GESTIONE DEL TRAVAGLIO PRETERMINE · Feto ed annessi fetali Liquido amniotico cervico-vaginali....

Università di Modena e Reggio EmiliaDAI Materno Infantile

Unità di Ostetricia

Università di Modena e Reggio EmiliaDAI Materno Infantile

Unità di Ostetricia

Francesca FerrariFrancesca Ferrari

GESTIONE DEL TRAVAGLIO PRETERMINE

Francesca FerrariFabio Facchinetti

Francesca FerrariFabio Facchinetti

PREVENZIONEDEFINIZIONESTEROIDIMAGNESIO SOLFATO

�DEFINIZIONE�DIAGNOSI�PREVENZIONE

HOT TOPICS PARTO PRETERMINE

MAGNESIO SOLFATOTOCOLITICICLAMPAGGIO DEL CORDONELATE PRE

�PREVENZIONE�TRATTAMENTO

- STEROIDI- MAGNESIO SOLFATO- TOCOLITICI- CLAMPAGGIO DEL CORDONE


�DEFINIZIONE



The Preterm Birth Syndrome

SovradistensioneSovradistensioneUterinaUterina

IschemiaIschemiauterinauterina

“Cervical “Cervical disease”disease”

Disordini Disordini endocriniendocrini

Fenomeni Fenomeni allergiciallergici

uterinauterina

Infezione/Infezione/InfiammazioneInfiammazione

intrauterinaintrauterina

Anormale Anormale riconoscimento riconoscimento

allogenicoallogenico

Mecc. non notiMecc. non noti

Romero et al, Journal Maternal Fetal Neonatal Med, 2009; 22: 5–23

INSUFFICIENZAVASCOLARE

UTEROPLACENTARE-MATERNA

STRESS

RISPOSTA INFIAMMATORIA

ESAGERATA

EMORRAGIADECIDUALE(DISTACCO)

GRAVIDANZAMULTIPLA

POLIDRAMNIOS

+ CRH+ E2

+ IL-1+ TNF

STRETCHTROMBINA

+ COX-2 (amnion)- PGDH (chorion)

+ PR-A/B (miometrio)

+ MMP+ IL-6, IL-8

(membrane fetali, decidua, cervice)

RIPENING CERVICALEPPROM

CONTRAZIONI

BERGHELLA V et al, PRETERM BIRTH, PREVENTION & MANAGEMENT, 2010

Definizione

Criteri tradizionali

ATTIVITA’ CONTRATTILE:� Contrazioni uterine

persistenti

� > 6 contrazioni / h

MODIFICAZIONI CERVICALI:� Appianamento e dilatazione

cervicale� dilatazione cervicale > 2cm, raccorciamento > 80%� > 6 contrazioni / h raccorciamento > 80%

Falsi positivi: 40%

King JF, Br J Obstet Gynaecol 1988

Diagnosi

Inefficacia diagnostica dei criteri tradizionali

Elaborazione di altri metodi Elaborazione di altri metodi diagnostici

Ecografia Markers biochimici

MARKERS STRUMENTALI DI PARTO PRETERMINEDI PARTO PRETERMINE

Normal Cervical LengthNormal Cervical Length

Proper tecnique of TVUProper tecnique of TVU

X X

Funneling: allargamento ad imbuto dell’OUIFunneling: allargamento ad imbuto dell’OUI

Dr. Iams: “Trust Your Dr. Iams: “Trust Your

… inizialmente ad Y, nella fase intermedia a V ed in quela finale ad U:

… inizialmente ad Y, nella fase intermedia a V ed in quela finale ad U:

Dr. Iams: “Trust Your Vaginal Ultrasound”

Dr. Iams: “Trust Your Vaginal Ultrasound”

Sludge… aggregato a struttura disomogenea, attribuito alla presenza di meconio e vernice caseosa in prossimità dell’OUI.

PPT P (%) Sensibilità Specificità PPV NPV LR+ LR -

Insufficiente evidenza scientifica: necessarie ulteriori conferme sull’utilità clinica

Espinoza J et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 346-52

Entro 48 h 13.6 (8/59) 75 84 43 96 4.8 0.30Entro 7 g 28.8 (17/59) 59 90 71 84 6.2 0.46

Attualmente poco utilizzato

MARKERS BIOCHIMICI DI PARTO PRETERMINEDI PARTO PRETERMINE

QUALI MARKERS BIOCHIMICI PER IL PPT?

Madre Sangue

Secrezioni

Saliva

Feto ed annessi fetali Liquido amniotico

Secrezioni cervico-vaginali

Maternal serum

Maternalsaliva

Vaginalfluid

Amnioticfluid

Cordserum

PLACENTAL HORMONESCRH +hCG + +hPL +Unconjugated estriol + +

FETAL AND MEMBRANE PROTEINS

QUALI MARKERS PER IL PARTO PRETERMINE?

