mmoEfficilhmffim

f'ilil ilil|il'

GNAD{D II{I{A BALI BEACH ,6.7 NOVEMBER 2015

BAG/sMF rLMt i**n*r nALArvrFK UNUN/RSUP SANGII\H NENPASAR

sed on NovelPendekatan penderita dengan perdarahanNiMade RennyAnggreniRena rrrqrr "'

Update Rekomendasi lmunisasi pada DewasaTuti Parwati Merati

Froblems Regarding Herpes Zoster in ElderlyRA. Tuty Kuswardhani Lr'vrry

,THtlffll]|1"""" vaksinasi Herpes Zoster pada Usia Lanjur . .

rong Acting Nifedipine on Treatnrent of FlypertensionYenny Kandarini ---.r:>'i'r !

lrnunobiorogi dan !mu.noterap! $-iepatitis B KronisIDN Wibawa, putu prathiw! prl*"Ofrllrni

ChronEc Hepatitis B TherapyNyoman purwadi

i:[::ll;]t3"'u pada Hlperurisernia dan Goury Artritis

Peranan ANA rF and ANA-profire daram pendekatan penderitaty:l Lupus Erytematosus SistemikGede Kambayana

I Made Bakta

Peran Sistem Hemostasis dalam Atherogensis danAtherothrombosisI il^:^ n-,.

I:fill}#ritrteuropatik pada penderita Diabetes usia Lanjut

Denpasar,OS-OZN"ililVI

KATALOG DALAM TERBITANLEADING INTERNAL MEDICINE TO BEST CARE OF PATIENT :BASED ON NOVEL RESEARCDenpasar, PT. percetakan Balixii + 22A hlm; 17 cm x 24,S cm

ISBN : 978-602-16 7240-2

LEADING INTERNAL MEDICINE TO BEST CARE OF PATIENT:BA$ED SN NOVEL RESEARC

Editor:Prof. Dr. dr. tMade Bakta, SppD_KHOM, FINASIMProf. Dr. dr. IDIrJ Wibawa, SppD_KGEH, Fll"JASlMDr. dr. Ketut Suega, SppD-KHOM, FlNASitrvtrdr. I Nyoman Astika, SppD-KGer, FINASIM

PenerbitPT. Percetakan Bali,Jl. Gajah Mada t/1 Denpasar Bati g0112,Telp. (0361 ) 2A4223, 2ss221

Dicetak diPT. Percetakan Bali,Jl. Gajah Mada t/1 Denpasar Bali 80112,

PKB XXIIILeading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research

Peranan ANA lF danANA-Profile Dalam Pendekatan PenderitaDengan Lupus Erytematosus Sistemik

Gede Kambayana

Divisi Reu matologi dan Alergi-lmu notogi, Depaftemen llmu Penyakit Dalam,Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

AbstrakKemajuan dalam pemeriksaan immunologi untuk penunjang

diagnosis penyakit reumatik autoimmun dalam sepuiuh tahun terakhirsangat menggembirakan, dengan adanya pemeriksaan ANA lF sangatmembantu dalam menegakkan diagnosis penyakit reumatik autoimun,sehingga diagnosis dapat ditegakkan lebih dini.

ldentifikasi keberadaan dan pola pengecatan ANA dengan IFMrnenggunakan sel HEp2 merupakan langkah awal yang penting dalamdiagnosis Autoimun Reumatik Disease (ARD). Deteksi lanjutan dariautoantibodi spesifik dan profilnya sangat membantu dalam menegakkandiagnosis LES, khususnya antibodi anti-dsDNA dan/atau anti-sm, ataumenunjukkan ARD lain seperti ssc bila ACA atau anti-sd 70 ditemukan.

Pengukuran anti-dsDNA memiliki dua kegunaan dalam aplikasiHinis. Pertama, kadar yang tinggi memilikispesifisitas lebih dari 90%untukFagnosis LES. Kedua, peningkatan kadar harus memperingatkan klinisiftan kemungkinan keparahan penyakit, dan tingginya kadar (khususnya

rkaitan dengan kadar komplemen serum yang rendah) menunjukkaningkatan risiko nefritis lupus atau vaskulitis. Antibodi yang lain tidak

kaitan dengan aktivitas penyakit

Autoantibodi relatif mudah ditemukan pada seseorang tanpa disertaiotoimun. Tentunya hal tersebut harus ditunjang oleh sensitivitas

labaoratorium yang tinggi. Apabila demikian maka .

dapat ditemukan secara universal sebagai mekanisme normal dibadan terhadap produk sel. Dengan kata -lain otoantibodi dapat

05-07 November 2015

015

PKB XXIII

Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research

merupakan hal fisiologik. Dari sudut pemeriksaan laboratorium, .adanya

anggapan demikian menimbulkan dua halyang dapat menjadi hannbatan dalam

terapah imunglogik klinik. Dasarnya adalah, pertama, otoantibodi dapat

ditemukan dalam serum orang norm'al tanpa manifestasi penyakit. Umumnya

autoantibodi itu sendiri tidak.segera menyebabkan penyakit. Oleh karenanya,

lebih baik autoantibodi dipandang sebagai petanda (mark-ers) proses patologik

daripada sebagai agen patologik. Kadarnya yang dapat naik atau turun dapat

berkaitan dengan aktivitas penyakit atau sebagai hasil intervensi terapi.

