APPARATO ENDOCRINO

PROF. MAURO CACCIARI

APPARATO ENDOCRINOAPPARATO ENDOCRINO

Sistema di comunicazione che tramite speciali molecole “segnale”

(ORMONI) prodotte da specifiche cellule secretorie (ENDOCRINE)

controlla lo stato funzionale di altre cellule (BERSAGLI) capaci di

riconoscere l’ormone tramite specifiche molecole (RECETTORI).

L’intero network di controllo è altamente integrato e provvede a

garantire la sopravvivenza e la riproduzione mantenedo la costanza del

mezzo interno (OMEOSTASI) degli organismi superiori, viventi in un

mezzo esterno (AMBIENTE) con caratteri chimico-fisici incostanti

(ADATTAMENTO)

S.ENDOCRINO

S.IMMUNITARIOS.NERVOSO

COMPONENTI del SISTEMA SEGNALE

CELLULE ENDOCRINE:

ORMONE:

CELLULE BERSAGLIO:

effetto

• esprimono macchinari enzimatici e strutturali necessari a sintesi e secrezione di ormoni specifici per ogni linea cellulare (rara la prod. simultanea di 2 ormoni da singola cellula)

• esprimono sistemi di rilevamento di segnali che attivino/inibiscano la sintesi/secrezione ormonale

molecola “segnale” capace di influenzare altre cellule in senso

stimolatorio o inibitorio

• esprimono i macchinari enzimatici alla sintesi di

molecole di riconoscimento (RECETTORI) e legame per lo specifico ormone (ma spesso anche

recettori per altri ormoni) • in risposta al legame ormone-recettore si attivano/ inibiscono cascate di reazioni chimiche complesse il

cui risultato finale è l’EFFETTO BIOLOGICO dell’ormone (metabolico, elettrico, meccanico,

secretorio, trasporto di molecole….)IL SISTEMA NON E’ STATICO ma le varie componenti variano in risposta a segnali fisiologici che influenzano il livello circolante dell’ormone, che a sua volta influenza l’ampiezza del segnale iniziale

FUNZIONI DEL S.ENDOCRINO

Esercita ruolo essenziale in tutti i processi necessari alla vita e alla riproduzione

OMEOSTASI DEL MEZZO

Vari ormoni intervengono nella regolazione di molti parametri fisiologici:- Temperatura: TH-Volume e comp. ionica dei liquidi corporei: AVP, ANP, Aldosterone,PTH, Calcitriolo- Pressione Arteriosa e attività cardiaca: NE, E, A II, ET, ANP, PG, Tx- Risposta allo stress: ACTH-Cortisolo, E

METABOLISMO INTERMEDIO ed ENERGETICO

Vari ormoni intervengono della regolazione dell’assorbimento dei cibi (Gastrina, Colecistochinina, Secretina,…) e nella loro metabolizzazione per assicurare la sintesi di nuova materia e la produzione di energia in forma biologicamente utilizzabile e il suo accumulo in depositi (grasso, glicegeno): Insulina, Glucagone, E, Glucocortcoidi,

GH, TH.

CRESCITA e SVILUPPO

Vari ormoni sono essenziali per assicurare, nel momento giusto, crescita e sviluppo

- neuropsichico: TH

- somatico : TH,GH-IGF-1, Insulina, steroidi sessuali, PTH-Calcitriolo

RIPRODUZIONERIPRODUZIONE

Vari ormoni sono essenziali in tutte le tappe del processo riproduttivo e devono esseere espressi differentemente al momento giusto e in ammontare appropriato.

- Differenzazione sessuale nell’embrione: richiede espressione o soppressione

(geneticmente determinata) di ormoni Mülleriani e di Testosterone e sua conversione

in DHT.

- Sviluppo puberale dei caratteri sessuali secondari (genitali esterni ed interni,

mammella, apparato pilifero, distribuzione adiposa, sviluppo scheletrico e muscolare)

e differenzazione comportamentale in senso riproduttivo: steroidi sessuali sia maschili

che femminili presenti in entrambi i sessi ma in diversa proporzione

- gametogenesi: Gonadotropine

- potenza virile: TestosteroneTestosterone

- fecondazione, annidamento, gravidanza: fecondazione, annidamento, gravidanza: EstrogeniEstrogeni, , ProgesteroneProgesterone, , GonadotropinaGonadotropina CorionicaCorionica

- parto: Oxitocina- allattamento: Ox e Prolattina

ORGANIZZAZIONE ANATOMICAORGANIZZAZIONE ANATOMICA- confinato- diffuso

1) SISTEMA ENDOCRINO CONFINATO

Le cell.endocrine sono raggruppate a formare un vero e proprio organo ben definito di cui rappresentano la popolazione cellulare preponderante.a) GHIANDOLE ENDOCR.: le cellule endocrine sono EPITELIALI; la secrezione avviene all’interno del LEC anziché all’esterno o in cavità comunicanti all’esterno (Gh. Esocrine) tramite dotti escretori