PROTEINSAFP +Fetal Fibronectin +

INTERLEUKINSIL-6 + + +IL-8 + +IL-2 receptor +

OTHER CYTOKINESGranulocyte-colony

stimulating factor+

TNF +

Fibronectina

Proteina della matrice extracellulare

Funziona come “collante” delle membrane amniotiche alla decidua materna = MARKER DI SCOLLAMENO DELLE MAC

Identificata in:

Placenta

Decidua

Membrane amniocoriali

Liquido amniotico

1.0

5.010.0

50.0100.0

Fibronectina cervicale (ng/mL)

Fibronectina durante la gravidanza

28 32 40 WS364 8 12 14 16 20 24

0.050.1

0.51.0

Assente tra la 22° e 37°

Fusione delle membrane

Glicosilazione con perdita del potere collante

Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine

Popolazione generale

Obiettivo

Identificare le donne ad alto rischio

Donne sintomatiche

Donne asintomatiche ad alto rischio

Identificare le donne da trattare

Identificare le donne da trattare



TUTTI GLI STUDILikelihood ratio

Parto < 34 sett. 4.01

1 10

Likelihood ratio indica il potere discriminante di un test e cioè la capacità di idntificare i VP e i VN

Likelihood ratio tra 5 e 10: EFFICACIA MODERATA

Likelihood ratio oltre 10: EFFICACIA ECCELENTE

Parto < 37 sett 2.94




1 10

Parto < 34 sett.

Parto < 37 sett

3.2

2.5



Test non raccomandabile


• Bassa performance

• Troppo costoso

Test non raccomandabile


Donne sintomatiche


Parto < 34 sett. 3.64

1 10

Parto < 37 sett

Entro 7-10 gg dal test

3.27

5.42

Honest H, BMJ 2002

“ The test is most accurate in predicting spontaneous preterm birth within 7-10 daysafter testing among women with symptoms of threatened preterm birth “


Associazione di fibronectina ed esame clinico

TEST Sens Spec VPP VPN LR

Score clinico 78 80 21 98 3,9FNf 56 83 18 96* 3.3FNf 56 83 18 96* 3.3FNf + score clinico 44 98 57 96 19.4

Crane J, Obstet Gynecol 1999

Mateus J et al, Am J Perinatol 2007; 24: 381-5

Score clinico: precedente parto pretermine, gravidanza multipla, dilatazione cervicale > 1 cm, lunghezza della cervice < 10 mm.

Fetal fibronectin adds prognostic information to that provided by sonographic measurement of the cervical length (<30 mm) in patients with preterm uterine contractions and intact with preterm uterine contractions and intact membranes

R Gomez et al, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2005; 193: 308Schmitz T et al, Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 138-43

Possibile impatto clinico dell’uso del test per la Fibronectina sui casi di distress respiratorio

RISULTATO DEL TEST

Probabilità di parto pretermine entro 7-10 gg dal

test

Rischio di RDS a 32

sett.

Incidenza di RDS a 32 sett.

Donne da trattare per prevenire un caso di RDS

No test 4.5 % 0.53 2 % 109

Test + 20.6 % 0.53 11 % 17

Test - 1 % 0.53 0.4 % 509

Honest H Br Med J 2002

Single pregnancy24-34 weeks GA

> 6 contractions / hour

DIGITAL EXAM : < 2 cm or no cervical changes

TVUCL<20 mm CL >30 mm

CL 20-29 mm

NEGATIVE fFN testPOSITIVE fFN test

THREATENED PRETERM LABOUR ??

1. Admission2. RDS Profilaxis3. Tocolysis

NEGATIVE fFN testPOSITIVE fFN test

If contractions persist:•Clinical monitoring•TVU/ digital exam repetition

Discharge

Enduring contractions AND

cervical changes

Enduring contractions BUT

no cervical changes:at MD’s discretion

NO contractions

Definizione

Classic view

CONTRAZIONI UTERINE +

MODIFICAZIONI CERVICALI=

TRAVAGLIO

New thought

CONTRAZIONI UTERINE

TRAVAGLIO MODIFICAZIONI CERVICALI

TRAVAGLIO

Definizione

Preterm labor (at 20 to 36 6/7 weeks):

• Uterine contractions(≥ 4/20 min or ≥ 8/hr) with:

Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012

1. TVU cervical length (CL) < 20 mm, OR2. CL 20 to 29 mm with positive fetal fibronectin (fFN)





�PREVENZIONE

History of-sPTB-Late abortion-Twins/triplets

Asymptomatic Short Cervix

-Preterm Labor-Fetal Fibronectin

I10w

I20w

I24w

I32w

I37w

PRETERM TERM

PROGESTINICI:

PREVENZIONE SECONDARIA:

PRECEDENTE PARTO PRETERMINEPRECEDENTE PARTO PRETERMINE

Casi a Rischio per: Trattamento Controllo Inizio trattam

Dosaggio

RCT 17 α-OHP C/ Precedente PTBEfficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature laborJohnson JW et al, N Engl J Med, 1975, 293: 675-80

