Gen pop4ld
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Genetica di popolazioni 4: Linkage disequilibrium
Programma del corso
1. Diversità genetica
2. Equilibrio di Hardy-Weinberg
3. Inbreeding
4. Linkage disequilibrium
5. Mutazione
6. Deriva genetica
7. Flusso genico e varianze genetiche
8. Selezione
9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale
10. Introduzione alla teoria coalescente
11. Struttura e storia della popolazione umana
+ Lettura critica di articoli
Linkage e linkage disequilibrium
Linkage: l’associazione fisica dei loci sui cromosomi,
Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei cromosomi/gameti, a formare aplotipi.
Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum
Equilibrio e disequilibrio
pB1 pB2
pA1
pA2
pB1 pB2
pA1
pA2
Il genoma è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara
Nove diversi aplotipi in questa regione
Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione riduce
progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto:
1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni
Origini del linkage disequilibrium (LD)
Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium
• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus
• Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni perché si raggiunga anche un linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti
Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale
cromosomi in LD
ricombinazione r (1-r) non ricombinazione
cromosomi con assoc. cromosomi in LD
casuale degli alleli
LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0
Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale
Clegg, Kidwell e Horch (1980) Dynamics of correlated genetic systems. V. Rates of decay of linkage disequilibrium in experimental populations of Drosophila melanogaster.Genetics 94:217-224.
Vediamo se ci siamo capiti
Perché il LD declina più rapidamente del previsto?
Perché nell’esperimento indicato dalla linea blu alla fine si ottiene un LD opposto a quello di partenza?
E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD
Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)
Se gli alleli ai due loci non sono associati in maniera casuale, ci sarà una deviazione delle frequenze degli aplotipi (D) rispetto alle frequenze attese: p11
= p1q1 + D
p12 = p1q2
– D p21
= p2q1 – D
p22 = p2q2
+ D Il parametro D è il coefficiente di linkage disequilibrium, proposto per primi da Lewontin e Kojima (1960).
Dmax è uguale a min (p1q2, p2q1) per D>0,
o a max (-p1q1, -p2q2) per D < 0.
Se pA1= pB1 = 0.50
Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5)
Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5)
Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80
Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6)
Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)
Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie attribuite agli alleli
(1 o 2)
D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21
Un sito web che calcola LDhttp://www.evotutor.org/EvoGen/EG4A.html
Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi
da Kidd et al. 1999
Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni
24 = 16 possibili aplotipi
I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni
Arabidopsis, Nordborg et al. 2005
Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni
Crawford et al. 2004
Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni
Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)
Rappresentazione grafica del linkage disequilibrium e individuazione di
blocchi
SNP associati con una forma di schizofrenia (parte alta del grafico) e blocchi di LD (in rosso, in basso) attraverso 209 kb.
Shi et al. (2009) Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 460: 753-757
Una review non recentissima, ma ancora buona
Sintesi • Due loci sono in linkage equilibrium se le frequenze
genotipiche a un locus sono indipendenti da quelle all’altro locus
• Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione
• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il LD
• Si misura il LD confrontando frequenze genotipiche osservate e attese a due loci, tramite le statistiche r, D e D’