Ipofisi AnterioreIpofisi Anteriore (= Pre-Ipofisi Pre-Ipofisi o AdenoIpofisiAdenoIpofisi) Ipofisi IntermediaIpofisi Intermedia TiroideTiroide Paratiroidi Paratiroidi Corticale SurrenaleCorticale Surrenale GonadiGonadi

b)b) ORGANI NEURO-ENDOCRINIORGANI NEURO-ENDOCRINI:: le cell. endocrine sono le cell. endocrine sono NEURONINEURONI specializzati in senso secretoriospecializzati in senso secretorio IpotalamoIpotalamo Ipofisi Posteriore Ipofisi Posteriore (= (= Post-IpofisiPost-Ipofisi o o NeuroIpofisiNeuroIpofisi)) Midollare SurrenaleMidollare Surrenale

2) SISTEMA ENDOCRINO DIFFUSO

Le cell.endocrine sono frammiste a una popolazione maggioriotaria di cellule non endocrine nell’ambito di vari organi e tessuti.

Insule pancreaticheInsule pancreatiche

Cellule endocrine stomaco e intestinoCellule endocrine stomaco e intestino

Cellule endocrine rene Cellule endocrine rene

Cellule endocrine cuoreCellule endocrine cuore

STRUTTURA CHIMICASTRUTTURA CHIMICA

SEDE di SINTESI SEDE di SINTESI PRINCIPALEPRINCIPALE

ATTIVITA’ BIOLOGICA ATTIVITA’ BIOLOGICA PRINCIPALEPRINCIPALE

INTERCONNESSIONI FUNZIONALI: INTERCONNESSIONI FUNZIONALI: ASSI o SISTEMIASSI o SISTEMI

CRITERI di CLASSIFICAZIONECRITERI di CLASSIFICAZIONE

PeptidiSteroidiDerivanti da amminoacidiDerivanti da ac.grassi polinsaturi

Ipotalamo/IpofisiTiroide/ParatiroideGastro-enteropancreaticoCorteccia/midollare del surreneTesticolo/Ovaio/Placenta

Neuro-ormoni ipotalamiciTropini ipofisarieOrmoni sessualiOrmoni metabolici e troficiOrmoni vasoattiviOrmoni attivi su ricambio idrico,salino,minerale

Ipotalamo-ipofisi-tiroide

Ipotalamo-ipofisi-surreneIpotalamo-ipofisi-gonadiRenina-angiotensina-aldosterone

Thyrotropin Releasing HormoneThyrotropin Releasing HormoneTRHTRH +Thyroid Stimulating Hormone +Thyroid Stimulating Hormone TSHTSH

Corticotropin ,, Corticotropin ,, ,, ,, CRHCRH +AdrenoCorticoTropic Hormone +AdrenoCorticoTropic Hormone ACTHACTH

Gonadotropin ,, Gonadotropin ,, ,, ,, GnRHGnRH hCGhCG

GrowthGrowth HormoneHormone ,, ,, ,, ,, GHRH GHRH + Growth Hormone + Growth Hormone GH GH + + IGF1IGF1

SomatostatinaSomatostatina STSSTS PRoLactinPRoLactin PRLPRL

OxitocinOxitocin Ox Ox

ArginineVasoPressinArginineVasoPressin AVPAVP o o ADH ADH ((antidiuretic Hantidiuretic H))

ParaThyroidHormone ParaThyroidHormone PTHPTH

CalcitoninCalcitonin CTCT

AtrialNatriureticPeptideAtrialNatriureticPeptide ANPANP

Angiotensin IIAngiotensin II A IIA II

EritroPOietinaEritroPOietina EPOEPO

INSULINAINSULINA

GlucagoneGlucagone

gastrinagastrina

ColecistokininaColecistokinina

SecretinaSecretina

Vasoactive Intestinale PeptideVasoactive Intestinale Peptide

ORMONI PEPTIDICIORMONI PEPTIDICI

+FollicleStimulatingHormone +FollicleStimulatingHormone FSHFSH++

+Luteinizing Hormone +Luteinizing Hormone LHLH + +

--

ORMONI STEROIDEIORMONI STEROIDEI ORMONI DERIVANTI da AA ORMONI DERIVANTI da AA (Phe/Tyr)(Phe/Tyr)

RENERENE 1,25 Diidrossicolecalciferolo (calcitriolo): 1,25(OH)D3

Glucocorticoidi: cortisolo

aldosterone Mineralcorticoidi:

DOC

DHEA Androgeni

Androstenedione

DHEA

Androgeni Androstenedione

TESTOSTERONE

Estrogeni ESTRADIOLO

Progestinici PROGESTERONE

CORTIC.CORTIC.SURRENESURRENE

GONADIGONADIC.LUTEOC.LUTEOPLACENTAPLACENTA

TIROIDE: ThyroidHormones TH

MIDOLLARE SURRENI: CATECOLAMINE

Dopamina DA

Epinefrina E

NorEpinefrina NE

EPIFISI: melatonina (da triptofano)

