FC Strumenti ed Evidenze - n°2 Giugno 2011

TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno V - n. 2, Giugno 2011

Guest Editor

Mirella Collura, Gabriella Traverso

CRR Fibrosi Cistica Palermo

Trapianto polmonare

IL PROBLEMAPer quanto la prognosi possa e debba ancora migliorare, il trapianto polmonare è oggi ancora l’unica

alternativa per un paziente con grave forma di fibrosi cistica. In una fase avanzata di malattia respirato-

ria, gli sforzi del centro clinico sono orientati a garantire la prospettiva di un trapianto e ciò malgrado

l’allungarsi dei tempi di attesa in lista. La ricerca sul trapianto è orientata in varie direzioni: migliora-

mento della terapia immunosoppressiva, miglior utilizzo degli organi disponibili, utilizzo di organi un

tempo ritenuti marginali, verifica delle possibili controindicazioni.

Questo numero della rivista prende in considerazione alcuni degli aspetti di maggior rilievo clinico

apparsi nella letteratura specialistica negli ultimi due anni. Tratteremo, soprattutto, aspetti legati al

periodo di permanenza in lista trapianto che più direttamente interessano la gestione da parte dei

Centri fibrosi cistica. Negli ultimi anni, infatti, sono cambiate alcune pratiche e sono stati messi in lista

pazienti con infezioni gravi o anche infezione da HIV, un tempo ritenute controindicazioni assoluta,

come pure sono stati messi in lista pazienti sottoposti a procedure di ventilazione meccanica, invasiva

o non invasiva, e circolazione extracorporea che, fino a poco tempo fa, non sarebbero state affrontate

per gli eccessivi rischi a cui esponevano il paziente e perché poco si sapeva sui loro effetti sulla soprav-

vivenza dopo il trapianto. Molti di questi pazienti sono arrivati ad essere trapiantati e cominciano ad

essere pubblicati i primi dati su come hanno affrontato e superato il trapianto polmonare che, comun-

que, per essi rappresentava l’unica possibilità di sopravvivenza.

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Sopravvivenza a lungo termine post-trapianto

Controindicazioni: qualcosa cambia?

Supporto ventilatorio

Aspetti vari

Trapianto pediatrico

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Anno V, N. 2 - Giugno 2011

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007

EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

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Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Guest EditorMirella Collura, Gabriella TraversoCRR Fibrosi Cistica Palermo

ImpaginazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura500 copie

Copyright ©2011 SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiatao riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.

La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a [email protected]

Pubblicazione con l’egida della

Finito di stampare nel mese di ................ 2011


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variabili raccolte dal registro nordamericano e che l’as-segnazione degli organi non avveniva, al momentodello studio, in base a un criterio di gravità, ma in baseal criterio di priorità in lista. Quindi, potevano esserestati trapiantati pazienti con migliori possibilità disopravvivenza, mentre potevano morire in listapazienti più gravi a cui veniva negata la priorità.L’intervento di Stuart Sweet, di Minneapolis, giungealla conclusione che attualmente non esistono criteriobiettivi validi per decidere il rischio di mortalità inlista e che la decisione di trapiantare in fin dei contidipende da una valutazione complessiva di un pazienteche tenga conto di vari indicatori come la FEV1, il fab-bisogno di ossigeno, la capnia, la necessità di ventila-zione non invasiva, la resistenza allo sforzo (6-MWD),la presenza di ipertensione polmonare.

Si tratta di una estesa revisione del problema del tra-pianto polmonare in fibrosi cistica che riassume unadiscussione fra esperti tenutasi dopo la comparsa del-l’articolo di Liou et al (2007), che aveva analizzato ivantaggi del trapianto in termini di sopravvivenza. Leconclusioni di Liou avevano destato molte perplessità,in quanto, in base alle aspettative del modello appli-cato ai dati dei pazienti al momento dell’iscrizione inlista, sembrava che il trapianto stesso offrisse solo unpiccolo vantaggio in termini di sopravvivenza.L’aspetto forse più sorprendente dell’articolo di Liouera di porre sul tappeto l’opportunità di condurre unostudio controllato sul vantaggio del trapianto, ritenen-dolo non del tutto assodato.Molte sono state le critiche mosse a questo lavoro. Ledue principali furono che il modello si basava solo su

Sopravvivenza a lungo termine post-trapianto

Adler FR, Aurora P, Barker DH, Barr ML, Blackwell LS, Bosma OH, Brown S, Cox DR, Jensen JL, Kurland G,Nossent GD, Quittner AL, Robinson WM, Romero SL, Spencer H, Sweet SC, van der Bij W, Vermeulen J,Verschuuren EAM, Vrijlandt EJLE, Walsh W, Woo MS, Liou TG. Lung Transplantation for Cystic Fibrosis. ProcAm Thorac Soc 2009; 6: 619–633.

