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Che cos’è la fisiologia?

La fisiologia è lo studio dinamico della vita. La fisiologia descrive le funzioni “vitali” degli organismi viventi e dei loro organi, cellule e molecole. Per secoli, la disciplina “fisiologia” è stata strettamente interconnessa con la medicina. Sebbene la fisio-logia non si occupi propriamente di strutture (come avviene invece per anatomia, istologia e biologia strutturale), le strutture e le funzioni sono collegate in modo inestricabile perché sono le stesse strutture viventi a essere responsabili delle funzioni.

Per alcuni, la fisiologia corrisponde alla definizione della funzione dell’intero organismo (ad esempio, nel caso della fisiologia dell’esercizio fisico). Per molti medici praticanti, la fisiologia può comprendere la funzione di un singolo appa-rato, come quello cardiovascolare, respiratorio o gastrointe-stinale. Per altri ancora, essa può incentrarsi su principi cellulari comuni alla funzione di tutti gli organi e i tessuti. Quest’ultimo campo è tradizionalmente chiamato fisiologia generale, un temine che è stato attualmente soppiantato da fisiologia cellulare e molecolare. Anche se la fisiologia può essere suddivisa in base a diversi gradi di riduzionismo, è anche possibile definire le sue diverse branche. Ad esempio, una branca della fisiologia è la fisiologia comparativa, che si incentra sulle differenze e le somiglianze tra le diverse specie. La fisiologia comparativa può trattare tutti i gradi del ridu-zionismo, dalla molecola all’intero organismo. In modo simile, la fisiologia medica si occupa più specificamente di come funziona il corpo umano, il che è correlato con le modalità di funzionamento dei singoli apparati. A sua volta ciò dipende dalla fisiologia delle cellule che compongono tali apparati, il che implica interazioni tra organuli subcellulari e innumerevoli molecole. La fisiologia medica implica, per l’appunto, una visione globale del corpo umano e, per questo motivo, essa comporta una comprensione integrata degli eventi che avvengono a livello di molecole, cellule e organi.

La fisiologia è la madre di diverse scienze biologiche, avendo dato vita a discipline come la biochimica, la biofisica e le neuroscienze, determinando così a sua volta lo sviluppo delle corrispondenti società e riviste scientifiche. Non deve quindi sorprendere che i limiti della fisiologia non siano chiaramente delineati. D’altra parte, la fisiologia ha altresì attributi univoci. Ad esempio, essa è evoluta nei secoli da scienza più qualitativa a scienza più quantitativa e molti dei principali fisiologi si sono formati come chimici, fisici, matematici o ingegneri.

C A P I TO L O 1

FONDAMENTI DI FISIOLOGIAEmile L. Boulpaep e Walter F. Boron

La genomica fisiologica è il collegamento tra l’organo e il gene

Per vivere, il corpo umano necessita non solo che i singoli apparati svolgano i loro compiti, ma anche che essi lavorino “mano nella mano” gli uni con gli altri. Essi devono condivi-dere informazioni e le loro azioni devono essere interdipen-denti. Infatti, le cellule di un organo o di un tessuto spesso condividono informazioni e devono agire di concerto per svolgere correttamente le funzioni dell’organo o del tessuto cui esse appartengono. Inoltre, le cellule di un organo spesso devono condividere informazioni con le cellule di un altro organo e prendere decisioni appropriate, oltre che per la salute della singola cellula, anche per quella dell’intero organismo.

Nella maggior parte dei casi, la condivisione di infor-mazioni tra organi e tra cellule avviene a livello di atomi o di molecole e implica meccanismi intracellulari. I messag-geri intracellulari o intercellulari possono essere semplici ioni come H+ o K+ o Ca2+ oppure possono essere composti chimici più complessi. Una cellula può rilasciare una mole-cola che può agire su una cellula adiacente oppure entrare nel flusso sanguigno, agendo su cellule più distanti. In altri casi, un neurone, ad esempio, può estendere un assone su una distanza di un centimetro o persino di un metro e modulare rapidamente, attraverso una molecola di neurotrasmettitore, l’attività di un’altra cellula o di un altro organo. Il metodo di comunicazione attraverso cui le cellule e gli organi possono interagire tra loro è quasi sempre molecolare.