Prevention of Recurrent Preterm Deliveryby 17 Alpha-Hydroxyprogesterone CaproateMeis PJ et al, NEJM 2003, 348: 2379-85

trattam

Prior SPTB (20-37w) 111/306 (36.3) 84/153 (54.9) 16-21 w 250mg/w

17 P 250 mg IM weekly (16-20w) recommended for prior SPTB (20-37 w)

ACOG Obstet Gynecol 2008; 112: 963-965


N=142 Trattamento Controllo P value Dose

PTB <37wPTB <34w

10/72 (13.8%)2/72 (2.8%)

20/70 (28.5%)13/70 (18.6%)

.03.002

100 mg/die

RCT VAGINAL P/ Precedente PTB

Da Fonseca et al, Am J Obstet Gynecol, 2003, 188: 419-24

“Progesterone (90 mg/die) did not decrease PTB ≤32 w .No difference between P group (n=309) and Placebo group (n=302) with respect to:-Mean gestational age at delivery-infant morbidity or mortality

MINORE EVIDENZA SCIENTIFICA DELL’EFFICACIA DEL VP RISPETTO AL 17P:

IL P VAGINALE NON PUO’ ESSERE RACCOMANDATO PER LA PREVENZIONE DEL PPT RICORRENTE

O’Brien JM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 687–696

-infant morbidity or mortality-other maternal or neonatal outcome measures.


PROGESTINICI:

PREVENZIONE SECONDARIA:

CERVICE CORTACERVICE CORTA

Rischio per:Vaginal P Placebo

RR, 95%CI Inizio trattam

Dose

Fonseca §, 2007

Cervice <=15 mm

n=250PPT<34w

24/125(19.2%)

PPT<34 w43/125(34.4%)

0.56 (.36-.86)

24-34w 200mg/die(capsule)

Hassanç

,2011

Cervice 10-20 mm

n= 458PPT<33w

21/235(8.9%)

PPT<34w

36/223(16.1%)

0.55(.33-.92)

20-36 90 mg/die (Gel)

Studi clinici sul PROGESTERONE VAGINALE/CL

TOTALE 45/360(12.5%)

79/348(22.7%)

§P was associated with a non significant reduction in neonatal morbidityçP was also associated with a significant reduction in the rate of PPB <28 weeks, <35 weeks, RDS, any neonatal morbidity or mortality event and birth weight <1500 g.

MAGGIOR EVIDENZA SCIENTIFICA DELL’EFFICACIA DEL VP RISPETTO AL 17P:

IL P VAGINALE “DOVREBBE” ESSERE RACCOMANDATO ALLE GRAVIDE (19-23W) CON CL<21mm (200mg/die fino a 36w)






�PREVENZIONE�TRATTAMENTO

- STEROIDI- MAGNESIO SOLFATO- TOCOLITICI- CLAMPAGGIO DEL CORDONE

GLUCOCORTICOIDI

�� produzione endogena di surfattante fetale � MATURITÀ POLMONARE FETALE � prevenire la RDS

- 1/5 dei neonati LBW (<2500 gr)- 2/3 dei neonati VLBW (<1500 gr)

1995 : Consensus Conference del NIH raccomandava, per � 1995 : Consensus Conference del NIH raccomandava, per prevenire la RDS, la somministrazione di beta-metasone o di desametasone a tutte le donne a rischio di partorire dalla 24°alla 34° sett. di gestaz.

� < 28 sett. Gest.: NON vi sono dati sicuri sull’efficacia del trattamento

GLUCOCORTICOIDI

� un singolo ciclo di corticosteroidi antenatali:

- NON AUMENTA il rischio materno di morte, corionamnionite o sepsi puerperale- < incidenza di morte neonatale, di RDS, di IVH, di NEC, di supporto respiratorio, di ammissioni in TIN e di infezioni sistemiche nelle prime 48 ore

� Trattamenti utilizzati:o Betametasone i.m. : 12 mg x 2 a distanza di 24 oreo Desametasone i.m.: 6 mg x 4 ogni 12 ore o effetto ottimale:

dopo 24 ore dalla fine del trattamento ex almeno 7 gg

Glucocorticoidi

• A single rescue course of betamethasone, two 12-mg doses 24 hours apart,

- received before 33 weeks - at least 14 or more days after the first course, - (which was administered before 30 weeks)- (which was administered before 30 weeks)

is associated with decreased RDS, ventilatory support, surfactant use, and composite neonatal morbidity.

• More than two courses of corticosteroids for fetal maturity should be avoided.