Kompleks (oto)antigen dan otoantibodilah yang akan memulairangkaian penyakit

autoimun. Hingga saat ini hipotesis yang dianut adalah autoantibodi baru

dikatakan memiliki peran dalam pekembangan suatu penyakit reumatik

autoimun ayrabiia ia berperan dalam proses'patologiknya'

Autoantibodi yang terbentuk terhadap suatu antigen dapat dimiliki oleh

sejum!,th per"ryakit yang berbeda dan yang dernikian itu dik*a:a! sebagai

antrb*di yang tidak speslfik. Salah satunya yang dapat dikelonlpokkan pada

autcantibodi ini adalah anti nu*iear antibady iAi{A). Diternukannya satu jenis

antibodi terhadap satu .ienis penyakii reurnatik otoimun saja merupakan

harapan dari banyak ahli. Namun hal ini masih jauh dari kenyataan karena

adanya tumpang tindih berbagai penyakit yang rnendasarinya, serta besarnya

kemaknaan klinis suatu otoantibodi. Say*ngriya disinilah letak kebanyakan

keterbatasan pemeriksaan otoantibodi.

Antinuklear Antibodi (ANA)

Antinuklear antibodi merupakan suatu kelompok autoantibodi yang

spesifik terhadap asam nukleat dan nukleoprotein, ditemukan pada connective

fi.ssue drsease seperti SLE, sklerosis sistemik, mixed connective fssuediasease (MCTD) dan sindrom Sjogren's primer. ANA pertama kaliditemukanoleh Hargraves pada tahun 1948 pada sumsum tulang pasien SLE. Dengan

perkembangan pemeriksaan imunodifusi dapat ditemukan spesifisitas ANAyang baru seperti Sm, nuclear ribocleoprofetn (nRNP), Ro/SS-A dan La/SS-

B.ANA dapat diperiksa dengan menggunakan metode irnunofluoresensi. AMdigunakan sebagai pemeriksaan r penyaring pada connective ftssuedisease.Dengan pemeriksaan yang baik, 99% pasien SLE menunjukkanpemeriksaan yang positif, 68% pada pasien sindrom Sjogrens dan 407o pada

pasien skleroderma.ANA juga pada 10% populasi normal yang berusia > 70

L92 Denpasar, 05-07 November 2015

Leq4lng Internal Medicine to Best care of patient: Based on Nou"tPff#H

tahun.

selama lebih dari 40 tahun identifikasi ANA dilakukan denganmenggunqkan mikroskop fluoresen (lFM) dengan memakai berbagai jenissubstrat. Awalnya digunakan jaringan tikus, seperti ginjal dan liver, namunsaat initelah dipakai lapisan sel manusia, khususnya selepitel (HEp-2) yangberasal dari karsinoma laring. sel HEp-2 memiliki keuntungan dimananukleus dan nukleolusnya terlihat cukup jelas dan saat sel membelah akanmempresentasikan antigen yang hanya diekspresikan selama stadiumtertentu dari siklus sel sehingga dikenali sebagai pola khas denganpenggunaan lFM. Sel Hep2 mudah dikultur di laboratorium dan telah tersediadalam bentuk slide yang dipasarkan oleh perusahaan komersial. Meskipunsampai saat ini pemeriksaan ANA dengan metoda IFM dianggap sebagaibaku emas.

Usaha untuk memperbaiki standardisasi tes ANA telah dilakukandengan memperkenalkan metoda enzyme-tinked immunoabsohenf assays(ELlsA) yang dikembangkan secara komersial. Beberapa metoda menggunakanantigen ekstrak nukleus utuh (whole nuclear extract) yang dilekatkan padaGrwan ELlsA, sedang beberapa yang lain menggunakan antigen sintetis yangspesifik. Metoda ELISA memiliki sensitivitas yang tinggi untuk deteksi ANA.Kerugiannya adalah beberapa metoda ELISA yang menggunakan antigenspesifik tidak dapat mendeteksi antigen seluler yang belum diketahui,sedangkan ELISA yang menggunakan ekstrak nukleus utuh adalah sulituntuk memonitor pengikatan antigen yang berbeda pada cawan ELlsA.oleh karena itu IFM tetap menjaditespilihan yang menggunakan sel HEp2untuk beberapa waktu (Jearn et al, 2009).