Il grande organizzatore, cioè il “capo” che controlla le molecole, le cellule e gli organi e che coordina le loro moda-lità di interazione è il genoma, insieme con le sue modifiche epigenetiche. Tradizionalmente, la fisiologia si è sempre arre-stata, nel suo viaggio riduzionistico, a livello delle cellule e di alcuni organuli subcellulari oltre che delle molecole che li compongono e ne controllano il ruolo funzionale. La disci-plina della fisiologia ha lasciato alla biologia molecolare e alla genetica molecolare il compito di occuparsi di come la cellula controlli sé stessa attraverso il DNA. La fisiologia moderna, tuttavia, è ora strettamente interconnessa con la biologia molecolare perché il DNA codifica per le proteine cui i fisio-logi sono maggiormente interessati. Infatti, molto spesso, i fisiologi sviluppano meticolosamente strategie eleganti per clonare geni funzionalmente importanti. Talvolta approcci brutali, come quelli correlati con il Progetto Genoma Umano

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negli Stati Uniti, consegnano al fisiologo su un piatto d’ar-gento un gene candidato, omologo a un gene implicato in una funzione nota. In altri casi, i biologi molecolari possono clonare un gene che non ha funzioni note e in questo caso, può essere compito del fisiologo determinarne il ruolo biolo-gico, cioè la sua fisiologia.

La genomica fisiologica (o funzionale) è una nuova branca della fisiologia finalizzata alla comprensione del ruolo fun-zionale dei geni. Tradizionalmente, l’attività dei fisiologi è stata progressivamente orientata in senso riduzionistico da organo a cellula, a molecola e a gene e uno degli aspetti più affascinanti della genomica fisiologica è che essa ha chiuso il cerchio, correlando direttamente la fisiologia alla biologia molecolare. A tale proposito, uno degli esempi più impres-sionanti è forse rappresentato dalla produzione di topi knockout in cui la funzione di una molecola viene studiata attraverso la soppressione del gene corrispondente. Tuttavia, la soppressione del gene che codifica per una proteina che, secondo la scienza tradizionale, è molto importante, talvolta non ha alcun effetto evidente oppure ha effetti imprevisti e in questo caso sta al fisiologo, almeno in parte, scoprirne il perché. Fa certamente riflettere considerare che, per com-prendere realmente l’impatto funzionale di una modifica-zione dell’espressione genica in un animale, si deve rivalutare attentamente la totalità della sua fisiologia. Infatti, per indi-viduare la funzione di un prodotto genico, il fisiologo deve ripercorrere i passaggi della via riduzionistica e comprendere in modo integrato la funzione di quel gene a livello di cellule, di organi e dell’intero organismo. Da questo punto di vista, la fisiologia è unica tra le scienze mediche di base perché il suo ambito di applicazione è ampio, trattando di svariati apparati attraverso un punto di vista integrato.

In alcuni casi, parametri fisiologici importanti, come ad esempio la pressione sanguigna, possono essere controllati da geni differenti. Alcuni polimorfismi di tali geni possono avere un effetto cumulativo che porta a un incremento della pressione sanguigna. Come si possono identificare i poli-morfismi genici soggiacenti? Questo complesso problema non si presta immediatamente alle competenze di un fisio-logo. Tuttavia, un approccio potrebbe consistere nello studio di una popolazione di persone, o di ceppi di animali, utiliz-zando strumenti statistici per determinare in una popola-zione quali polimorfismi siano correlati con un incremento, ad esempio, della pressione sanguigna. Gli epidemiologi uti-lizzano similmente strumenti statistici per studiare gli effetti di variazioni di parametri funzionali nelle popolazioni. Tuttavia, anche dopo l’identificazione di varianti di diversi geni, ognuna delle quali contribuisce in piccola parte al valore della pressione sanguigna, il fisiologo svolge altresì un ruolo importante in quanto, attraverso esperimenti control-lati, egli può determinare se una particolare variante genetica abbia realmente il potenziale di modulare una specifica fun-zione (ad esempio, la pressione sanguigna), determinando poi il meccanismo soggiacente.