MECCANISMI D’AZIONE DEI TOCOLITICI

HUBINONT C et al, JOURNAL OF PREGNANCY, 2011

Tocolytics 48 hr 7 days PTB <32wk PTB <37wk Perinatalmortality

vs. PLACEBOvs. PLACEBO

Betamimetics 0.63 (0.53-0.75)[n=1209]

NS [n=911] N/A NS [n=1212] NS [n=1174]

Calcium CB No RCT No RCT No RCT No RCT No RCT

COX 0.19(0.08-0.45) [n=70]

0.43(0.27-0.69) [n=70]

NC 0.21(0.07-0.62)[n=36]

NS [n=106]

Mg Sulphate NS [n=190] NC NC NS [n=29] NS [n=192]

Tocolitici a confronto Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012

Mg Sulphate NS [n=190] NC NC NS [n=29] NS [n=192]

Oxytocin-RA 0.77 (0.61-0.97) [n=613]

0.77 (0.61-0.97)[n=613]

NS [n=287]

NS [n=501] NS [n=583]

NOD NS [n=33] NC NC NC NS [n=33]

COMPARISONSCOMPARISONS

CalciumCB vs. betamimetics

0.72 (0.53-0.97) [n=470]

0.76 (0.59-0.99) [n=242]

0.79 (0.65-0.96) [n=328]

NS [n=389] NS [n=529]

COX vs. betamimetics

0.27 (0.08-0.96) [n=100]

NS [n=146] NC 0.53(0.28-0.99) [n=80]

NS [n=237]

NO Donors vs.betamimetics

NS [n=132] NS [n=391] NS [n=233] 0.53 (0.35-0.81) [n=391]

NS [n=191]

INIBITORI DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE

INDOMETACINA: farmaco + frequentemente impiegato �blocca entrambe le forme di COX � potente inibitore della contrattilità uterina, paragonabile ai b-mimetici ed al magnesio solfato in termini di efficacia nel procrastinare il parto, ma con minori effetti collaterali materni (disturbi gastrointestinali). � Non si hanno tuttavia dati sicuri circa l'effetto degli inibitori della sintesi delle PGs sulla morbilità e mortalità neonatali.

EFFETTI COLLATERALI FETALI:- CHIUSURA DEL DOTTO ARTERIOSO DI BOTALLO (>48 H)- IDROPE, IPERTENSIONE POLMONARE, MORTE- INSUFFICIENZA RENALE (OLIGOIDRAMNIOS)

L’USO PER PIU’ DI 48 ORE E >32 SETTIMANE E’ CONTROINDICATO

EFFETTI COLLATERALI:MATERNI:- dolore toracico, dispnea, tachicardia/palpitazioni, tremori, nervosismo, cefalea, ipocaliemia, iperglicemia, iperinsulinemia, nausea/vomito, aritmia, alterazioni ECG, Ipotensione, EP(3%)FETALI (attraversano la barriera emato-placentare):-tachicardia fetale, ipoglicemia ed iperinsulinemia dopo la nascita, ipocalcemia, iperbilirubinemia, ipotensione, IVH (emorragia intraventricolare)La comparsa di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento.

AGENTI ß-MIMETICI

La comparsa di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento.

EFFICACIA CLINICA: Metanalisi del 2004 (17 RCT, 1332 w): - Paragonati al placebo: < numero di donne in travaglio di PPT che partoriscono entro 48 ore, pur non comportando < numero di nascite entro 7 gg

-Nessun beneficio dimostrato per quanto concerneva la morte perinatale e neonatale e nessun effetto significativo dimostrato per l’RDS


EFFICACIA CLINICA: - Vs placebo:

NON l’incidenza di PPT o migliora l’outcome neonatale

- Vs ß-mimetici:= incidenza di PPT e morbilità/mortalità neonatale

ATOSIBAN

= incidenza di PPT e morbilità/mortalità neonatale< reazioni materne al farmaco che richiedono

cessazione del trattamento


SOLFATO DI MAGNESIO:EVIDENZA DELL’EFFICACIA

INSUFFICIENTE EVIDENZA NEL RIDURRE L’INCIDENZA DEL PPT O DELLA MORBILITA’ E MORTALITA’ PERINATALE (PARAGONATO CON IL PLACEBO)

Crowther CA et al, Cochrane Database Syst Rev 2005 (23 RCT, n> 2000)

PARAGONATO CON TUTTI I CONTROLLI (COMPRESI GLI PARAGONATO CON TUTTI I CONTROLLI (COMPRESI GLI ALTRI TOCOLITICI):NON PREVIENE IL PPT A 48 h, il PPT<37 W O <32 W!

Mercer BM et al, Obstet Gynecol 2009; 114: 650-668

NESSUNA CONVINCENTE EVIDENZA PER RACCOMANDARLO COME TOCOLITICO PRIMARIO


EFFETTO NEUROPROTETTIVO DEL MAGNESIO SOLFATO

blocco del recettore del glutammato del tipo n-metil-d-aspartato (nmda) il cui canale è particolarmente

permeabile a ca2+

(meccanismo più importante per la captazione di ca2+ da parte dei neuroni postsinaptici nel SNC). .

blocco dell’ingresso di ca2+ che puo’ portare le cellule alla morte, mediante l'attivazione di proteasi calcio-alla morte, mediante l'attivazione di proteasi calcio-

dipendenti, e l'attivazione dell'apoptosi(MECCANISMO DELL’ECCITOTOSSICITÀ)

PREVENZIONE DEL DANNO CEREBRALE POST IPOSSICO

Doyle LW et al, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD004661

EFFETTO NEUROPROTETTIVO DEL MAGNESIO SOLFATO

5 RCT, 6.145 NEONATI

TERAPIA ANTENATALE CON MgSO4 ALLE DONNE A RISCHIO DI PPT

PARALISI CEREBRALE DAL 5.3% (PLACEBO) AL 4.1% (RR 0.68, 95% CI 0.54-0.87)

DISFUNZIONE MOTORIA GROSSA SOSTANZIALE(RR 0.61, 95% CI 0.44-0.85)

Doyle LW et al, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD004661

Magnesio Solfato per neuroprotezione• Magnesium sulfate should be administered to :

- singleton or twins - at 24 0/7 through 31 6/7 wks at - high risk for spontaneous PTB (p-PROM or advanced PTL, with dilation of 4 to 8 cm). - Also eligible are women with an indicated PTB anticipated within 2 to 24 hours (e.g., for severe eclampsia).