T3T4

ORMONI DERIVANTI da ORMONI DERIVANTI da Ac.Grassi Polinsaturi Ac.Grassi Polinsaturi

((EICOSANOIDIEICOSANOIDI))

PROSTAGLANDINE PG

Tessuti TROMBOSSANI Tx

LEUCOTRIANI LK

PROSTANOIDI

vari

CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE degli ORMONICLASSIFICAZIONE FUNZIONALE degli ORMONI TRH

RELEASING CRH HORM. GnRH IPOTALAMICI GHRH

NEURO-ORMONI STS DA

ORM. NEURO- AVP IPOFISARI OX

TSH

TROPINE ACTH

IPOFISARIE FSH

LHGONADOTROPINE

CATECOLAMINE (E,NE)AIIET

ORM. AVPVASOATTIVI ANP PG/TX

STEROIDI PROGESTINICIORM.SESSUALI STEROIDI ESTROGENICI

STEROIDI ANDROGENICI

Ster.Mineralcorticoidi ORMONI ATTIVI (aldosterone)sul BILANCIO AVPIDRO-SALINO ANPMINERALE PTH

(Calcitonina)Calcitriolo (Vtamina D3)Insulina GH/IGF1Ster.Glucocorticoidi

ORM.ATTIVI Ster.Androgenisul METAB. e EPOSu CRESCITA PRL

GlucagoneAdrenalina Orm.Tiroidei

AN

AB

OLIZ

ZA

NT

I

GastrinaGastrinaORM.ATTIVIORM.ATTIVI ColecistichininaColecistichininasul tratto GEPsul tratto GEP SecretinaSecretina

somatostatinasomatostatinaVIPVIP

ORM.adORM.ad CalcitoninaCalcitoninaAzione IncertaAzione Incerta Melatonina (epifisi)Melatonina (epifisi)

MODALITA’ DI AZIONE ORMONALEMODALITA’ DI AZIONE ORMONALELe cellule endocrine secernono il proprio specifico ormone nel liquido interstiziale adiacente:

da qui l’ormone può agire com 3 modalità:

- AZIONE ENDOCRINA “classica”:diffonde nel torrente circolatorio e raggiunge cellule bersaglio

a distanza più o meno grande.

- AZIONE PARACRINA:resta nel liquido interstiziale e raggiunge cellule bersaglio nelle

immediate vicinanze

- AZIONE AUTOCRINA:resta nel liquido interstiziale e agisce su stessa cellula che lo ha prodotto

TIPI DI AZIONI ORMONALETIPI DI AZIONI ORMONALE

Gli effetti biologici di ciascun particolare ormone possono essere:-SINGOLI: agisce selettivamente su unico tipo di cel.bersaglio: es. TSH solo su tiroide-MULTIPLI: agisce su differenti popolazioni di cell.bersaglio: es. i TH su quasi tutte le cellule

dell’organismoGli effetti biologici di diversi ormoni possono essere:-SINERGICI: l’effetto dell’uno si somma a quello dell’altro o addiruttura si moltiplica es.:

Glucagone,Epinefrina,Cortisolo,GH,orm. tiroidei concorrono ad aumentare glicemia-ANTAGONISTI: l’effetto dell’uno è contrastato da quello opposto di un altro ormone: es. Insulina

abbassa la glicemia mentre l’opposto fanno Epinefrina, Cortisolo, GH, glucagone, ormoni tiroidei (CONTROINSULARI)

-MODULATORI: l’effetto di un ormone è attenuato o amplificato da un altro ormone es. L’A II induce vasocostrizione renale attenuata da sintesi di PG vasodilatatrici promossa dalla stessa A II

REGOLAZIONE SINTESI/SECREZIONEREGOLAZIONE SINTESI/SECREZIONE

Sintesi e secrezione endocrina è Sintesi e secrezione endocrina è incostanteincostante sia a breve che a lungo termine per: sia a breve che a lungo termine per:

- epoca della vita- epoca della vita

- meccanismi regolatori- meccanismi regolatoriFEED-BACKFEED-BACKRITMIRITMI

I) FEED-BACKI) FEED-BACK

Sistema di regolazione della secrezione ormonale a Sistema di regolazione della secrezione ormonale a breve terminebreve termine mediato dall’intensità di mediato dall’intensità di

effetti biologici esercitati dall’ormone sulle cellule bersaglioeffetti biologici esercitati dall’ormone sulle cellule bersaglio..

- la sintesi/secrezione da cell.endocrine è influenzata da- la sintesi/secrezione da cell.endocrine è influenzata da

certi segnali fisiologici il che varia i livelli circolanti di Hcerti segnali fisiologici il che varia i livelli circolanti di H

- il livello circolante di H induce certi effetti biologici - il livello circolante di H induce certi effetti biologici

proporzionali al livello circolante di Hproporzionali al livello circolante di H

- l’ampiezza dell’effetto biologico costituisce un - l’ampiezza dell’effetto biologico costituisce un segnale segnale

di retro-azionedi retro-azione che influenza l’attività delle cell.endocrine. che influenza l’attività delle cell.endocrine.