Le cellule vivono in un milieu intérieur altamente protetto

Nelle sue conferenze sui fenomeni della vita, nel 1878, Claude Bernard dissertava sulla costanza della vita, che considerava una proprietà delle forme di vita superiori. Egli suggeriva che

gli animali avessero due pe: il milieu extérieur che circonda fisicamente l’intero organismo, e il milieu intérieur, nel quale vivono i tessuti e le cellule. L’ambiente interno non corrisponde né all’aria né all’acqua in cui vive un organi-smo ma, nel caso del corpo umano, esso rappresenta un ambiente liquido ben controllato che Bernard chiamava “il liquido organico che circola e bagna tutti gli elementi anatomici dei tessuti, la linfa o il plasma” e corrisponde, in breve, a quello che oggi viene definito il liquido extra-cellulare. Bernard sosteneva che le funzioni dell’organi-smo vengano mantenute indipendentemente dall’ambiente interno, in continuo mutamento, che rappresenta invece il milieu intérieur, il quale isola gli organi e i tessuti del corpo dalla variabilità delle condizioni fisiche ambientali. Egli descriveva il milieu intérieur come se un organismo fosse posto in una serra.

Secondo il concetto di milieu intérieur di Bernard, alcuni dei liquidi contenuti nel corpo non sono in realtà affatto dentro il corpo. Ad esempio, il contenuto del tratto gastroin-testinale, dei dotti sudoripari e dei tubuli renali è al di fuori del corpo ed è in continuità con il milieu extérieur.

Bernard paragona un organismo complesso a un insieme di elementi anatomici che convivono nel milieu intérieur e nella Sezione II di questo libro, esamineremo la fisiologia di queste cellule e molecole. Nel Capitolo 2, inizierà il nostro viaggio attraverso la fisiologia con una discussione sulla biologia delle cellule viste come i singoli elementi del corpo. Nel Capitolo 3, si discuterà delle interazioni cellulari e di come le cellule comunichino direttamente attraverso le gap junction o indirettamente attraverso molecole rilasciate nel liquido extracellulare. Una volta rilasciate, queste molecole possono legarsi a recettori di membrana avviando la tra-sduzione di una cascata di segnali che possono modulare la trascrizione genica, risultando in una risposta geno-mica e in un’ampia gamma di altre risposte cellulari non genomiche. In alternativa, queste molecole possono legarsi a recettori nel citoplasma o nel nucleo, regolando la tra-scrizione genica. Nel Capitolo 4, si esaminerà la risposta del nucleo. Nel Capitolo 5, si tratterà di come la mem-brana plasmatica separi l’interno della cellula dal milieu intérieur di Bernard, determinando la composizione del liquido intracellulare. Nella definizione della composizione di tale liquido, la membrana plasmatica stabilisce anche i gradienti ionici e di voltaggio attraverso i suoi comparti-menti. Le cellule eccitabili (principalmente cellule nervose e muscolari) possono sfruttare questi gradienti per la tra-smissione “elettrica” delle informazioni a lunga distanza. L’“eccitabilità” cellulare, che richiede la percezione di un cambiamento (un segnale) e le sue conseguenze, sarà l’ar-gomento dei Capitoli da 6 a 9. Nella Sezione III, si esami-nerà in che modo il sistema nervoso sfrutti l’eccitabilità per elaborare le informazioni.

Un altro concetto sviluppato da Bernard è che la “fixité du milieu intérieur” (cioè la costanza della composizione del liquido extracellulare) è la condizione per una “vita libera e indipendente”. Egli spiegava che le differenze funzionali tra gli organi costituiscono una proprietà esclusiva, tipica degli organismi superiori, e che ogni organo contribuisce a “com-pensare ed equilibrare” le variazioni dell’ambiente esterno. Pertanto, ciascuno dei sistemi discussi nelle Sezioni IV-VIII permette al corpo di vivere all’interno di un ambiente ester-

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SEZIONE I • Introduzione4

no avverso perché gli apparati cardiovascolare, respiratorio, urinario, gastrointestinale ed endocrino creano e manten-gono un ambiente interno costante. I singoli tipi di cellule dei vari apparati agiscono di concerto per contribuire alla costanza del mezzo interno il quale ultimo, a sua volta, for-nisce a queste cellule un terreno in cui esse possono svolgere le loro funzioni.

La fisiologia tratta anche delle caratteristiche che con-traddistinguono un organismo vivente da uno non vivente. Quattro proprietà fondamentali sono tipiche di un organi- smo vivente. La prima è che solo gli organismi viventi scam-biano materia ed energia con l’ambiente esterno per vivere e a questi scambi partecipano diversi apparati del corpo. La seconda è che solo gli organismi viventi possono ricevere segnali dal loro ambiente e reagire di conseguenza. I principi della percezione sensoriale, dell’elaborazione da parte del sistema nervoso e della reazione sono discussi nei capitoli sull’eccitabilità e sul sistema nervoso. La terza è che ciò che distingue un organismo vivente è il ciclo vitale di crescita e di riproduzione, discusso nei capitoli sulla riproduzione (Sezione IX). Infine, l’organismo vivente è in grado di adat-tarsi a circostanze mutevoli, un tema sviluppato in tutto il testo, ma specialmente nei capitoli sulla vita quotidiana (Sezione X).

