Generalità sui Generalità sui trapiantitrapianti

TRAPIANTO D’ORGANOE’ la sostituzione di un organomalato, non più funzionante(insufficienza d’organo) con unoSano prelevato da unDONATORE

NOMENCLATURA DEI TRAPIANTI•Innesto: non prevede anastomosi vascolari•Trapianto: intervento chirurgico con anastomosi vascolari arteriose e venose•Espianto: rimozione chirurgica di un organo in precedenza trapiantato

DIAGNOSI DI MORTE CEREBRALE

I momenti diagnostici per la diagnosi di morte cerebrale vengono eseguiti da una Commissione composta da un anestesista-rianimatore, un neurologo, un medico legale.

VALUTAZIONE CLINICA STRUMENTALE

CAUSE DI MORTE CEREBRALE

Traumi cranioencefalici 40-60%Accidenti cerebro-vascolari 30-45%Anossia-cerebrale 8-10%Tumore cerebrale primit. 2-4%

ORGANI PRELEVABILI DA DONATORE CADAVERE

•Cuore•Polmoni•Fegato•Reni

•Pancreas•Intestino•Multiviscerale

TESSUTI PRELEVABILI DA DONATORE IN ARRESTO CARDIO RESPIRATORIO

•CORNEA•VALVOLE CARDIACHE•SEGMENTI VASCOLARI

•SEGMENTI OSSEI

Cenni Storici•1950 1° trapianto di rene con sopravvivenza di sei mesi (Murrey)

•1960 scoperta Azatioprina(Calne)•1963 1° trapianto di fegato (Starzl)•1963 1° trapianto di polmone (Hardly)•1966 1° trapianto di pancreas (Velly)•1967 1° trapianto di cuore (Barnard)•1978 scoperta della ciclosporina (Calne)

•1984 scoperta dell’FK 506 (Ibaraki)

SELEZIONE RICEVENTE

• Per il rene: ABO, compatibilità HLA, cross-match.• Per il cuore: ABO, compatibilità HLA, cross-match, dimensioni corporee• Per il fegato ed intestino: ABO, cross-match, dimensioni corporee, anzianità di iscrizione in lista.

TRAPIANTO DI FEGATOINDICAZIONI

•Cirrosi post-epatite(B, C, D)•Epatocarcinoma su fegato cirrotico(1 nodulodi5 cm, o 3 nodulidi1 cm)•Cirrosi post alcolica•Cirrosi criptogenetica•Cirrosi biliare primitiva•Colangite sclerosante primitiva

•Sindrome di Budd-Chiari•Morbo di Wilson•Atresia delle vie biliari•Epatite fulminante (B, funghi, farmaci…)

•Deficit alfa1 antitripsina•…

AUMENTO DEL POOL DI DONATORI•Donatori viventi: fenomeno trascurabile in paesi con sufficiente numero di donatori (Spagna). Problemi: etici e rischio per il donatore.•Non Heart Beating Donors: Problemi legali, risultati peggiori rispetto al HBD•Xenotrapianti: fase sperimentale. Problemi: etici e possibilità di trasmissione di retrovirus.•Domino: per cuore e fegato, riceventi cuore-polmone per fibrosi cistica sono donatori di cuore; riceventi di fegato per iperossaluria o amiloidosi sono donatori di fegato

AUMENTO DEL POOL DI DONATORI CADAVERE

•Diagnosi di morte cerebrale come routine in pazienti deceduti in terapia intensiva•Aumento dell’età dei donatori e differenziazione dei protocolli trapiantologici•Donatori sieropositivi HCV o HBV su riceventi HCV o HBV +•Divisione di organi rigenerabili (split liver)

ALTERNATIVE ALL’USO DI FEGATO INTERO PER TRAPIANTO

•Trapianto ridotto•Divisione del fegato (split liver): 2 riceventi

•Trapianto da vivente: fegato dx(V, VI, VII, VIII segm. per ricevente adulto), sn(II, III segm. per ricevente pediatrico).

Farmaci Imunosoppressori

•Ciclosporina (Neoral)•Tacrolimus (Prografo FK-506)•Rapamicina (Sirolimus) •Micofenolato Mofetil (Cell-Cept)•Metilprednisolone•Azatioprina•Ab monoclonali anti CD-25 (Basiliximab,Simulect, Daclizumab)•Ab monoclonali antiCD-3 (OKT3)

Farmaci Imunosoppressori

Ciclosporina A (Neoral): metabolita fungino che inibisce l’attivazione dei linfociti T bloccando la produzione e il rilascio della IL 2. IL-Tacrolimus (FK 506): Antibiotico macrolide che inibisce la funzione dei linfociti T bloccando una proteina di legame per la sintesi di IL 2 ed altre IL. IL-Micofenolato (Mofetil CellCept ): antimetabolita che inibisce la proliferazione dei linfociti T e B, bloccando la sintesi de novo delle purine (CellCept): Rapamicina (Sirolimus ): antibiotico che down regola la risposta immune delle cellule T modulandone la risposta alla IL 2. (Sirolimus): down-IL-purine.

Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva

•Maggiori:

a breve termine:Infezioni

NefrotossicitàNeurotossicità

a lungo termine :Malattie mielo-linfoproliferative

Altre neoplasie de novo

Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva

•Minori:a breve termine

IpertensioneDiabete

a lungo termine

ObesitàOsteoporosiRecidiva epatite

LA TOLLERANZA IMMUNOLOGICA

Non responsivitàall’antigene specifico indotta dalla esposizione dell’antigene stesso

INDUZIONE DELLA TOLLERANZA

CENTRAL APPROACHES:Chimerismo ematopoietico

PERIPHERAL APPROACHES:•Uso di farmaci che bloccano gli antigeni delle T-cell deputati alla risposta immunitaria(Ab monoclonali)•Compatibilità HLA A/B donatore-ricevente

Classificazione del rigetto

iperacuto :minuti-ore; Ac anti donatore preformati (trasfusioni, gravidanze, pregressi Tx)accelerato: giorni; riattivazione di linfociti T sensibilizzati acuto : giorni-settimane; attivazione primaria dei linfociti T cronico: mesi-anni; Ac?, immuno-complessi?

Trapianti vs innesti:Trapianti vs innesti: i trapianti prevedono la i trapianti prevedono la

riconnessione delle riconnessione delle strutture vascolaristrutture vascolari

ClassificazioneClassificazione

AutotrapiantoAutotrapianto OmotrapiantoOmotrapianto AllotrapiantoAllotrapianto XenotrapiantoXenotrapianto

OrtotopicoOrtotopico EterotopicoEterotopico AusiliareAusiliare

Da donatore Da donatore viventevivente

Da cadavereDa cadavere

Cute Cute RigettoRigetto Donatore Donatore RiceventeRicevente

Cute 2° prelievoCute 2° prelievo RigettoRigetto

acceleratoaccelerato

2° donatore Cute2° donatore Cute

Leggi di MedawarLeggi di Medawar

1.1. Il rigetto è donatore specificoIl rigetto è donatore specifico

2.2. Il rigetto possiede una memoria ed Il rigetto possiede una memoria ed è accelerato la 2° volta ( stesso è accelerato la 2° volta ( stesso donatore. Stesso ricevente)donatore. Stesso ricevente)

3.3. Il primo rigetto è cellulo-mediatoIl primo rigetto è cellulo-mediato

4.4. Il secondo rigetto è anticorpo Il secondo rigetto è anticorpo mediatomediato

RigettoRigetto

Iperacuto: anticorpo mediato pressochè anticorpo mediato pressochè istantaneo.( IG anti-HLA, anti- vascular istantaneo.( IG anti-HLA, anti- vascular endotelial cell oppure isoemoagglutinine endotelial cell oppure isoemoagglutinine dirette contro gli antigeni AB del sangue dirette contro gli antigeni AB del sangue del donatore).del donatore).

Acuto: cellulo-mediato, 5-14 gg → 3 mesi cellulo-mediato, 5-14 gg → 3 mesi (azione dei polimorfonucleati e del (azione dei polimorfonucleati e del

complemento).complemento). Cronico:Cronico: anticorpo + cellulo-mediato, anticorpo + cellulo-mediato,

dopo i 3 mesi.dopo i 3 mesi.

Immunologia dei Immunologia dei TrapiantiTrapianti Gli antigeni della superfice cellulare che Gli antigeni della superfice cellulare che

evocano la risposta immunitaria alla base evocano la risposta immunitaria alla base del processo di rigetto appartengono al del processo di rigetto appartengono al complesso HLA (human leucocite antigen).complesso HLA (human leucocite antigen).

Il complesso HLA definisce la regione Il complesso HLA definisce la regione cromosomica (cromosoma 6) del complesso cromosomica (cromosoma 6) del complesso mggiore di istocompatibilità (MHC) umano.mggiore di istocompatibilità (MHC) umano.

A, B, C, D, DR, DQ e DP definiscono il A, B, C, D, DR, DQ e DP definiscono il locus genetico.locus genetico.

