’unica opzione terapeutica per patologie quali alcune forme di tumore, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative.

Alti costi di ricerca e sviluppo – problemi di sostenibilità economica per SSN

Azione mirata e specifica (su recettori cellulari specifici)Migliore profilo di tollerabilità Personalizzazione della terapia

UNICITÀ DEL PRODOTTO BIOTECH:Eterogeneità di strutturaProblemi di stabilitàPresenza di impurezze

tradizionali

FARM. TRAD. VS FARM.BIOTECH

IMMUNOGENICITA’ dei farmaci biotech: la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo

ADA – ”Anti Drug Antibody”: anticorpi anti farmaco

L’immunogenicità degli agenti biologici dipende da vari fattori, tra cui:La qualità del composto (impurità, contaminanti)Processo di produzioneDurata del trattamentoSede di somministrazioneTipo di paziente (condizioni immunitarie, profilo genetico)

IMMUNOGENICITA’: POSSIBILI EFFETTI

FARMACI TRADIZIONALI

FARMACI GENERICI/BIOEQUIVALENTI

FARMACO BIOTECH

FARMACI BIOSIMILARI

SCADENZA DEL BREVETTO

Minor prezzo

GENERICO VS BIOSIMILARECaratteristiche vs originator

Generico (bioequivalente)¹ Biosimilare²

definizione bioequivalente similecaratterizzazione Stessa composizione quali-

quantitativa sostanze attiveDifficile per possibili differenze post trasduzionali, di cellula ospite e di processo

Processo di produzione

Sovrapponibile e controllato mediante sintesi chimica con uso di reagenti /processi standard

Complesso, su organismi viventi e con processi diversi

Purezza e stabilità del prodotto

Alta e paragonabile Eterogenee con impurità suscettibili a fattori di produzione,ambientali e stoccaggio

Effetti collaterali/Immunogenicità

Paragonabile (possibili effetti dovuti ad eccipienti diversi)

Da valutare in maniera specifica

1. D.Lvo 219 Art.10; 2. 2. EMA/7837805/2011 Questions and Answers on biosimilar medicines 27set 2012

GENERICO VS BIOSIMILARE

Rif.: Regolamento (CE) 726/2004 e redatte ai sensi della Direttiva 2003/63/CE (che modifica la Direttiva 2001/83/CE recante il codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) in conformità all’allegato I e nel formato standard CTD.

BIOEQUIVALENZA

L’EMA definisce 2 farmaci bioequivalenti se contengono la stessa composizione quali-quantitativa di principio attivo e la loro biodisponibilità è compresa in un range predefinito (±20 %) di accettabilità dopo somministrazione di quantità equimolare.

BIOEQUIVALENZA

SOSTITUIBILITÀ fra originator e generici compresi nelle cosiddette “liste di trasparenza”

EQUIVALENZA TERAPEUTICA

CONTENIMENTO COSTI PER SSN

BIOEQUIVALENTI: problemi aperti

La bioequivalenza si basa solo su criteri farmacocinetici; non vengono richieste prove di equivalenza terapeutica Manca una caratterizzazione dei singoli farmaci e/o classi secondo l’indice terapeutico (NTDI: “narrow therapeutic index drugs”)La modalità di registrazione dei generici assicura la bioequivalenza fra prodotto “test” e prodotto “reference”, ma non dei diversi generici tra loro (“switching”);La distribuzione attraverso le farm. territoriali rende aleatorio ogni discorso di continuità terapeutica;Esiste un forte impatto sull’appropriatezza prescrittiva nell’uso cronico e/o nei pazienti “fragili” e poco complianti, come l’anziano e il politrattato (rif.:legge 221/12 aricolo 13 bis)

ATTITUDINE CONSERVATIVA NELL’USO DEI FARMACI BIOEQUIVALENTI

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: problemi aperti

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOTECH: tecnologie usateIl produttore di un farmaco biotech è l’ “owner “ del processo e conosce

tutte le informazioni: Sequenza aminoacidica da replicare con tecnica del DNA ricombinante Cellula ospite utilizzata Vettore per la transfezione Solventi utilizzati nello specifico processo Specifiche metodiche di espansione delle linee cellulari Metodiche per eliminare specifici contaminanti dalla specifica

produzione

LA TECNICA DI PRODUZIONE DETERMINA L’IDENTITÀ DEL PRODOTTO ( “ THE PRODUCT IS THE PROCESS”)in quanto le modifiche di processo possono dar luogo a diversità in termini di efficacia, immunogenicità ed effetti collaterali