Il retrocontrollo è quasi sempre di Il retrocontrollo è quasi sempre di segno negativosegno negativo: tende a minimizzare, a breve termine, le : tende a minimizzare, a breve termine, le

variazioni in eccessi/difetto dei livelli ormonali e quindi i relativi effetti biologici.variazioni in eccessi/difetto dei livelli ormonali e quindi i relativi effetti biologici.

I mediatori del Feed-Back possono essereI mediatori del Feed-Back possono essereormonaliormonali

non ormonali (funzionali)non ormonali (funzionali)

CELL. ENDOCRINE CELL. ENDOCRINE

HH

EFFETTI EFFETTI

BIOLOGICIBIOLOGICI

-

a) FEED-BACK ORMONALEa) FEED-BACK ORMONALE

Riguarda sistemi endocrini classici più o meno complessi in cui una ghiandola endocrina Riguarda sistemi endocrini classici più o meno complessi in cui una ghiandola endocrina

produce ormoneproduce ormone xx sotto controllo di ormone regolatore sotto controllo di ormone regolatore yy; questo a sua volta può essere ; questo a sua volta può essere

controllato da un terzo ormone controllato da un terzo ormone zz. .

Il retrocontrollo può essere da ansaIl retrocontrollo può essere da ansacortalungaultracorta

IPOTALAMO

ZZ

IPOFISI

yy

BERSAGLIOBERSAGLIO

XX

- -

--

FBlungo

FBbreve

FBbreve

FB ultracorto

TRHTRH

TSHTSH

THTH

- -

-

CRHCRH

ACTHACTH

CortisoloCortisolo

- -

-

GnRHGnRH

FSH LHFSH LH

SteroidiSteroidiSessualiSessuali

- -

-

GHRH STS

GH

IGF1

-+

+-

-

+

+

-

b) FEED-BACK FUNZIONALEb) FEED-BACK FUNZIONALE

Riguarda sistemi endocrini in cui la secrezione di un ormone Riguarda sistemi endocrini in cui la secrezione di un ormone xx non è controllata da altri ormoninon è controllata da altri ormoni

ma bensì dagli ma bensì dagli effetti funzionalieffetti funzionali indotti da x sulle cellule bersaglio indotti da x sulle cellule bersaglio

Insulina

Glicemia

+

-

AVP

Risparmio Posm

renale H2O

-

+ -

PTH

Ossa/rene CalcemiaCalcemia

-

++

AldosteroneAldosterone

A A IIII

Risparmio NaRisparmio Na++ VolemiaVolemia

Dispersione KDispersione K++ Pk Pk

-

++

--

-

II) RITMI e SECREZIONE PULSATILEII) RITMI e SECREZIONE PULSATILELa secrezione di molti ormoni ha modalità La secrezione di molti ormoni ha modalità PULSATILEPULSATILE: : la concentrazione ematica è relativamente bassa ma la concentrazione ematica è relativamente bassa ma presenta delle variazioni improvvise e transitorie (burst presenta delle variazioni improvvise e transitorie (burst secretori): i burst possono essere più o meno ampi e più secretori): i burst possono essere più o meno ampi e più o meno frequenti nelle varie ore del giorno per cui la o meno frequenti nelle varie ore del giorno per cui la concentrazione oscilla. Tali fluttuazioni hanno cadenze concentrazione oscilla. Tali fluttuazioni hanno cadenze temporali abbastanza regolari per cui si può identificare temporali abbastanza regolari per cui si può identificare un vero e proprio un vero e proprio RITMORITMO secretorio. secretorio.Il periodismo dei ritmi può essere di ~24 ore (Il periodismo dei ritmi può essere di ~24 ore (circadianocircadiano o o nictemeralenictemerale) oppure inferiore () oppure inferiore (ultradianoultradiano) o superiore ) o superiore ((infradianoinfradiano).).La maggiorparte sono La maggiorparte sono CIRCADIANI:CIRCADIANI:la [H] fluttua fra valori la [H] fluttua fra valori massimi intorno a certe ore (massimi intorno a certe ore (AZIMUTAZIMUT) indi scende fino a ) indi scende fino a valori minimi (valori minimi (NADIRNADIR) per poi risalire al ciclo successivo.) per poi risalire al ciclo successivo.CORTISOLO/ACTHCORTISOLO/ACTH: azimut intorno alle 4 poi scende : azimut intorno alle 4 poi scende progressivamente con nadir ~24progressivamente con nadir ~24GH e PRLGH e PRL: azimut nelle prime ore di SONNO indi cala e rimane basso fino al sonno successivo: azimut nelle prime ore di SONNO indi cala e rimane basso fino al sonno successivoTSHTSH: azimut h. 20-24 indi scende con nadir h. 9-12 indi risale lentamente fino a ciclo successivo: azimut h. 20-24 indi scende con nadir h. 9-12 indi risale lentamente fino a ciclo successivoMEDIATORI dei RITMIMEDIATORI dei RITMI: meccanismi : meccanismi nerogeninerogeni complessi integrati a livello ipotalamico (Nucleo Sopra- complessi integrati a livello ipotalamico (Nucleo Sopra-

