Formazione Permanente Obbligatoria

per M.M.G.

Anno 2011

ASL Napoli 2 Nord

Epatiti croniche ad eziologia virale

HCV

• Obiettivo Primario

– Eradicare l’infezione da HCV

• Obiettivi Secondari

– Rallentare la progressione della malattia

– Migliorare l’istologia

– Redurree il rischio di HCC

– Migliorare la qualità di vita

Obiettivi della terapia della epatite da HCV

Trattamento di scelta

• La terapia standard è basata sull’interferone +

ribavirina

• E’ il solo metodo di trattamento provato nei trials

clinici per ridurre l’HCV a livelli non dosabili

– La risposta sostenuta virale (SVR) complessiva è circa del

50%(genotipo 1b)-(fino al 75-80% genotipo 2a)

Antiproliferative activity

B Lymphocytes

• Immunoregulatory activity

• Proliferation, differentiation, activation of

different cell types heavily involved in

immune responses Th1/Th2

Natural killer (NK) cells

T Lymphocytes

Activation

Proliferation

Survival

Dendritic cells

Muscle

Fibroblasts

Differentiation

Antiviral activity

Many cell types

Adipocytes

IFN

Antiangiogenic

Antifibrotic

Come agiscono gli interferoni?

Add courtesy of Stewart Cooper, MD

Perchè gli Interferoni Pegylati?

• Il legame covalente ,variamente configurato, al

polyethylene glycol (PEG)

– Ritarda l’assorbimento

– Diminuisce la clearance

– Consente una dose settimanale

– Prolunga l’attivazione immune e gli effetti antivirali cytokine-

derivati

Risultato: una più elevata efficacia

Limiti dell’Interferone standard

0 24 48 72 96 120 144 168 192

• T1/2 3–8 ore1

• Periodi di tempo in cui l’IFN non è incircolazione1

• ri-emergenza virale2

Tempo (ore)1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A. 2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.

IFN

Co

nce

ntr

atio

ne

Profilo Concentrazione-Tempo:4 settimana

0

10

100

1000

2000

(pg

/mL)

Co

nce

ntr

azi

on

e M

ed

ia

0 10 20 40 60 80 120 140 160

ore

PEG IFN αααα-2b 1.5 µµµµg/kg SC una

volta a settimana

Standard IFN αααα-2b

3 MIU tre volte a settimana

10,000

20,000

PEG IFN αααα-2a 180 µµµµg SC una

volta a settimana

Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.

Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV

0

1

2

3

4

5

6

7

8

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Settimane

HC

V R

NA

(IU

/mL)

Nessuna Risposta

Parziale Risposta

SVR

2-Log Diminuzione

Limite delTest

PEG IFN/RBV

Relapse

• Relapse

HCV RNA diviene e rimane non dosabile durante il trattamento ma

riappare quando la terapia viene interrotta

• Non-risposta

L’ HCV RNA diminuisce di 2 logs ma non diviene mai non dosabile

• Null response ( nessuna risposta)

L’ HCV RNA diminuisce meno di un log dopo 4 settimane e meno di

2 logs dopo 12 settimane di terapia

• Breakthrough virale

L’ HCV RNA si positivizza dopo che era divenuto non dosabile

durante la terapia

Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV

• Very rapid virological response (vRVR)

L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 14 giorni di terapia

• Rapid virological response (RVR)

L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia

• Extended rapid virological response (eRVR)

L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia e rimane

non dosabile a 12 settimane

• Partial early virological response (pEVR)

L’ HCV RNA diminuisce di almeno 2 logs a 12 settimane

Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV

• Complete early virological response (cEVR)

L’ HCV RNA rimane non dosabile dopo 12 settimane di terapia

• End-of-treatment response (EOT) o End of Therapy

response(ETR)

L’ HCV RNA rimane non dosabile a fine trattamento

Slow Virologic response (SR)

Diminuzione di 2 log a 12 settimane e HCV RNA negativo 24 settimane

• Sustained virological response (SVR)

HCV RNA non dosabile 6 mesi dopo la fine del trattamento- Cura

Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report

Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV

Benefici della Sustained Viral Response

• Migliorata funzione epatica

• Migliorata istologia epatica

• Diminuita infettività

• Perdita dell’HCV RNA dal fegato

• Migliorata qualità di vita

Altri benefici della

Sustained Viral Response

• Marcata riduzione del rischio di HCC

• Riduzione del rischio di scompenso epatico

• Miglioramento della sopravvivenza

4 12 24

Settimane di trattamento

Liv

eli

di

HC

V R

NA

Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005

RVR

NR

PR

SR

cEVR

Quale paziente ha la maggiore probabilitàdi avere SVR?

Uso della cinetica virale come predittore di risposta durante il trattamento

Predittori di Risposta

Principali

• genotipi 2/3

• assenza di fibrosi

• bassa carica virale

• Età giovanile

• Sesso femminile

• Peso

Aggiuntivi

– Assenza di steatosi

– insulina resistenza

– Aderenza alla terapia

– Precoce risposta virale

– Dosaggio di ribavirina

– Clearance virale a 4

settimane

McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485. Patton HM, et al. J Hepatol. 2004;40:484.

Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958.