Weiss ES, Jeremiah G. Allen JG, Christian A. Merlo CA, Conte, JV, Shah AS Factors indicative of long-term sur-vival after lung transplantation: A review of 836 10-year survivors. J Heart Lung Transplant 2010;29:240-6.

pazienti con follow up di 34.0 ±13.9 mesi). L’analisistatistica mostra che i fattori che influenzano inmaniera significativa la sopravvivenza a 10 anni sonol’età al trapianto<35 anni, (odds ratio [OR] 1.07, 95%intervallo di confidenza [CI], 1.03–1.11; p <0.01), l’ave-re subito un trapianto bilaterale (OR. 1.71; 95% CI,1.25–2.34; p < 0.001), la maggiore ospedalizzazioneper infezioni (OR, 1.40; 95% CI, 1.27–1.54; p <0.001) ela minore ospedalizzazione per rigetti acuti (OR, 0.55;95% CI, 0.48–0.65; p< 0.001). Il maggior numero di

I dati longitudinali sul trapianto di polmone permetto-no di identificare un gruppo di pazienti con prolunga-ta sopravvivenza. Dalle statistiche dell’UNOS che com-prendono i trapianti polmonari per tutte le cause,quindi non solo per fibrosi cistica, risulta che 836 adul-ti (17.3% del totale dei trapiantati con un follow-up di148.8 ± 21.6 mesi.) trapiantati nel periodo 1987-97erano ancora vivi a oltre 10 anni dal trapianto. Le lorocaratteristiche sono state confrontate con quelle dipazienti deceduti a 1-5 anni dal trapianto (1657


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maligni e insufficienza respiratoria non meglio specificata.Il lavoro ha il vantaggio di prendere in considerazioneuna vasta casistica, ma resta di difficile interpretazione.Sostanzialmente, non si riesce a evincerne un quadrocoerente della storia naturale del post-trapianto.Sembra che l’elemento determinante per la sopravvi-venza a lungo termine sia rappresentato dall’assenza diepisodi di rigetto acuto in fase precoce, da perseguireanche a costo di un aumentato rischio di infezioni.

ricoveri per infezione nei pazienti con più lungasopravvivenza sembra paradossale, ma spiegabile, adetta degli autori, dalla possibilità che una maggioreimmunosoppressione sia associata a maggior rischio diinfezione, ma anche a ridotta probabilità di rigettoacuto. Nei pazienti che muoiono entro i 5 anni le causedi morte sono rappresentate per lo più da infezioni eda forme gravi di bronchiolite obliterativa. Mentre,dopo tale termine, le cause più frequenti sono tumori

Hofer M, Benden C, Inci I, Schmid C, Irani S, Speich R, Weder W, Boehler, A. True Survival Benefit of LungTransplantation for Cystic Fibrosis Patients: The Zurich Experience. J Heart Lung Transplant 2009;28:334–9.

pianto polmonare in termini di sopravvivenza. Questoin particolare per quanto riguarda il trapianto in etàpediatrica. Sebbene molto contestato dal punto divista metodologico questo risultato non è stato finoracontraddetto da dati reali, cosa che si propone, inve-ce, di fare il gruppo di Zurigo.