I numeri (p.es HLA-A1, A2 ecc…) I numeri (p.es HLA-A1, A2 ecc…) definiscono gli allelidefiniscono gli alleli

Il complesso HLA Il complesso HLA è estremamente è estremamente polimorfopolimorfo

HLA Classe IHLA Classe I → A, B, C → Linfociti T citotossici → A, B, C → Linfociti T citotossici A e B Sono espressi su tutte le cellule nucleate A e B Sono espressi su tutte le cellule nucleate

in tutti i tessuti.in tutti i tessuti.C Ha una espressione variabile. C Ha una espressione variabile. HLA Classe IIHLA Classe II → DR, DQ, DP → Linfociti T → DR, DQ, DP → Linfociti T

HelperHelper Sono espressi sui linfociti B, sulle cellule Sono espressi sui linfociti B, sulle cellule

presentanti l’ antigene (APCs: macrofagi, presentanti l’ antigene (APCs: macrofagi, monociti, linfo B e cellule dendritiche ) e monociti, linfo B e cellule dendritiche ) e sull’endotelio vascolare. L’espressione subisce sull’endotelio vascolare. L’espressione subisce una Up-regulation mediante la produzione di una Up-regulation mediante la produzione di Citochine, INF e TNF.Citochine, INF e TNF.

Rigetto IperacutoRigetto Iperacuto

Il rene ed il cuore sono gli organi più Il rene ed il cuore sono gli organi più suscettibili al rigetto iperacuto, mentre il fegato suscettibili al rigetto iperacuto, mentre il fegato è, al contrario, l’organo meno suscettibile.è, al contrario, l’organo meno suscettibile.

Si realizza in un tempo variabile da minuti a Si realizza in un tempo variabile da minuti a poche ore dopo la rivascolarizzazione poche ore dopo la rivascolarizzazione dell’organo trapiantato per mezzo di Ig dirette dell’organo trapiantato per mezzo di Ig dirette contro le cellule endoteliali o isoemoagglutinine contro le cellule endoteliali o isoemoagglutinine dirette contro gli Ag AB delle cellule ematiche dirette contro gli Ag AB delle cellule ematiche del donatore → La compatibilità ABO e la del donatore → La compatibilità ABO e la negatività del test di Cross-reattività dei negatività del test di Cross-reattività dei linfociti B sono prerequisiti imprerogabili al linfociti B sono prerequisiti imprerogabili al trapianto.trapianto.

Rigetto AcutoRigetto Acuto RENE:RENE: nell’era pre-CsA il rigetto acuto si nell’era pre-CsA il rigetto acuto si

manifestava con febbre, oliguria, ipertensione ed manifestava con febbre, oliguria, ipertensione ed aumento della creatininemia. Attualmente è spesso aumento della creatininemia. Attualmente è spesso asintomatico e diagnosticato mediante una biopsia asintomatico e diagnosticato mediante una biopsia percutanea effettuata in seguito ad un aumento della percutanea effettuata in seguito ad un aumento della creatininemia. Può essere classificato in rigetto acuto creatininemia. Può essere classificato in rigetto acuto vascolare o interstiziale in base alle strutture vascolare o interstiziale in base alle strutture anatomiche coinvolte.anatomiche coinvolte.

FEGATO:FEGATO: il rigetto acuto è estremamente comune, il rigetto acuto è estremamente comune, verificandosi in una percentuale di casi variabile tra il verificandosi in una percentuale di casi variabile tra il 40% e l’80%. La diagnosi clinica non quasi mai 40% e l’80%. La diagnosi clinica non quasi mai possibile vista la scarsa correlazione fra una possibile vista la scarsa correlazione fra una alterazione degli indici di funzionalità epatica ed il alterazione degli indici di funzionalità epatica ed il verificarsi del rigetto. E’ pertato in uso un protocollo verificarsi del rigetto. E’ pertato in uso un protocollo che prevede l’esecuzione di biopsie epatiche che prevede l’esecuzione di biopsie epatiche settimanali nel primo mese dal trapianto, poi biopsie a settimanali nel primo mese dal trapianto, poi biopsie a tre mesi, sei mesi ed un anno.tre mesi, sei mesi ed un anno.

Il processo si caratterizza per la presenza di un Il processo si caratterizza per la presenza di un infiltrato portale mononucleato, danno ed infiltrazione infiltrato portale mononucleato, danno ed infiltrazione linfocitaria dei dotti biliari ed endotelite della vena linfocitaria dei dotti biliari ed endotelite della vena centrolobulare.centrolobulare.