Hasil tes ANA dengan titer tinggi, misalnya melebihi 1:320, padakeadaan klinis yang sesuai, seperti wanita muda yang datang dengantandatanda rambut rontok, ruam malar, poliartralgia, dan leukopenia, makainterpretasinya menjadi mudah. Namun hasil tes ANA positif selaindijumpai pada pasien LES dapat ditimbulkan karena pengaruh terapi obat,pada usia tua, infeksi kronis, penyakit liver kronis dan bahkan pada orang

"sehat dan keluarga tingkat pertama dari pasien lupus asimptomatik. Lebihjauh, hasil tes ANA sangat bervariasi tergantung pada substrat dan metodeyang digunakan untuk deteksi serta kehandalan pemeriksanya. saat ini,

Denpasar, 05-07 Noyeoober 2015 193

PKB XXIII

Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research

metoda yang peling banyak digunakan adalah IFM dengan substrat sel

HEp-2.'Tes ANA positif telah ditemukan pada kebanyakan pasien dengan

ARD sistemk, namun frekuensi dan titer tertinggi dijumpai pada pasien

LES. Titer itu sendiri tidak memberi kepentingan prognosis, namun

dilaporkan titer yang lebih ting,qi lebih signifikan dalam membuat diagnosis

penyakit. Pada beberapa kasus, ANA dapat positif bahkan sebelum

diagnosis LES dibuat. Evaluasi pada sekumpulan sampel beku yang

diambil pada lebih dari 5 juta anggota militer USA ditemukan ANA positif

(titer>1:120) pada 101 dari 130 pasien yang terdiagnosis LES hingga 9,2

tahun setelahnya. Lebih jauh, studi ini melaporkan adanya beberapa

autoantibodi spesifik lainnya sebelurn onset LES yakni antibodi anti-DNA,

antifosfol!pid, anti-Ro/SSA, den anti-La/SSB yanq muncul lebih awal

dariparln anti-Sm dan anti-nuclear RNP. Oleh karena itu keberadaan dan

poia pcr-lgecatan AN,A pcsitif sa.ga tidak cukup untuk menentukan adanya

!upr.r* etau ARD ialn.

identifikasi Frofi!e AmtE nuelearAntibodiDeteksi autoantibodi spesifik dibutuhkan dengan tes yang lebih

spesifik. Adanya antibodi terhadap dsDhtA dan/atau Sm sangat

bergunauntuk mengkonfirmasi diagnosisLES, meskipun hasil negatif tidakberarti menyingkirkan LES. Karena autoantibodi inijarang ditemukan pada

ARD lain, anti-dsDNA dan anti-Sm sangat berguna untuk membedakanpasien dengan LES dengan ARD lain, seperti SS (berkaitan dengan anti-

Ro dan/atau anti-La) atau SSc (ACA dan/atau anti-Sci 70). Pasien lupus

dengan antibodi terhadap dsDNA dan/atau Sm memiliki peningkatan yang

signifikan terjadinya ruam malar, hipokomplenemia, keterlibatan renal dankelainan hematologi. Sedangkan pasie dengan anti-Ro dan/atau anti-Lamemiliki ruam lupus dan fotosensitivitas yang lebih berat.

Antibodi spesifik yang memiliki kekuatan diagnostik paling tinggiyang ditemukan pada pasien LFS adalah antibodi terhadap dsDNA.Keberadaan anti-dsDNA, khususnya isotip lgG telah digunakan sebagaimarker serologis untuk diagnosis LES selama lebih dari 45 tahun,Sebanyak 60%-83% pasien lupus ditemukan memiliki antibodi anti-dsDNAdan pada beberapa pasien ditunjukkan bahwa titer antibodi ini secara

t94 Denpasar, 05 -07 November 2015

Internal Medicine to Best care of patient: Based on rvou"rPnT?#:il

bermakna berkaitan dengan aktivitas penyakit. Meskipun beberapamasalah timbul sehubungan dengan variasi metoda yang digunakan untukmendeteksi antibodi ini, anti-dsDNA tetap digunakan sebagai kriteria untukdiagnosiq lupus yang dapat dipertanggung jawabkan. Lebih ranjut,penggunaannya sebagai biomarker potensial telah direncanakan untukmempelajari efek terapi baru LES.