Chiasmatico) capaci di rspondere a variazioni del ciclo notte-giorno, sonno-veglia.Chiasmatico) capaci di rspondere a variazioni del ciclo notte-giorno, sonno-veglia.Ritmi Ritmi ULTRADIANIULTRADIANI si sovrappongono al circadiano: burst episodici più o meno ampi e si sovrappongono al circadiano: burst episodici più o meno ampi e

ravvicinati: ogni 90-12 min per TSH, durante il sonno per GH e PRLravvicinati: ogni 90-12 min per TSH, durante il sonno per GH e PRLRitmi Ritmi INFRADIANIINFRADIANI : fluttazioni FSH-LH, estrogeni e progesterone nei 28 giorni del ciclo : fluttazioni FSH-LH, estrogeni e progesterone nei 28 giorni del ciclo

mestruale, nel periodo pre-puberale e in quello post-menopausalemestruale, nel periodo pre-puberale e in quello post-menopausale

0 6 12 18 24

[H]

ne

l sa

ng

ue

ore

[AC

TH

] [

Co

rtis

ol ]

ore

0 4 8 12 16 20 24

Conseguenze pratiche nella valutazione laboratoristica endocrinologica derivanti dalla conoscenza Conseguenze pratiche nella valutazione laboratoristica endocrinologica derivanti dalla conoscenza

delle modalità secretorie (pulsatilità, ritmicità, risposte a stimoli) e della regolazione a feed-back.delle modalità secretorie (pulsatilità, ritmicità, risposte a stimoli) e della regolazione a feed-back.

1) Il livello di un ormone va sempre valutato 1) Il livello di un ormone va sempre valutato SIMULTANEAMENTESIMULTANEAMENTE alle variabili che la regolano e alle variabili che la regolano e

ne sono regolatene sono regolate::

ormoni tiroideiormoni tiroidei ++ TSHTSHsteroidi sessualisteroidi sessuali ++ FSH-LHFSH-LHcortisolocortisolo ++ ACTHACTHAldosteroneAldosterone ++ Renina, sodio-potassioRenina, sodio-potassioInsulinaInsulina ++ GlicemiaGlicemiaPTHPTH ++ calcio-fosforocalcio-fosforoGHGH ++ IGF-1IGF-1

2) Tener conto dell’2) Tener conto dell’andamento ciclicoandamento ciclico per gli ormoni con importante componente ritmica: per gli ormoni con importante componente ritmica:

- ACTH e cortisolo sono ≠ al mattino e alla sera- ACTH e cortisolo sono ≠ al mattino e alla sera

- FSH/LH estrogeni progesterone sono molto ≠ in fase follicolare e luteinica del ciclo- FSH/LH estrogeni progesterone sono molto ≠ in fase follicolare e luteinica del ciclo

3) Tener conto che la secrezione di molti ormoni è 3) Tener conto che la secrezione di molti ormoni è pulsatilepulsatile quindi un singolo campione random quindi un singolo campione random

può dare risultati alti o bassi secondo che si cada durante un burst secretorio o meno.può dare risultati alti o bassi secondo che si cada durante un burst secretorio o meno.

4) Tener conto che livelli falsamente alti di alcuni ormoni possono derivare da stress come 4) Tener conto che livelli falsamente alti di alcuni ormoni possono derivare da stress come

l’esercizio fisico (GH, PRL) o come il semplice prelievo ematico (PRL) ovvero da uso di l’esercizio fisico (GH, PRL) o come il semplice prelievo ematico (PRL) ovvero da uso di farmacifarmaci..

5)Valutare i livelli ormonali in risposta a manovre che fisiologicamente aumentano o riducono la sua 5)Valutare i livelli ormonali in risposta a manovre che fisiologicamente aumentano o riducono la sua

secrezione: secrezione: Test funzionaliTest funzionali di stimolazione/inibizione di stimolazione/inibizione

MECCANISMI D’AZIONE sui BERSAGLIMECCANISMI D’AZIONE sui BERSAGLILe risposte delle cellule bersaglio all’ormone richiedono che esse siano dotate di

- sistema di riconoscimento dell’ormone: Recettori specifici

- macchinario capace di trasformare il segnale recettore nella cascata di reazioni che si

concludono nella risposta biologica: eventi post-recettoriali

RECETTORI

Proteine altamente specifiche capaci di legare selettivamente una certa molecola (ligando) o

suoi analoghi strutturali (agonisti)