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: tecnologie usate

Il produttore di un biosimilare, alla scadenza del brevetto, crea il proprio processo produttivo sulla base della conoscenza di alcune informazioni note del processo dell’originator, tra cui :La sequenza aminoacidica da replicareCellula ospite utilizzata

e quindi sviluppa un farmaco biotecnologico affermando che sia “altamente simile” ad un farmaco di riferimento che ha ottenuto AIC , attraverso uno specifico iter registrativo

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: linee guida EMA

EMA- “Guideline on Similar Biological Medicinal Products” 2005

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARI“SIMILARITY THROUGHOUT”

“Comparability Exercise”= Valutazione farmaco biosimilare vs farmaco biotech (separatamente per ciascuna delle indicazioni) in termini di:

QualitàSicurezza e tollerabilitàEfficacia

Rif.: Donnarumma E.: “Approfondimenti su farm biotecnologici e biosimilari”- BIF XV(3): 128-129, 2008; EMA- “ Guideline on similar biological medicinal products” 30 oct.05;EMA/CHMP/BMWP/42832/2005

Dalle modifiche di processo ai BIOBETTER

Le aziende produttrici di un farmaco biotech o di biosimilari possono decidere di apportare modifiche al processo produttivo del prodotto, durante lo sviluppo dello stesso o dopo aver ottenuto l’AIC al fine di:Migliorare il processo produttivoAumentare la scala di produzioneMigliorare la stabilità del prodottoEssere complianti a modifiche dei requisiti imposti dalle autorità regolatorie

Sulla base del grado di differenza tra “originator” e tale prodotto (che se migliorato viene definito “BIOBETTER”), potrebbe essere necessario sottoporre il nuovo prodotto all’Iter approvativo completo

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARILINEE GUIDA: cambio di processo

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARISICUREZZA BIOSIMILARI

“Risk Management Plan”- EU-RMPProfilo di sicurezza del farmacoMisure di gestione e minimizzazione del rischioPiano di farmacovigilanzaEventuali studi di sicurezza ed efficacia post-

autorizzazione (PASS e PAES)

Direttiva 2010/84/EU: farmaci biotech e biosimilari come “priorità” per le attività di farmacovigilanza su ADR

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: denominazione

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: sostiuibilità

• AIFA e EMA concordano nel raccomandare cautela nell’effettuare lo “switch” tra farmaco biotec “originator” e biosimilare;

• Solo il medico è in grado di valutare tale possibilità sulla base della singola situazione clinica e dell’informazioni disponibili sul farmaco biosimilare;

• Per i pazienti di nuova diagnosi (“drug naive”) non vi sono motivi per cosigliare cautela: biosimilare non significa farmaco inferiore rispetto allo “originator”.

Rif.: Donnarumma E.: “Approfondimenti su farm biotecnologici e biosimilari”- BIF XV(3): 128-129, 2008

QUESTIONI APERTE SUI BIOSIMILARIBIOSIMILARE: considerazioni farmacoeconomiche

Le procedure di prezzo e rimborso prevedono una negoziazione tra AIFA e produttore (Del. CIPE 1/2/2001) che porta ad una riduzione di prezzo del biosimilare rispetto all’originator:Accesso omogeneo a farmaci biotech a prezzi più sostenibili per il SSNLiberazione di risorse per ricerca-sviluppo di terapie più innovativeLa ricerca di farmaci a prezzi inferiori non può e non deve correre di pari passo con la ricerca di un compromesso con l’efficacia e la sicurezza delle molecole

Biosimilari di MAbs

I biosimilari di anticorpi monoclonali presentano, rispetto a quelli attualmente in commercio, differenze significative, legate alla maggiore complessità strutturale.

Biosimilari: conclusioni

Fonti bibliografichehttp://www.biodrugsnews.netAtti del workshop nazionale: Farmaci biotecnologici e biosimilari, specialisti a confronto, IFO regina Elena 24/11/2008K.M. Miiller et al. Quality assurance for biopharmaceuticals. Pharmaceutics Acta Helvetiae 71 (I996) 421-438Farmaci e biosimilari: la rivoluzione del biotech, dalle eritropoietine agli anticorpi monoclonali in oncologia. AIOM 2013Agenzia Italiana del Farmaco-Position Paper sui farmaci biosimilari- 28/5/2013http://www.agenziadelfarmaco.gov.it Generici e Biosimilari visti dal farmacologo SIF 2013http://www.sifweb.org/EMA Guidelines:http://www.ema.europa.eu/emaGuidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. WHO, 2010http://www.who.int/medicines/services/inn/inn_bio/en/The international Alliance of Patient Organizations: information on biosimilars for patienshttp://www.patientsorganizations.org/biosimilars Food and Drug Administration (FDA) Draft Guidance:http://fda.gov/ The National Comprehensive Cancer Network: information about biosimilarshttp://www.nccn.org/