L’esperienza del Centro di Zurigo è stata elaborataconfrontando la sopravvivenza a cinque anni dopotrapianto con quella prevista dal modello predittivo diLiou (Liou TG et al., 2001; Liou TG et al., 2001) Si ricor-da che i dati del gruppo di Liou avevano portato adubitare fortemente del vantaggio conferito dal tra-

Figura 1. Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier della casistica di trapianto polmonare in pazienti con fibrosi cistica (n=80) del Centro di Zurigo nel periodo 1992-2007. La linea nera rappresenta il dato complessivo, la linea blu la sopravvivenza relativa ai trapianti eseguiti prima del 2000 e la linea verde quella relativa ai trapianti eseguiti dopo il 2000. (da Hofer et al, 2009)

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L’infezione da B cepacia continua arappresentare un serio problema enumerosi centri trapianto non accetta-no di iscrivere in lista pazienti in que-ste condizioni. Questa esperienzainglese è una delle più recenti pubbli-cate e il suo interesse è aumentato dalfatto che si tratta di una cospicua casi-stica e che offre un confronto fra dueperiodi che differiscono per regimiimmunosoppressivi e per schemi anti-biotici (pre- e post-2001).Riguarda 216 pazienti con fibrosicistica di cui 22 con infezione da BCcomplex (BCC) e 12 con infezione daB cenocepacia. Nove di questi ultimipazienti sono deceduti nel primoanno e in otto casi la morte è statacausata da una sepsi. Nei casi di infe-zione da BCC non cenocepacia l’esitoè stato notevolmente migliore e

Controindicazioni: qualcosa cambia?

De Soyza A, Meachery G, Hester KLM, Nicholson A, Parry G, Tocewicz K, Pillay T, Clark S, Lordan JL, Schueler S,MD, Fisher AJ, Dark JH, Gould, Corris PA. Lung transplantation for patients with cystic fibrosis and Burkholderiacepacia complex infection: A single-center experience. J Heart Lung Transplant 2010;29:1395–1404.

che delle pubblicazioni del gruppo di Liou. Effettivamente,assieme ad altre casistiche, gli studi più recenti portano aconcludere che la sopravvivenza oggi può superare il 70%a 5 anni. Si tratta di dati anche più positivi rispetto a quel-li più recenti dell’ISHLT che raccoglie i dati globali interna-zionali sul trapianto di polmone ma che, pur contando suuna forte numerosità di casi, congloba casi provenienti dacentri con diverso volume di trapianti, con diversa espe-rienza e con diversi risultati.

Sono stati valutati i dati di 80 pazienti di cui 11 erano bam-bini. L’età mediana al trapianto era di 26.2 anni (IC 95%:24.4-28). Lo score calcolato secondo il modello di Liou perquesti pazienti era di -20 (IC 95% da -16 -24) e il model-lo prevedeva una sopravvivenza del 33% (IC 95% 30-36)a cinque anni. La sopravvivenza post-trapianto è statainvece superiore, come si può vedere nella Figura 1. Questa dato è quindi importante perché si pone nel filo-ne dei lavori che hanno smentito le previsioni pessimisti-

Figura 2. Curve di sopravvivenza di pazienti con fibrosi cistica che hanno subito un trapianto bipolmonare nel Centro di Newcastle (UK). Sono rappresentati i pazienti con infezione da B cenocepacia (puntini), da B cepacia complex (linea tratteggiata) e il complesso di pazienti con fibrosi cistica senza infezione da Burkholderia (linea continua). (da De Soyza, 2010)

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GF (Non BCC)B. cenocepaciaAny other BCC genomovars


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precisi per predire la riuscita di un trapianto in pazien-ti colonizzati da microrganismi pan resistenti tra cui laB. cenocepacea e il dibattito è ancora aperto anchenei Centri Italiani...Presso l’Ismett di Palermo, alla luce della letteratura piùrecente, i pazienti colonizzati da Bcc Cenocepacea ven-gono informati dell’evidenza dei risultati peggiori disopravvivenza dopo il trapianto ed, inoltre, sottoposti aduna attentissima valutazione delle comorbilità (diabeteetc..) prima di essere messi in lista di trapianto.

Diversa è invece la esperienza del centro Trapianti diToronto che presenta la casistica più ampia di trapian-ti in pazienti infettati da Bulkolderia cenocepacea. Inquesto centro trapianti la introduzione di un protocol-lo antibiotico più aggressivo associato ad un regimeimmunosoppressivo ridotto (mantenendo nei primi 6mesi livelli di ciclosporina più bassi di circa 50 mg/mle abbandonando la induzione con siero antilinfocita-rio), ha permesso di ottenere una sopravvivenzamedia di 17 mesi. In realtà non ci sono ancora dati

Hadjiiliadis D, Steele MP,Chaparro C et Al. (Survival of lung transplant patients with Cystic Fibrosis harbo-ring panresistent bacteria other than burkholderia Cepacea,compared with patients harbouring sensitivebacteria).

pazienti con fibrosi cistica e infezione pre-trapianto daM abscessus. Sono comparse complicanze infettive intre pazienti, ma, dopo 1, 3, 5 e 7 anni di follow uptutti sono vivi. Non esistono protocolli di trattamento.Gli autori raccomandano la riduzione dei livelli ditacrolimus o ciclosporina del 25-30% dopo il trapian-to e di non usare ATG per l’induzione.