• Intravenous magnesium sulfate is administered with a loading dose of 6 g infused for 20 to 30 minutes, followed by a maintenance infusion of 2 g/hr. If delivery has not occured after 12 hours and is no longer considered imminent, the infusion should be discontinued and resumed when delivery is deemed imminent again.

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO:MECCANISMO D’AZIONE

inibizione del flusso di calcio intracellulare

BLOCCO DEI CANALI DEL CALCIONELLE CELLULE ECCITABILI

intracellulare

CONTRATTILITA’ MIOMETRIALE


non ci sono RCT che li paragonano al placebo per la prevenzione del pptparagonati ad ogni altro agente tocolitico (soprattutto betamimetici, 12 RCT, n=1029):

CALCIO ANTAGONISTI

King JF et al, Cochrane Database Syst Rev 2005

DEL 17% DEL PPT < 34 WDEL 37% DELL’RDS, DEL 79% DI NEC, DEL

CALCIO ANTAGONISTI

non ci sono RCT che li paragonano al placebo per la prevenzione del pptparagonati ad ogni altro agente tocolitico (soprattutto betamimetici, 12 RCT, n=1029):

DEL 37% DELL’RDS, DEL 79% DI NEC, DEL 41% DI IVH, DEL 27% DI ITTERO NEONATALE

REAZIONI AVVERSE, MIGLIORE COMPLIANCEKing JF et al, Cochrane Database Syst Rev 2005

DOVREBBERO ESSERE PREFERITI AI BETAMIMETICI PER LA TOCOLISI PRIMARIA


MA … …. RICORDIAMO CHE:

IMPIEGO OFF-LABEL DEI CALCIO ANTAGONISTI (NIFEDIPINA) NELLA MINACCIA DI PARTO PREMATURO

o NON approvati dal ministero o impiego a discrezione del medico prescrittoreo impiego a discrezione del medico prescrittoreo la casa produttrice ne controindica l’utilizzo in gravidanza, declinando ogni responsabilita’ per eventuali effetti avversi

CASE REPORTSMATERNAL HYPOXIA ASSOCIATED WITH NIFEDIPINA FOR

THREATENED PRETERM LABOURHODGES ET AL, BJOG, 2004; 111: 380-81

ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION DURING PREGNANCY

VERHAERTI ET AL, ACTA CARDIOL, 2004; 59: 331-339

SEVERE HYPOTENSION AND FETAL DISTRESS FOLLOWING SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF FOLLOWING SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF NIFEDIPINE TO A PATIENT WITH SEVERE PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION AT 33 WEEKS

IMPEY ET AL, BJOG, 1993; 111: 380-81

SEVERE HYPOTENSION AND FETAL DEATH DUE TO TOCOLYSIS WITH NIFEDIPINE

Van VEEN AL, BJOG

ACUTE PULMONARY OEDEMA DURING NICARDIPINE THERAPY FOR PREMATURE LABOUR: REPORT OF FIVE CASES

VAAST ET AL, O & G, 2003

Clampaggio del cordone

Delayed Cord Clamping

•In preterm neonates, delayed cord clamping by about 30 to 60 seconds(120 maximum) is associated with:

- fewer transfusions for anemia, - less hypotension, - less intraventricular hemorrhage than early clamping at less than - less intraventricular hemorrhage than early clamping at less than 30 seconds.

•Milking of cord has been evaluated in two small RCTs in preterm neonates, so there is insufficient evidence for recommendation, even if it appears as beneficial as delayed cord clamping. Compared with no milking, milking of cord has been associated with less need for blood transfusions and less need for circulatory and respiratory support.

MAINTENANCE TOCOLYSIS AFTER SUCCESSFUL PRIMARY TOCOLYSIS

BETA MIMETICS: ORAL ABSOLUTELY NO EVIDENCE Dodd JM et al, Cochranedatabase Syst Rev 2007

TERBUTALINE PUMP ADVISE AGAINSTS ITS USE Nanda K et al, Cochranedatabase Syst Rev 2007

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS

SIMILAR TO PLACEBO Carr DB et al, Am J Obstetand Gynecol 1999; 181: 822-7

COX INHIBITORS SHOULD NEVER BE USED Humphrey RG et al, ObstetGynecol 2001; 98;555-62

MAGNESIUM SULFATE DOES NOT PREVENT PPT Crowther CA et al, Cochrane database SystRev 2007

OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONISTS

DOES NOT PREVENT PPT Valenzuela GJ et al, Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1184-90

PROGESTERONE INSUFFICENT EVIDENCE(encouraging)

AJOG 1960; 79: 172-6AJOG 2007; 196: 453ANZ JOG 2008; 48: 58-63

V. Berghella (Ed.) Evidence Based Mat Fet Med 2012

CONCLUSIONI� Nessuna convincente evidenza per raccomandare il Magnesio

Solfato come tocolitico primario ma comprovato effetto neuro-protettivo

� I Calcio antagonisti “dovrebbero” essere preferiti aibetamimetici per la tocolisi primaria ma impiego off-label!