I meccanismi omeostatici operano attraverso un sofisticato controllo a feedback e sono responsabili del mantenimento della costanza del milieu intérieur

L’omeostasi include una serie di meccanismi regolatori di importanza vitale. Essa comprende il controllo di un elenco apparentemente infinito di parametri vitali. Esempi di para-metri strettamente controllati che interessano praticamente tutto il corpo sono per l’appunto la pressione arteriosa e il volume ematico. Nel milieu intérieur, parametri strettamente regolati includono la temperatura corporea e i livelli plasma-tici di ossigeno, glucosio, ioni potassio (K+), ioni calcio (Ca2+) e ioni idrogeno (H+). L’omeostasi interviene anche a livello delle singole cellule che, quindi, regolano molti degli stessi parametri controllati a livello sistemico: volume, concentra-zioni di piccoli ioni inorganici (ad esempio, Na+, Ca2+, H+) livelli di energia (ad esempio, ATP).

Uno dei meccanismi responsabili dell’omeostasi è il feed- back negativo il quale ultimo comprende almeno quattro elementi. Primo, il sistema deve essere in grado di “sentire” un parametro vitale (ad esempio, il livello di glucosio) o qualcosa a esso correlato. Secondo, il sistema deve essere in grado di confrontare il segnale in ingresso con un valore di riferimento interno chiamato set-point, generando così un segnale che indica la differenza. Terzo, il sistema deve moltiplicare tale differenza per un fattore di proporzionalità (ad esempio, il guadagno) per produrre un qualche tipo di segnale in uscita (ad esempio, il rilascio di insulina). Quarto, il segnale in uscita deve essere in grado di atti-vare un meccanismo effettore (ad esempio, assunzione di glucosio e metabolismo) che controbilancia il segnale in ingresso portando quindi il parametro vitale vicino al set-point (ad esempio, ritorno dei livelli di glucosio ematico al valore normale). Tuttavia, oltre al feedback negativo, talora il corpo controlla un parametro, in parte, impiegando intel-ligentemente dei circuiti di feedback positivo.

Un singolo circuito a feedback può quindi far parte di una più ampia rete di meccanismi di controllo, il che può impli-care una complessa interazione tra circuiti all’interno di singole cellule, tessuti, organi oppure apparati oppure l’intero organismo. Dopo aver studiato singolarmente questi circuiti a feedback, il fisiologo può verificare che due di essi agiscono in modo sinergico o antagonistico. Ad esempio, l’insulina riduce i livelli di glucosio ematico, mentre l’adrenalina e il cortisolo hanno l’effetto opposto. Il fisiologo deve quindi determinare il ruolo relativo dei circuiti a feedback in com-petizione gli uni con gli altri. Infine, egli può stabilire una gerarchia tra i vari circuiti a feedback. Ad esempio, l’ipota-lamo controlla l’adenoipofisi, che a sua volta controlla la corteccia surrenalica, la quale attraverso il rilascio di corti-solo contribuisce a controllare i livelli di glucosio ematico.

Un altro aspetto dell’omeostasi è la ridondanza. Più un parametro è vitale, maggiore è il numero di sistemi che il corpo mobilita per regolarlo. Se un sistema fallisce, altri contribuiscono a mantenere l’omeostasi ed è probabilmente per questo motivo che le soppressioni geniche talvolta non producono gli effetti deleteri previsti. Poiché molti sistemi omeostatici controllano molti parametri vitali, il milieu intérieur mantiene una composizione stabile.

Che sia a livello del milieu intérieur o del citoplasma di una singola cellula, l’omeostasi ha un prezzo: il dispendio energetico. Un parametro vitale (ad esempio, il livello di glu-cosio ematico) ben regolato, non è in equilibrio. L’equilibrio è uno stato che non richiede consumo di energia. Un para-metro ben regolato è invece generalmente allo stato stazio-nario. Questo significa che il suo valore è costante perché il corpo, o la cellula, fanno corrispondere attentamente azioni che abbassano il valore del parametro ad altre azioni che lo aumentano, con l’effetto netto che il parametro vitale viene mantenuto a un valore costante.