La colonizzazione da M abscessus è ritenuta una con-troindicazione al trapianto di polmone nei pazienticon fibrosi cistica per il rischio di complicanze invasi-ve dopo l’immunosoppressione. Si raccomanda di ten-tare di eradicare il germe prima del trapianto, ma iltrattamento richiede tempi lunghi e può non averesuccesso. Gli autori riportano quattro casi clinici di

Gilljam M, Schersten H, Silverborn M, Jonson B, Ericsson Hollsing A. Lung transplantation in patients withcystic fibrosis and Mycobacterium abscessus infection. J C F 2010;9:272–276.

ad alta attività e si sono eseguiti trapianti di rene e difegato in pazienti infetti. Questa comunicazione rompeun muro e presenta il caso di un paziente italiano affet-to da fibrosi cistica, con infezione da HIV per cui il Centro

L’infezione da HIV è considerata da molti centri e secon-do le varie raccomandazioni sul trapianto polmonare unacontroindicazione assoluta al trapianto. Le cose sonocambiate con la disponibilità della terapia antiretrovirale

Bertani A, Grossi P, Vitulo P, D’Ancona G, Arcadipane A, Nanni Costa A, Gridelli B. Successful LungTransplantation in an HIV- and HBV-Positive Patient with Cystic Fibrosis. American Journal ofTransplantation 2009; 9: 2190–2196

pazienti con fibrosi cistica e infezione da B cenocepa-cia. Questo sembra rimanere ancora oggi l’atteggia-mento più diffusamente adottato.I dati sono riportati nella Figura 2.

paragonabile all’andamento generale dei trapiantipolmonari. Vista l’esperienza negativa, il Centro Trapianti diNewcastle ha deciso di non mettere più in lista


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delle tecniche, soprattutto per il controllo extracorporeodell’ossigenazione e della capnia. L’uso di queste meto-diche si va espandendo e cominciano ad essere pubbli-cate le prime esperienze che fanno ritenere di essere difronte a un importante cambiamento di prospettiva nellagestione di un paziente con fibrosi cistica e con gravissi-ma insufficienza respiratoria.

Molto resta da chiarire sull’opportunità di sottoporre asupporto ventilatorio un paziente con fibrosi cistica inlista trapianto. Le esperienze più vecchie avevano porta-to ad escludere la ventilazione meccanica invasiva perl’elevato rischio di complicanze settiche e per l’estremadifficoltà di svezzare dal ventilatore i pazienti con fibrosicistica. Stiamo assistendo a un’evoluzione importante

Supporto ventilatorio

sodi di rigetto importanti. Vengono discussi la terapiaantinfettiva e lo schema immunosoppressivo adottato,giungendo alla conclusione che l’infezione da HIV nondovrebbe escludere un paziente dall’iscrizione in listatrapianto, dato che la terapia antiretrovirale permette dimantenere oggi sopravvivenze a lungo termine e buonaqualità di vita limitando la progressione della malattia.

trapianti ISMETT di Palermo ha ottenuto il permessoministeriale di trapianto. Il paziente presentava ancheun’infezione da HBV. Sono presentate le condizioni a dueanni dal trapianto bipolmonare, eseguito chirurgicamen-te senza complicazioni. Il paziente sta clinicamentebene, non ha presentato infezioni gravi, prosegue il suotrattamento antiretrovirale e non si sono presentati epi-

Per gli autori andrebbe verificato l’aspetto etico diassegnare organi a pazienti le cui probabilità disopravvivenza potrebbero essere scarse, facendolimancare, invece, a pazienti con migliore prognosi.Non si tratta, quindi, di un aspetto di poco rilievo. Gliobiettivi dell’analisi sono molteplici: 1) identificare ifattori predisponenti alla necessità di supporto venti-latorio; 2) valutare l’impatto delle procedure sull’esitodel trapianto; 3) capire quali siano i fattori di rischioche permettano di riconoscere i pazienti con maggiorprobabilità di sopravvivenza.I pazienti che hanno avuto bisogno di supporto venti-latorio erano mediamente più giovani, erano in listatrapianto da meno tempo, avevano una peggiore fun-zione renale e avevano avuto maggior bisogno diossigeno. I pazienti con necessità di ventilazione meccanica o di