Il legame Ligando-Recettore si traduce in una modificazione allosterica che altera l’attività

biologica della molecola recettoriale (attivazione) e la rende capace di innescare gli eventi post-

recettoriali specificità

Caratteristiche recettori sono altissima affinità

saturabilità

Classificazione in base alla localizzazione cellulare:degli ormoni peptidici

- recettori di membrana delle catecolamine

dei prostanoidi

- recettori intracellulari degli ormoni tiroidei

degli ormoni steroidei

II RECETTORI di MEMBRANA RECETTORI di MEMBRANA

Proteine “integrali” che interrompono continuità del doppio strato lipidico di membr. citoplasmaticaProteine “integrali” che interrompono continuità del doppio strato lipidico di membr. citoplasmatica

- dominio extracellulare con sito di legame per l’ormone- dominio extracellulare con sito di legame per l’ormone

- dominio transmembrana- dominio transmembrana

- dominio intracellulare con sito di attivazione eventi post-recettoriali- dominio intracellulare con sito di attivazione eventi post-recettoriali

Costituisce un sistema di Costituisce un sistema di trasmissionetrasmissione del segnale ormonale captato all’esterno in un segnale del segnale ormonale captato all’esterno in un segnale

interno alla cellula che a sua volta innesca eventi post-recettoriali che si concludono con la interno alla cellula che a sua volta innesca eventi post-recettoriali che si concludono con la

risposta biologica.risposta biologica.

Classificazione basata su differente modalità di Classificazione basata su differente modalità di trasduzionetrasduzione dal segnale: dal segnale:

- recettori accoppiati a proteine G- recettori accoppiati a proteine G

- recettori con attività intrinseca tirosina-kinasi- recettori con attività intrinseca tirosina-kinasi

- recettori citokine- recettori citokine

- recettori accoppiati a canali ionici- recettori accoppiati a canali ionici

HH

TRASDTRASD

1)1) RECETTORI ACCOPPIATI a PROTEINE G RECETTORI ACCOPPIATI a PROTEINE GSuperfamiglia di proteine costituite da singola catena peptidica con 7 domini idrofobi e 8 idrofilici Superfamiglia di proteine costituite da singola catena peptidica con 7 domini idrofobi e 8 idrofilici

((extramembranaextramembrana).).

7 domini transmembrana7 domini transmembrana

8 domini extramembrana8 domini extramembrana

Quando l’ormone (1° Messaggero) si lega al dominio Quando l’ormone (1° Messaggero) si lega al dominio extracellulare del recettore induce modifica della extracellulare del recettore induce modifica della conformazione spaziale del dominio intracellulare: conformazione spaziale del dominio intracellulare: ciò altera l’attività di un ciò altera l’attività di un TRASDUTTORETRASDUTTORE (proteina G) (proteina G) che a sua volta acquisisce capacità di influenzare che a sua volta acquisisce capacità di influenzare l’attività di un l’attività di un EFFETTOREEFFETTORE (enzima o canale ionico di membrana) (enzima o canale ionico di membrana)che a sua volta altera la concentrazione citoplasmatica di un che a sua volta altera la concentrazione citoplasmatica di un SECONDO MESSAGGEROSECONDO MESSAGGERO: ciò si traduce in alterazione dell’attività di proteine fosforilanti (: ciò si traduce in alterazione dell’attività di proteine fosforilanti (PROTEIN-PROTEIN-

KINASIKINASI) che a loro volta influenzano l’attività di una serie di enzimi citoplasmatici e di Fattori ) che a loro volta influenzano l’attività di una serie di enzimi citoplasmatici e di Fattori trascrizione genetica.trascrizione genetica.

coda N-terminale3 anse3 ansecoda C-terminale

4 esterni

4 interni

siti legame per ormone

siti legame per Proteina G

-N

-C

RECETTOREHH

TRASDUTTORE

EFFETTORE

SECONDO MESSAGGERO

PROTEIN-KINASI

enzimi Fatt. TRASCRIZIONE

Eff.BIOLOGICO DNA

a)a) PROTEINE G (TRASDUTTORI)- Cosiddette perché legano i nucleotidi Guanosinici (GDP-GTP)- Fungono da trasduttori del segnale fra Recettore ed Effettore- Struttura: eterotrimeri (tre subunità -, , - diverse fra loro). SI conoscono almeno 10 tipi che hanno in comune identiche subunità e mentre difefriscono per le subunità . Questa è dotata di attività enzimatica GTP-asica intrinseca potenziale che diviene effettiva solo quando la subunità si scinde dalle altre: ciò avviene in seguito al legame ormone-recettore

attivazione/inibizione EFFETTOREattivazione/inibizione EFFETTORE

Le differenti Proteine G agiscono su differenti Effettori.b) EFFETTORI di MEMBRANA

Proteine di membrana che in risposta al segnale ormonale trasdotto dalle Proteine G modificano il livello citoplasmatico di molecole che fungono da secondi messaggeri- enzimi