� Il 17OHPC (250 mg i.m./settimana) DEVE essere raccomandatoa partire dall’inizio del II trimestre a tutte le donne con storia diparto pretermine.

� Nelle donne asintomatiche con raccorciamento cervicale, il P� Nelle donne asintomatiche con raccorciamento cervicale, il Pvaginale “sembrerebbe” efficace nell’inibire il parto pretermine

� Il “trattamento con Progesterone”, come tocolitico dimantenimento – dopo tocolisi primaria di successo – we arewaiting for

� Nelle gravidanze gemellari il P vaginale “sembrerebbe” efficacenelle donne con raccorciamento cervicale, ma sono necessariulteriori studi

… … grazie per l’attenzione

PROGESTAGENRISK FACTOR

17 α Hydroxy Progesterone Caproate

Vaginal P suppository Vaginal P gel (90 mg/die)

History(At least one previous

spontaneous PTB)

PREVENTS PTB (250 mg/weekly)

2 RCTs(Johnson, 1975; Meis 2003)

PREVENTS PTB(100 mg/die)

1 RCT (da Fonseca, 2003)

INEFFECTIVE 1 RCT

(O’Brien, 2007)

Short cervix/Asymptomatic

INEFFECTIVE1 RCT

(250 mg/weekly)(Grobman, 2012)

PREVENTS PTB1 RCT

(200 mg/die)(Fonseca, 2007)

PREVENTS PTB1 RCT

(Hassan, 2011)

- PREVENTS PTB1 IPD

(Romero, 2012)

Short cervix/symptomatic

PREVENTS PTB1 RCT (no placebo)

(341 mg/twice week)

PREVENTS PTB1 RCT (no placebo)

(200 mg/die)

-

(341 mg/twice week)(Facchinetti, 2007)

(200 mg/die)(Bomba-Opon, 2011)

INEFFECTIVE1 RCT

(no placebo)(500 mg/twice week)(Rozenberg, 2012)

DELAY PARTURITION1 RCT

(no placebo)(400 mg/die)(Borna, 2008)

-

Multiple Pregnancy INEFFECTIVE2 RCT

(250 mg/weekly)(Rouse, 2007; Combs,2011)

- INEFFECTIVE1 RCT

(Norman, 2009)

Multiple Pregnancy/short cervix

- REDUCES COMPOSITE NEONATAL MORBIDITY/MORTALITY

1 IPD(Romero, 2012)

1 IPD ON GOING (Schuit)

CALCIO ANTAGONISTI

NIFEDIPINA, NICARDIPINA: per os (ad azione rapida e a lento rilascio)DOSAGGIO:

20-30 mg x 110-20 mg/4-8 h (massimo 90-150 mg/die)

EVITARE LA MASTICAZIONE DELLE CP!

miorilassanti non specifici delle fml impiegati prevalentemente per l’ia nell’adulto

usati per le loro proprieta’ tocolitiche solo a partire dagli anni ‘70

EVITARE LA MASTICAZIONE DELLE CP!MONITORARE PAM E FCF – RILASCIO RAPIDOCONTROINDICAZIONI SPECIFICHE: cardiopatia materna, g. multipla, ipertiroidismo poco compens., ipotensione, uso concomitante di mgso4 e betamimetici, nefropatiaEFFETTI COLLATERALI:

MATERNI: 16%- IPOTENSIONE (sublinguale), EDEMI MALLEOLARI, RASH CUTANEO, TACHICARDIA, CARDIOPALMO, NAUSEA, VAMPATE, CEFALEA, VERTIGINI RARI- EP, IMAFETALI/NEONATALI: NESSUNO !!!!

POCO COSTOSO !!!!!!


Fibronectina Fetale

Test alla Fibronectina Fetalenelle donne “asintomatiche”

Donne a basso rischioDonne ad alto rischioDonne a basso rischio rischio• Precedente PPT e/o pPROM• Gravidanza multipla• Cerchiaggio cervicale• Interventi sulla cervice

Predice il parto < 30 sett.

Shennan A et al, BJOG 2005

In low-risk asymptomatic women, fFN has a sensitivity of 63-73%, a specificity of 80-98%,a positive predictive value of 13-36% and a negative predictive value of 95-97%.