Lo studio conduce un’analisi sui dati dello UNOS(United Network for Organ Sharing) per quantoriguarda il trapianto di polmone, per tutte le cause,quindi non solo fibrosi cistica, nel periodo 1987-2008.Si tratta di un numero elevato di casi (15934) di cui586 erano stati sottoposti a ventilazione meccanicaprima dell’intervento e 51 a ECMO. È stata confronta-ta la sopravvivenza di questi gruppi dopo il trapiantorispetto a quella dei pazienti non sottoposti a tali pro-cedure. Un problema sollevato dagli autori è quello dell’eleva-ta priorità che viene data a pazienti sottoposti a pro-cedure invasive grazie al nuovo sistema di allocazioneadottato negli Stati Uniti (LAS= lung allocation scoredisponibile sul sito http://www.unos.org/resources/frm_LAS_Calculator.asp?index¼98) dopo che è stataabbandonata la priorità in base all’anzianità in lista.

Mason DP, Thuita L, Nowicki ER, MD, Murthy SC, MD, Pettersson GB, Blackstone EH. Should lung transplan-tation be performed for patients on mechanical respiratory support? The US experience J Thorac CardiovascSurg 2010;139:765-73.


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Figura 3. Mortalità dopo trapianto di polmone stratificata per necessità di supporto ventilatorio prima del trapianto. A: sopravvivenza (barre verticali limiti di confidenza 68%; numeri in parentesi pazienti che restano a rischio). B: Frequenza di decessi. (da Mason et al, 2010)

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B

sono pochi. Si accomunano dati ottenuti in un lungoperiodo, molte variabili non sono state incluse nelmodello di sopravvivenza, i dati si riferiscono a realtàassistenziali eterogenee. Nondimeno, il risultato sem-

bra chiaro. I pazienti che hannodovuto essere sottoposti ad ECMOprima del trapianto hanno unaprobabilità di sopravvivenza all’in-tervento inferiore. Lo svantaggiodella ventilazione invasiva riguar-da il primo anno, superato il qualesembra che la sopravvivenza nonsia inferiore a quella dei pazientiche non hanno necessitato di sup-porto ventilatorio. Per quantoriguarda la fibrosi cistica, i dati nonsono sufficientemente distinti inquesto lavoro per trarre indicazionispecifiche.Il problema del trapianto di pazien-ti in ECMO resta aperto e da verifi-carsi nei casi singoli secondo l’espe-rienza dei centri trapiantatori.

ECMO hanno una ridotta sopravvivenza post-trapiantocome illustrato dalla Figura 3.Le conclusioni di questo studio meritano ulterioridiscussioni. I limiti ammessi dagli stessi autori non

Figura 4. Sopravvivenza dopo trapianto polmonare a 5 anni in rapporto all’età del ricevente. Il grafico è un nomogramma dell’equazione multivariata derivata nello studio di Mason et al, 2010, che tiene conto di vari fattori di rischio. In ogni caso, la necessità di ECMO e di ventilazione meccanica riduce la probabilità di sopravvivenza.

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MechanicalventilationECMO


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genazione extracorporea una opzione possibile per man-tenere un paziente ipossiemico e ipercapnico in attesa diun trapianto. Questa segnalazione propone risultati inco-raggianti e discute le problematiche relative all’uso deinuovi circuiti. In uno dei due pazienti descritti affetti dafibrosi cistica la procedura è stata mantenuta per 14 gior-ni, anche se non è stata priva di complicanze.