-canali ionici (per Calcio e potassio)

c) SECONDI MESSAGGERISostanze citoplasmatiche reclutate per azione degli Effettori di Membrana e che a loro volta influenzano l’attività di proteine citoplasmatiche fosforilanti (Protein Kinasi)- nucleotidi ciclici: cAMP e cGMP- derivati da fosfolipidi: DAG e IP3- derivati da arachidonato: Prostanoidi- Ca++

d) PROTEIN-KINASI (PK)Proteine citoplasmatiche con potenziale attività enzimatica fosforilante che si attiva una volta sottoposte a fosforilazione ad opera dei secondi messaggeri-PKA: dipendente da cAMP-PKG: cGMP-PKC: DAG-PK-Calcio: Ca++

ADENILATO CICLASI: ACGUANILATO CICLASI: GCFOSFOLIPASI C: PLCFOSFOLIPASI A2: PLA2

attivano altri enzimi citoplasmatici e fattori di trascrizione

R-- - GTP

GDP

VIA del cAMPVIA del cAMPIl cAMP è il 2° messaggero più utilizzato.Il cAMP è il 2° messaggero più utilizzato.

- La maggior parte degli ormoni agiscono in senso STIMOLATORIO tramite proteina GLa maggior parte degli ormoni agiscono in senso STIMOLATORIO tramite proteina Gss

H-R H-R Gs Gs + AC + AC [cAMP] [cAMP] + PKA: TSH, ACTH, FSH-LH, CRH, GHRH, PTH, CT, PG, + PKA: TSH, ACTH, FSH-LH, CRH, GHRH, PTH, CT, PG,

OX, AVP (recett.V2), DA (recett.DA1), E (recett.OX, AVP (recett.V2), DA (recett.DA1), E (recett.))

- Altri ormoni agiscono in senso INIBITORIO tramite proteina GAltri ormoni agiscono in senso INIBITORIO tramite proteina G ii..

H-R H-R Gi Gi - AC - AC [cAMP] [cAMP] - PKA: AII, STS, DA (recett.DA2), E (recett. - PKA: AII, STS, DA (recett.DA2), E (recett.), NE), NE

VIA del cGMPVIA del cGMPE’ utilizzata solo dall’ANP tramite proteina G non precisataE’ utilizzata solo dall’ANP tramite proteina G non precisata

ANP-R ANP-R G G? ? + GC + GC [cGMP] [cGMP] + + PKG rilasciamento muscolo liscio vasale rilasciamento muscolo liscio vasale

VIA dei FOSFOINOSITIDI e CALCIOVIA dei FOSFOINOSITIDI e CALCIOUtilizzata da molti ormoni tramite proteina GUtilizzata da molti ormoni tramite proteina Gpp

H-R H-R Gp Gp PLCPLC PiP2PiP2

IP3+DAGIP3+DAG PKCPKC

PLA2PLA2 EicosanoidiEicosanoidi

[Ca[Ca++++]]

CaCalMCaCalM PKCalcio PKCalcio

A II, AVP (rec V1)A II, AVP (rec V1)

E/NE (rec E/NE (rec ))

TRH, GnRHTRH, GnRH

EFFETTI

+

2)2) RECETTORI TIROSINO-KINASI RECETTORI TIROSINO-KINASI

Famiglia di recett. di membrana dotati di attività enzimatica (tirosino-kinasi) INTRINSECA: essa è quiescente finchè il legame con l’ormone la dereprime

Comprende recettori dell’Insulina, IGF-1, e di vari fattori di crescita (PDGF, EGF)

STRUTTURA. Proteine integrali a singola catena peptidica (monomeri) o da 4 catene (tetrameri)

Es. INSULINA-IGF1. Eterotetrameri:2eterodimeri identici formati da

2 subunità diverse (α, β) unite da ponti –S-S- ed accoppiati all’altro

eterodimero da ponte –S-S- fra le due subunità α.

- le subunità α contengono sito di legame per l’insulina

- le subunità β presentano dominio extracellulare,

transmembranoso, intracellulare: questo contiene sito catalico

Quando l’insulina si lega induce modificazione allosterica che da α si trasmette a β, verosimilmente ciò

scopre siti di potenziale fosoforilazione precedentemente occlusi in invaginazioni strutturali

AUTOFOSFORILAZIONEAUTOFOSFORILAZIONE di multipli residui tirosinici derepressione della potenziale attività tirosin-kinasica

fosforilazione di molte altre proteine non recettoriali (Insulin Receptor Substrats IRS) che a loro volta

mediano il reclutamento di una serie di segnali secondari che innescano complesse cascate di reazioni che

si concludono con l’espressione di multiple risposte cellulari all’ormone. uptake di glucosio glicolisi glicogenosintesi lipogenesi espressione di multipli geni sintesi proteiche

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr

S S S S

S S

αα αα

ββ ββ

3)3) RECETTORI CITOKINE RECETTORI CITOKINEFamiglia di recett. di membrana privi di attività enzimatica intrinseca ma capaci di attivare varie tirosino-kinasi Famiglia di recett. di membrana privi di attività enzimatica intrinseca ma capaci di attivare varie tirosino-kinasi intracellulari che a loro volta attivano FATTORI di TRASCRIZIONEintracellulari che a loro volta attivano FATTORI di TRASCRIZIONE

Comprende recettori di Interleukine, Interferoni, vari fattori di crescita, GH e PRL.Comprende recettori di Interleukine, Interferoni, vari fattori di crescita, GH e PRL.