� 2 interferoni pegylati

– peginterferon alfa-2a (Pegasys®)

– peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®)

� Four ribavirins are now FDA-approved

– Copegus®

– Rebetol®

– Ribavirina generica

• A breve per casi selezionati

– Triplice terapia:PEGIFN+RBV+Boceprevir(Telaprevir)

Terapia Standard

• genotipo 1a/b– interferone pegylato alfa-2a o 2b più plus ribavirina (1000-1200 mg/d) per

48 settimane

• genotipo 2, 3– interferone pegylato alfa-2a o 2b più ribavirina (800 mg/d) per 24

settimane

• Dati emergenti– genotipo 1 – trattamento per 72 setimane o solo 24 settimane

– genotipo 2, 3 – trattamento per 14-16 settimane

– La durata del trattamento è basata sulla risposta virologica precoce (a 4 settimane)

Dosaggio degli Interferoni Pegylati

– peginterferone alfa-2b – 1.0-1.5µg/kg una volta la settimana

– peginterferon alfa-2a – 180 µg una volta la settimana

Terapia Standard

Actività Antivirale della Ribavirina

Dixit NM and Perelson SA. Cell Mol Life Sci. 2006;63:832-42.

� Limitata attività antivirale se usata in monoterapia

� Meccanismo non chiaro

� I dati clinici supportano il dato che la ribavirina è

fondamentale in tutti gli stadi della terapia dell’HCV :

La Ribavirina è un componente chiave per

l’eradicazione virale

Interferone: Effetti collaterali

• flu-like symptoms

– cefalea

– Stanchezza o astenia

– mialgia, artralgia

– febbre, brividi

• nausea

• diarrea

• Sintomi psichiatrici

– depressione

– insonnia

• alopecia

• Reazioni al sito di iniezione

• leucocitopenia

• tiroidite

• autoimmunità

• trombocitopenia

Complicazioni

della terapia con IFN

• survey di 11,241 pazienti trattati con interferone in

Italia1

– 5 morti (0.04%)

– 2 tentativi di suicidi

– Convulsioni (in altre casistiche fino a 1%)

– Il trattamento può essere più rischioso della biopsia epatica

• 68,276 biopsie 1973-83 in Italia2

– Morti 3 cirrotici e 3 pazienti con cancro

(mortalità < 1/10,000)

1 Fattovich et al J Hepatol 1996;24,38

2 Piccinino et al J of Hep, 1986;2:165

• incidenza della depressione in corso di terapia con IFN

– 24% sindromi depressive e 12% con depressione

maggiore in 3MU TIW1

– 45% depressioni maggiori in 20MU/m2 per 5d/wk2

– 29-31% svilupparono depressione con peginterferone3

1 Castera et al, Hepatology 2002;35:9782 Musselman et al NEJM 2001;344:9613 Manns et al, Lancet 2001;358:958

Ribavirine: Effetti collaterali

• In genere lievi

• tosse, dispnea, prurito, rash, riduzione dell’appetito

• Eventi avversi gravi:

– Anemia emolitica

– Difetti neonatali

Anemia

• L’anemia è frequente1

– Fattori di rischio di anemia grave:–sesso femminile, etàavanzata, ridotta funzione renale, deficit di ferro

• L’emoglobina diminuisce di 2-3 g/dL entro le prime 4 settimane di pegIFN/ribavirina2

• Il 9%-22 dei pazienti richiede una modifica della dose 1, 3

• Il 36% delle cause di interruzione della terapia è dovuta all’anemia4

1 Russo MW, et al. Gastroenterology. 2003;124:1711.

2 De Franceschi, et al. Hepatology. 2000;31:997.

3 Rebetol PI. Kenilworth, NJ: Schering Corp; 2001.

4 Gaeta GB, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1633.

Consequenze degli effetti collaterali della

terapia di combinazione

• anemia

– stanchezza, ridotta aderenza alla terapia

– Rischio teorico di ischemia miocardica,

– ↓ della dose di RBV = ↓ SVR

• neutropenia

– ↓ della dose di pegIFN

– Rischio teorico di predisposizione alle infezioni

• trombocitopenia

– ↓ della dose di pegIFN

– Rischio teorico di predisposizione alle emorragie

Prevalenza degli effetti Neuropsichiatrici

con PegIFN/Riba

pegIFN αααα-2a/RBV1

• irritabilità, anxietà,

nervosismo: 33%

• insonnia: 30%

• depressione: 20%

• Riduzione della

concentrazione: 10%

pegIFN αααα-2b/RBV2

• anzietà, labilità emotiva,

irritabilita: 47%

• insonnia: 40%

• depressione: 31%

• Riduzione della

concentrazione: 17%

• agitazione: 8%

• nervosismo: 6%

1. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.

2. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.

Depressione e HCV

• La Depressione è presente in persone con HCV in maggiore

percentuale che nella popolazione generale

• A causa del rischio dello sviluppo di depressione o

dell’aggravarsi di una depressioe preesistente questa deve

essere accuratamente ricercata e trattata

• Idee suicide sono una controindicazione alla terapia con IFN

Disturbi psichiatrici

– Sono la causa più frequente della interruzione della terapia1,2

– La depressione è la causa più frequente di mancata aderenza alla

terapia

• L’etiologia della depressione associata alla terapia con IFN è

probabilmente legata ad alterazione del metabolismo della

serotonina 4

• I pazienti con anamnesi psichiatrica sono più suscettibili alla

depressione indotta da IFN

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.

2. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.

3. DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Arch Intern Med. 2000;160(14):2101–7.

4. Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207.

Depressione e terapia con IFN:

Considerazioni Pratiche

• Anmnesi psichiatrica

• trattare/stabilizzare le condizioni neuropsichiatriche

prima di iniziare la terapia

• Rivalutare I pazienti ogni settimana nei primi 2 mesi e poi

ogni 2-4 settimane

– antidepressivi

– riduzione/discontinuizzazione della dose di pegIFN

• Terapia con supporto dello psichiatra

� Significativa fibrosi alla biopsia epatica

(METAVIR 2-4; stage 3,4)

� Genotipo 2,3 (tutti gli stages)

� Sintomatologia severa

� Crioglobulinemia Clinica

� Volontà del paziente

Quando la trapia è fortemente

raccomandata?