Daskalakis GJ et al, J Obstet Gynaecol. 2000

… in uno studio di donne ad alto rischio, la presenza di Funneling tra la 14+0 e la 21+6 settimane aveva una SENSIBILITÀ del 56%, una SPECIFICITÀ dell’ 81%, un VPP del 36%, ed un VPN del 93% di PPT.

Berghella V et al, Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 723-73

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

… rispetto ad una Cervicometria < 25 mm, la Cervicometria più la presenza di Funneling: aumento della SENSIBILITÀ dal 61% al 74%, senza cambiamenti nel VVP e nel VPN

Berghella V et al, Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 809-15

“….The objective is not to predict preterm birth but to prevent it and its negative consequences.

This goal will be met when we have an effective treatment without adverse effects, to offer patients after a positive test results……”

Goffinet Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 2001

MECCANISMI D’AZIONE DEI TOCOLITICI

HUBINONT C et al, JOURNAL OF PREGNANCY, 2011

DIAGNOSI DI CORIOAMNIONITE

1. Diagnosi istologica.2. Il sospetto può essere biochimico (IL-6 nel sangue fetale) o

microbiologico (colture di LA)3. Clinicamente definita tale se la presenza di febbre ≥38°C si

associa ad almeno 2 criteri aggiuntivi: • tachicardia materna o fetale• tachicardia materna o fetale• rammollimento uterino• liquido amniotico purulento• leucocitosi

TERAPIA ANTIBIOTICA

Poiché numerose evidenze suggeriscono che le infezioni giocano un ruolo chiave non solo nella patogenesi del PPT, ma anche nell'eziologia di alcune severe complicazioni neonatali quali la leucomalacia periventricolare, la displasia broncopolmonare e la paralisi cerebrale, numerosi studi sono stati condotti al fine di valutare l'efficacia della terapia antibiotica nel trattamento del travaglio di PPT.

Nonostante i dati positivi riguardo al prolungamento della gravidanza Nonostante i dati positivi riguardo al prolungamento della gravidanza (5,4 giorni (95% CI 0,9-9,8 giorni)), ad una significativa riduzione di casi di infezione materna (OR 0,59, 95% CI 0,36-0,97) e alla riduzione delle sepsi neonatali, con l’utilizzo della terapia antibiotica non è certo che ci sia un beneficio sull'outcome neonatale, anzi, è segnalato, l'aumento della mortalità perinatale.

Gli antibiotici non dovrebbero essere routinariamente prescritti alle donne con MPP, membrane integre e senza l'evidenza clinica di una infezione.

CONDUZIONE CLINICA DELLE p-PROM

<24 SETT 24-34 SETT >34 SETT

COLLOQUIO SU BENEFICI/RISCHI

VALUTAZIONESINGOLO

CASO(amnioinfusione?)

(riparazione?)

� COLTURE:� CERVICALI PER CHLAMIDYA E NEISSERIA� VAGINALI (GRAM -)� VAGINO-RETTALI (SGB)

� Cortisteroidi� Tocolisi� TERAPIA ANTIBIOTICA

� D’ATTACCO (e.v., 48 ore) (Ampicillina + Eritromicina, Cefazolina o Vancomicina (se allergia all’ampicillina), Dalacin (in alternativa all’eritromicina)

� DI MANTENIMENTO (per os, 5 gg)� Monitotaggio del benessere materno-fetale

PARTO(ev.induzione)

EVENTUALE SUPPORTO PSICOLOGICO

TRA 24-34 SETTDopo 2 gg dalla PROM

CONDUZIONE CLINICA DELLE p-PROM

CONTRAZIONICONTRAZIONI

ATTESA� Ab ORALI PER 5 gg� NO TOCOLISI� NO VISITE� MONITORAGGIO TEMP/G.B./PCR

CONDIZIONI MAT/FETRASSICURANTI

PARTOPARTO

?

SOLFATO DI MAGNESIO:MECCANISMO D’AZIONE

RIDOTTA DISPONIBILITA’ DEL Ca++ PER:- l’interazione actina-miosina

MECCANISMO INTRACELLULARE

BLOCCO DEL LEGAME IP3/RECETTORE CANALE IP3:

Ca++ intracitoplasmatico

MECCANISMO EXTRACELLULARE

FLUSSO CANALE-DIP. DEL Ca++

EXTRACELLLULARE

- l’interazione actina-miosina- nella ripolarizzazione miometriale

COMPETIZIONE CON IL Ca++ NEL RETICOLO SARCOPLASMATICO

FREQUENZA DI DEPOLARIZZAZIONE CONTRATTILITA’ MIOMETRIALE

&

MERCER & MERLINO, OBSTET GYNECOL 2009, 114: 650-668

ATOSIBAN

• Antagonista del recettore dell’ossitocina: blocca i R dell’ossitocina a livellomiometriale, contrastando l’aumento della [Ca2+] intracellulare �

rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce miometriali

EFFETTI COLLATERALI (relativamente moderati):nausea, vomito, cefalea, dolore toracico, ipotensione. nausea, vomito, cefalea, dolore toracico, ipotensione.