STRUTTURA. Proteine integrali a singola catena peptidicaSTRUTTURA. Proteine integrali a singola catena peptidica

(monomeri) che (monomeri) che si unisconosi uniscono in dimeriin dimeri in seguito a in seguito a

legame dell’ormone. legame dell’ormone.

Es. Es. GH.GH. Monomero con dominio extracellulare contenente Monomero con dominio extracellulare contenente

sito legame per GH; l’ormone si lega sito legame per GH; l’ormone si lega simultaneamentesimultaneamente

a 2 rec. adiacenti che a 2 rec. adiacenti che DIMERIZZANODIMERIZZANO alterazione alterazione

conformazionale dei domini intracellulari conformazionale dei domini intracellulari legano legano

proteina non-recettoriale detta proteina non-recettoriale detta JAKJAK ( (JAnus KinasiJAnus Kinasi) che) che

acquisisce capacità tirosin-kinasiacquisisce capacità tirosin-kinasi fosforilazione di fosforilazione di

multipli residui tirosinici sia del recettore sia di se stessamultipli residui tirosinici sia del recettore sia di se stessa

((AUTOFOSFORILAZIONEAUTOFOSFORILAZIONE) ) fosforilazione di residui tirosinici fosforilazione di residui tirosinici

di altre proteine dette STAT (Signal Trasduction and Activators

of Transcription): una volta fosforilate le STAT si accoppiano

in dimeri; il complesso 2-STAT acquisisce capacità di

TRASLOCAZIONE nel nucleo; qui può legarsi a specifiche

sequenze nucleotidiche delle Regioni Regolatorie di geni

bersaglio promozione della trascrizione della Regione

Strutturale del gene.

dimerizza

GH

GH

JAKTAK

P- -P

-P

STAT STAT

SSTTAATT

SSTTAATT

P- -P

Traslocazione Nucleare

Legame a Promoter

Attivazione trascrizione

IIII RECETTORI INTRACELLULARI RECETTORI INTRACELLULARISono quelli degli ormoni STEROIDEI e TIROIDEI: questi anziché legarsi a recettori di Sono quelli degli ormoni STEROIDEI e TIROIDEI: questi anziché legarsi a recettori di membrana la attraversano ed all’interno della cellula bersaglio trovano specifiche proteine membrana la attraversano ed all’interno della cellula bersaglio trovano specifiche proteine recettoriali.recettoriali.

Tali proteine si comportano come FATTORI di TRASCRIZIONE o DNA-Binding Proteins perché, Tali proteine si comportano come FATTORI di TRASCRIZIONE o DNA-Binding Proteins perché, una volta attivate dall’ormone specifico, traslocano al nucleo dove si legano a specifiche una volta attivate dall’ormone specifico, traslocano al nucleo dove si legano a specifiche sequenze nucleotidiche della Regione Regolatrice dei geni bersaglio e così facendo regolano sequenze nucleotidiche della Regione Regolatrice dei geni bersaglio e così facendo regolano l’espressione della Regione Trascrizionale.l’espressione della Regione Trascrizionale.

STRUTTURA. Regione C-terminale contenete sito di legame per l’ormone specificoSTRUTTURA. Regione C-terminale contenete sito di legame per l’ormone specifico

Regione Regione INTERMEDIAINTERMEDIA di circa 70 aminoacidi coordinati in 2 anse da 2 atomi di Zn: di circa 70 aminoacidi coordinati in 2 anse da 2 atomi di Zn: tale struttura è detta DNA-Binding Domain perché è capace di legarsi al DNA in specifiche tale struttura è detta DNA-Binding Domain perché è capace di legarsi al DNA in specifiche sequenze nucleotidiche della Regione Enhancer/Silencer del gene bersaglio denominate sequenze nucleotidiche della Regione Enhancer/Silencer del gene bersaglio denominate HORMONE RESPONSE ELEMENTS (HRE) il che a sua volta stimola o inibisce la trascrizione HORMONE RESPONSE ELEMENTS (HRE) il che a sua volta stimola o inibisce la trascrizione della Regione Strutturale del gene.della Regione Strutturale del gene.

Esiste alta specificità sia per i recettori vs gli ormoni sia per i recettori vs HREEsiste alta specificità sia per i recettori vs gli ormoni sia per i recettori vs HRE

RECETTORERECETTORE HRE HRE

cortisolocortisolo GRGR GREGRE

aldosteronealdosterone MRMR MREMRE

androgeni androgeni ARAR AREARE

estrogeniestrogeni ERER EREERE

progesteroneprogesterone PRPR PREPRE

vitamina Dvitamina D DRDR DREDRE

ormoni tiroideiormoni tiroidei TRTR TRETRE

Cys

Cys

Zn

Cys

Cys

Cys

Cys

Zn

Cys

Cys

DNA-Binding Domain del recettore dei glucocorticoidi