Un principio importante della fisiologia al quale si è già accennato è che ogni cellula svolge un ruolo specializzato nel funzionamento globale del corpo. A sua volta, il funzio-namento del corpo, è la somma di quelli delle singole cellule, il che fornisce il milieu intérieur appropriato per la vita di ciascuna di esse. Pertanto ogni cellula o organo deve rispet-tare i fabbisogni del corpo nel suo insieme evitando di sod-disfare unicamente le proprie necessità. Ad esempio, durante l’esercizio fisico, il sistema che controlla la temperatura cor-porea perde calore elaborando sudore da far evaporare. La produzione di sudore, a sua volta, riduce il volume ematico e poiché il corpo nel suo insieme dà priorità al controllo del volume ematico rispetto al controllo della temperatura, il sistema che controlla il primo a un certo punto ordina al sistema che controlla la seconda di ridurre la produzione di sudore. Sfortunatamente, questo gioco di priorità funziona solo se la persona smette di fare esercizio fisico, altrimenti il risultato può essere il colpo di calore.

L’adattabilità di un organismo dipende dalla sua capa-cità di modificare le proprie risposte. I circuiti flessibili di feedback sono all’origine di molte forme di adattamento fisiologico. Ad esempio, a livello del mare, la riduzione spe-rimentale del livello di ossigeno nell’aria inspirata (conside-rato quale stimolo sensoriale) comporta una variazione della respirazione (che rappresenta la risposta). Dopo l’adatta-mento ai bassi livelli di ossigeno, come si verifica ad esempio a elevate altitudini, lo stesso stimolo sensoriale (basso livello

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di ossigeno) causa una maggiore risposta (una più forte acce-lerazione della respirazione). La risposta, quindi, può dipen-dere dallo “stato” precedente del sistema e quindi dalla sua storia. Oltre a tali meccanismi di adattamento, anche fattori genetici possono contribuire alla capacità di rispondere a stress ambientali. Ad esempio, alcune popolazioni che hanno vissuto per generazioni a elevate altitudini sopportano l’ipos-sia meglio degli abitanti della pianura, anche dopo che questi si sono pienamente acclimatati.

La medicina è lo studio della “fisiologia che non ha funzionato”

La medicina prende in prestito i suoi principi chimico-fisici dalla fisiologia, utilizzandoli come riferimento. È essenziale conoscere come funzionino gli organi nell’individuo sano per capire quali componenti potrebbero funzionare male in un paziente. Una larga parte della medicina clinica tratta semplicemente delle alterazioni dei meccanismi fisiologici che hanno luogo nel corso di un processo patologico. Un malfunzionamento (ad esempio, l’insufficienza cardiaca) può portare a un effetto patologico primario (ad esempio, una riduzione della gittata cardiaca) che, come in una rea-zione a catena, può implicare una serie di effetti secondari (ad esempio, un sovraccarico di liquidi). A loro volta questi possono rappresentare risposte appropriate dei circuiti fisio-logici di feedback. Quando i medici-fisiologi hanno esplo-

rato le basi delle malattie, hanno scoperto molto sulla fisio-logia. Per questo motivo, si è tentato di illustrare i principi fisiologici con esempi clinici, alcuni dei quali sono visualiz-zati in box clinici in questo testo.

I fisiologi hanno sviluppato molti strumenti e test per esaminare il funzionamento degli organi o apparati in con-dizioni normali. Un ampio numero di test funzionali usati nella diagnosi di una patologia, nel monitoraggio della sua evoluzione temporale e nella valutazione dei progressi della terapia, deriva direttamente da tecnologie sviluppate nei laboratori di fisiologia. Esempi tipici sono rappresentati dai test per il monitoraggio cardiaco, dai test di funzionalità polmonare e dai test di clearance renale oltre che dai saggi usati per misurare i livelli plasmatici di vari ioni, gas e ormoni. I perfezionamenti di queste tecnologie in ambiente ospedaliero, a loro volta, facilitano lo studio della fisiologia. Quindi, lo scambio di informazioni tra medicina e fisiologia è una strada a doppio senso. Le nozioni di fisiologia riassunte in questo libro derivano da alcuni esperimenti sull’uomo, ma soprattutto da ricerche su altri mammiferi e persino sui cala-mari e i funghi mucillaginosi. Il nostro obiettivo ultimo, però, è l’essere umano.

BIBLIOGRAFIA

La bibliografia è disponibile sul sito Studenti33.it.

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