Terdapat beberapb metode yang tersedia untuk deteksi anti_dsDNA. Fan assay (RlA) merupakan metode pemeriksaan anti-dsDNAyang paling nyata berkaitan dengan diagnosis LES dan merupakan metodayang paling konsisten dalam memprediksi terjadinya komplikasiglomerulonephritis. Metoda lain adalah Crithidia assay, mendeteksi antibodianti-dsDNA dengan kemampuannya mengikat kinetoplast dari crithidialuciliae, organisme protozoa dengan struktur dsDNA sirkular. Assay inimembutuhkan teknisi yang terlatih dan teliti untuk menidentifikasi secaratepat kinetoplast dari nukleus atau badan polar dengan lFM.Keuntungannya adalah spesifisitasnya lebih baik dalam mendeteksi anti-dsDNA dibandingkan dengan Farr dan ELISA yang dapat memberikanhasil positif palsu dengan ssDNA. Namun, metoda ELISA banyak tersediadi pasaran dan relatif mudah dalam deteksi anti-dsDNA afinitas tinggimaupun rendah. Diantara berbagai metoda ELISA yang terseaia teroapatperbedaan yang nyata dalam hal sensitivitas, spesiffuit.! orn nilai prediktifdalam mendiagnosis LES dan menentukan aktivitas penyakit. Assaycrithidia lebih cocok digunakan untuk diagnosis sedangkan metoda ELrsAuntuk monitor aktivitas penyakit.

Peneritian akhir-akhir ini meraporkan bahwa nukleosom merupakantarget anti-dsDNA secara in vivo pada pasien LES. Anarisis aktivitasantibcdi terhadap nukreosom dan dsDNA didapatkan bahwa reaktivitasanti-dsDNA serum hampir selalu berkaitan dengan aktivitas anti_nukleosom. Pada Bao/o-g}o/o pasien LES adanya antilnukreosom menjadipetanda yang rebih sensitif daripada autoantibodi rain dan titer anti-nukleosom berfruktuasi sesuai aktivitas penyakit. Meskipun demikiantemuan ini masih berum diraporkan secara konsisten. perbedaaninimungkin timbur karena metode yang berbeda, cara pemurniannukleosom. variasi jumrah samper, dan variasi daram pengukuran aktivitaspenyakit yang digunakan. Di masa mendatang deteksi anti-nukleosom

Denpasr, 05 -07 \ovenber 20U195

PKB XXIII

Leading lnternal fufuai.if,.'o n"tt g.."t" of Pati

ELISA sangat niungkin

LES namun-'hinggasepenuhnYa.

menjadi tes imunologis tambahan untuk diagnosis

saat ini nilai prognosisnya belum dipastikan

Daftar Pustaka

1. Eriksson, C, Kokkonen, H', Johansson' M'' Hallmans' G'' Wadell'. G''

Rantapa-Danrqri.i, s.,' zcjrt. nuioaniioodies predate the onset of

systemic lupus erythematosus in nothern sweden' Arthritis Research &

ifi"itpv,rg,ngo. r r, .!-:--^ .nA,2. Hoffman, lEA., Peene, l', Meheus, L' Huizing",..YJ'' Cebecauer'. L'

lsenberg, D., et ^1,

iooq 'specific

antinuclear antibodies are associated

with clinicart""irri, in systernic lurpu6 erythematosus. Ann Rheum Dis :

4 ;63:1 'l 55 -1 1 583. Jearn, LH., Klm, D', Kirn, T., ?il09. Limitations of Antinuclear Antibody

Teststl.iEp-Z)n,*o*u'"onrewiththeAutoimmuneTargetTest(1T.1)ingystemiclupusErythemeissus'J,Rheumatol;36;1833-1'834'

4. Malleson, pft",-rulaet<innon, MJ'' $ailer*Hoeck' M' What to do With a

PositiveANATest?zall,PediatricRheumatologyjournal.5. Musinovic, tR.,?eeevic, LP', Subasic' D"' 2010' The incid6nce of ANA

and ETI-ds pNA detected by enzyml immunoassays and indirect

immunofluorescent assay (l FA)' MEDAHR;64(2)'

6. Tampoia, frrf., grescia, 'V', Fontana' A'' Zucano, -A'' Morrom' LF''

pansini, N., 200;. Appiication of combined protocal for rational request

and utilization of antibody assay imprwes clinical diagnostic in

autoimmun" rn"ut"ii. Oit"it.. Arih Pathol Lab Med';131:112-6'

7. Viilatta, D., T;;;li; R., Tonuiti, E', and" Bizzaro' N'' 2007' .The

laboratory approacn io the diagnosis of autoimmune disease' ls it time

to change?' Autoimmune Rev, 6,6; 359-385

195 Denpasar, 05-07 November 2015