PANCREAS:PANCREAS: nei trapianti combinati pancreas-rene nei trapianti combinati pancreas-rene in genere la manifestazione del rigetto renale è in genere la manifestazione del rigetto renale è precedente a quella pancreatica, per cui precedente a quella pancreatica, per cui monitorizzando la funzione renale e trattando monitorizzando la funzione renale e trattando l’eventuale rigetto renale i problemi relativi al l’eventuale rigetto renale i problemi relativi al rigetto pancreatico si sono ridotti notevolmente.rigetto pancreatico si sono ridotti notevolmente.

Nei pazienti sottoposti al solo trapianto di pancreas Nei pazienti sottoposti al solo trapianto di pancreas il monitoraggio è usualmente effettuato mediante la il monitoraggio è usualmente effettuato mediante la valutazione dell’ amilasi urinaria e biopsie valutazione dell’ amilasi urinaria e biopsie citoscopiche o percutanee. L’insorgenza di citoscopiche o percutanee. L’insorgenza di iperglicemia è di scarsa utilità in quanto si verifica iperglicemia è di scarsa utilità in quanto si verifica quando il danno pancreatico e già irreversibile.quando il danno pancreatico e già irreversibile.

CUORE:CUORE: i segni clinici comprendono aritmie, i segni clinici comprendono aritmie, ipotensione, affaticamento, malessere. L’ ECG non è ipotensione, affaticamento, malessere. L’ ECG non è diagnostico, per cui la diagnosi si effettua mediante diagnostico, per cui la diagnosi si effettua mediante biopsia endomiocardiale. Il rigetto puo essre lieve biopsia endomiocardiale. Il rigetto puo essre lieve moderato o severo, in base all’aspetto istologico.moderato o severo, in base all’aspetto istologico.

POLMONE: POLMONE: la diagnosi è stata standardizzata la diagnosi è stata standardizzata mediante l’esecuzione di biopsie multiple, e il mediante l’esecuzione di biopsie multiple, e il rigetto è classificato in minimo, lieve, moderato o rigetto è classificato in minimo, lieve, moderato o severo in base a specifici criteri istologici.severo in base a specifici criteri istologici.

Rigetto CronicoRigetto Cronico RENE:RENE: il rigetto cronico può essere la il rigetto cronico può essere la

conseguenza di un rigetto acuto o più conseguenza di un rigetto acuto o più comunemente è l’espressione di un progressivo comunemente è l’espressione di un progressivo insulto immunologico protratto per mesi ed insulto immunologico protratto per mesi ed anni. Clinicamente si manifesta con un lento anni. Clinicamente si manifesta con un lento decadimento della funzione renale decadimento della funzione renale caratterizzato da aumento dei livelli di caratterizzato da aumento dei livelli di creatinina, ipertensione e proteinuria.creatinina, ipertensione e proteinuria.

FEGATO:FEGATO: si manifesta per una endoarterite si manifesta per una endoarterite fibroobliterativa associata a fibrosi portale e fibroobliterativa associata a fibrosi portale e riduzione del numero di dotti biliari. La riduzione del numero di dotti biliari. La manifestazione clinica più frequente è un manifestazione clinica più frequente è un aumento dei livelli di bilirubina (VBDS).aumento dei livelli di bilirubina (VBDS).

CUORE:CUORE: il rigetto cronico si realizza per il rigetto cronico si realizza per una reazione vascolare cronica che una reazione vascolare cronica che coinvolge le coronarie, per cui non è coinvolge le coronarie, per cui non è diagnosticabile mediante la biopsia bensì diagnosticabile mediante la biopsia bensì con una angiografia delle coronarie.con una angiografia delle coronarie.

POLMONE:POLMONE: il rigetto cronico si manifesta il rigetto cronico si manifesta con un declino della funzionalità polmonare con un declino della funzionalità polmonare misurata con i test di funzionalità standard e misurata con i test di funzionalità standard e con ipossiemia, in relazione allo sviluppo di con ipossiemia, in relazione allo sviluppo di una bronchiolite obliterante totale o sub-una bronchiolite obliterante totale o sub-totale.totale.

PANCREAS:PANCREAS: si caratterizza per una estesa si caratterizza per una estesa fibrosi fell’organo con riduzione delle cellule fibrosi fell’organo con riduzione delle cellule insulari e si manifesta con iperglicemia e insulari e si manifesta con iperglicemia e riduzione dell’escrezione urinaria di amilasi.riduzione dell’escrezione urinaria di amilasi.

Complicanze Complicanze dell’immunosoppressione: dell’immunosoppressione:

le infezionile infezioni

Complicanze Complicanze dell’immunosoppressione: dell’immunosoppressione:

lo sviluppo di tumorilo sviluppo di tumori