Recettori ß-1: effetti stimolatori, prevalenti a livello cardiaco, intestinale e del tessuto adiposo; Recettori ß-2: effetti inibitori, prevalenti a livello dell'utero, dei bronchioli respiratori e del fegato.

RITODRINA: approvato nel 1980, è un farmaco appartenente

AGENTI ß-MIMETICI

RITODRINA: approvato nel 1980, è un farmaco appartenente alla categoria dei ß-2-agonisti selettivi, comprendente anche il salbutamolo, la terbutalina ed il fenoterolo (farmaci aventi modalità di somministrazione, efficacia ed effetti collaterali pressoché sovrapponibili)

SOLFATO DI MAGNESIO

CONTROINDICAZIONI SPECIFICHE: MYASTENIA GRAVIS DOSAGGIO:40 g in 1 L:

Dose di attacco: 4-6 g per 15-30 minutiInfusione continua: 2-4 g/ora

MANAGEMENT:MAGNESEMIA: 5-8 mg/dl (< 10 mg/dl)

USATO PER LE SUE PROPRIETA’ TOCOLITICHE DA QUASI 50 ANNI

MAGNESEMIA: 5-8 mg/dl (< 10 mg/dl)DIURESIRIFLESSI TENDINEI PROFONDI

EFFETTI COLLATERALI:MATERNI: vampate, letargia, cefalea, debolezza muscolare, diplopia, secchezza delle fauci (13-29%), edema polmonare (1%), arresto cardiaco (sopra i 10-12 mg/dl)FETALI/NEONATALI: letargia, ipotonia, ipocalcemia, depressione respiratoria, demineralizzazione

MERCER & MERLINO, OBSTET GYNECOL 2009, 114: 650-668

INIBITORI DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE

o Le PGs attivano i canali del calcio presenti nel miometrio e fungono da secondi messaggeri, favorendo il rilascio da parte del reticolo sarcoplasmatico del calcio intracellulare.

o Gli inibitori della sintesi di PGs bloccano l'attività della cicloossigenasi �� l'enzima che agisce sull'acido arachidonicocicloossigenasi �� l'enzima che agisce sull'acido arachidonicoportando alla formazione delle PG

• COX-1: tessuti fetali cardiovascolari• COX-2: membrane fetali e del miometrio : aumenta in

travaglio

o Trattamenti utilizzati:o Betametasone i.m. : 12 mg x 2 a distanza di 24 oreo Desametasone i.m.: 6 mg x 4 ogni 12 ore o effetto ottimale:

dopo 24 ore dalla fine del trattamento ex almeno 7 gg

GLUCOCORTICOIDI

o La strategia prenatale per la prevenzione ed il trattamento della RDS si integra con quella neonatale che prevede la somministrazione al neonato di surfattante esogeno

OBIETTIVI DELLA TOCOLISI

� PRIMARIO:+ 2 gg � efficacia della somministrazione di corticosteroidi

� SECONDARIO: POSTICIPARE IL PARTO � massima crescita fetale �POSTICIPARE IL PARTO � massima crescita fetale �

mortalità e la morbilità perinatale



Parto < 34 ws

Faron 1997

Inglis 1994

Likelihood ratio

Inglis 1994

Rozenberg 1996

Goldenberg 1996

Vercoustre 1996

1 10


Donne sintomatiche

Parto < 37 ws

Peaceman 1997

Lockwood 1991

Rizzo 1997

Rizzo 1996

Bartnicki 1996

Iams 1995

Likelihood ratio

Malagrida 1995

Lopez 2000

Giles 2000

Lashay 2000

Benaltar 1997

Surbeck 1997

Vercoustre 1996

1 10


Donne sintomatiche

Parto < 34 ws

Burrus 1995

Malak 1996

Lopez 2000

Chuileannain 1998

Likelihood ratio

Chuileannain 1998

Goffeng 1997

Parker 1995

Cox 1996

Mageotte 1992

1 10

Gravidanza singola (24-34 w) con 6 contrazioni/ora

<3 cm di dilatazione o nessun cambiamento cervicale

ECO TV + TF

LC<20 mm LC>30 mmLC 20-29 mm

TF -TF +

RicoveroProfilassi RDS

Tocolisi

TF -TF +

Se le contrazioni persistono, osservazione

e ripetizione ECO TVDimissione

Contrazioni persistenti con modificazioni

cervicali

Contrazioni persistenti senza modificazioni cervicali:

Gestione a discrezione del medico

Stabile:Dimissione


Donne sintomatiche

Parto entro 7-10 gg dal test

Peaceman 1997

Lukes 1997

Iams 1995

Giles 2000

Benattar 1997

Lopez 2000

Likelihood ratio

Malak 1996

Coleman 2001

McKenna 1999

Sanden 1996

Lashay 2000

Leeson 1996

Coleman 1998

1 10

Fetal fibronectin test predicts delivery before 30 weeks of gestation in high risk women, but increases anxiety

A. Shennan et al, BJOG. 2005;112:293-8

GESTIONE DEL TRAVAGLIO PRETERMINE · Feto ed annessi fetali Liquido amniotico cervico-vaginali....

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