La difficoltà di reperire donatori allunga i tempi di attesain lista trapianto e molti pazienti vedono aggravarsinotevolmente la funzione respiratoria rendendo neces-saria l’assistenza ventilatoria meccanica. Nella fibrosicistica date le condizioni settiche la ventilazione mecca-nica invasiva ha forti limiti. Negli ultimi anni le tecnicheperfusorie sono nettamente migliorate rendendo l’ossi-

Nosotti M, Rosso L, Palleschi A, Dissoni A, Crotti S, Marenghi C, Colombo C, Costantini D, Santambrogio LBridge to lung transplantation by venovenous extracorporeal membrane oxygenation: a lesson learnedon the first four cases. Transplantation Proceedings, 42, 1259–1261 (2010).

le di 12 pazienti sottoposti alla procedura si sono avuti ottodecessi. Tre pazienti hanno potuto giungere a un trapiantoe uno è riuscito ad essere svezzato dalla procedura. Il tempodi esposizione è stato di 13.5 ± 14.2 giorni. I valori di CO2

sono significativamente diminuiti nelle prime 24 ore. Non visono state differenze di efficacia fra i due sistemi. Gli autori concludono che in condizioni di ipercapniaqueste procedure sono utili, permettono di controlla-re meglio le condizioni di ventilazione meccanica e dievitare il ricorso all’ECMO se la PaO2 lo permette.

Questo studio riporta l’esperienza di un centro italianocon due modalità di rimozione della CO2 in pazienti inattesa di trapianto polmonare. La prima procedura sibasa sull’utilizzo dell’apparecchio ILA-Novalung, dispositi-vo artero-venoso a membrana che permette la rimozio-ne di CO2; il secondo dispositivo è noto come Decap, èveno-venoso e attivato da una minipompa. Il sistema ILAè stato scelto quando la pressione arteriosa media per-metteva di mantenere un flusso sufficiente nel sistema.In sei casi si trattava di pazienti con fibrosi cistica. Su un tota-

Ricci D, Boffini M, Del Sorbo L, El Qarra S, Comoglio C, Ribezzo M, Bonato R, Ranieri VM, Rinaldi M. The useof CO2 removal devices in patients awaiting lung transplantation: an initial experience. TransplantationProceedings, 2010;42:1255–1258.

Aspetti vari

sioni polmonari (Simmonneau et al, 2009). Questostudio ha preso in considerazione 57 pazienti in cui erastato eseguito un cateterismo cardiaco destro e unesame con eco-Doppler. La concordanza fra dato inva-

La fibrosi cistica, in quanto malattia cronica polmona-re potrebbe predisporre allo sviluppo di ipertensionepolmonare, ma mancano dati diretti. Malgrado ciò, lamalattia è stata classificata nel gruppo 3 delle iperten-

Tonelli AR, MD, Fernandez-Bussy S, Lodhi S, Akindipe OA, Carrie RD, Hamilton K, Mubarak K, Baz MA.Prevalence of pulmonary hypertension in end-stage cystic fibrosis and correlation with survival. J HeartLung Transplant 2010;29:865-72.

Ipertensione polmonare


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Nonostante in numerosi casi si dimostrasse la presen-za di ipertensione polmonare la loro sopravvivenzadopo trapianto non era inferiore (Figura 6).

sivo ed eco-Doppler non era buona. L’eco-Doppleridentificava non più del 50% dei pazienti con iperten-sione polmonare misurata direttamente. I pazienti conridotta frazione di eiezione (≤55%) avevano unasopravvivenza a un anno di 45% vs 87% rispetto aquelli con LVEF ≥55%(HR, 3.7; 95% CI, 1.47–9.3; p ≤0.006) (Figura 5).

Figura 5. Istogramma delle pressioni media in arteria polmonare (PAP) in 57 pazienti con fibrosi cistica valutati per trapianto polmonare. In tre casi la pressione superava i 40 mmHg. (da Tonelli et al, 2010)

15

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5

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Coun

t

10 20 30 40 50 60

Mean PAP

Figura 6. Curve di sopravvivenza post-trapianto polmonare in pazienti con fibrosi cistica valutati per ipertensione polmonare con cateterismo cardiaco destro (da Tonelli et al, 2010)

Mean PAP < 25 mmHg ≥ 25 mmHg

0 12 24 36 48 60Time (months)

Surv

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p = 0.44

Lo studio di Tonelli et al, 2010 ha trovato una elevata prevalenza di pressione polmonare moderatamenteelevata in pazienti con fibrosi cistica valutati per trapianto polmonare (63% dei pazienti con PAP ≥25mmHg). L’ipertensione era correlata a ipossiemia e a minor diametro ventricolare sinistro a fine sistole, manon con un esito peggiore del trapianto. L’ecocardiografia ha un valore limitato nella diagnosi di ipertensio-ne polmonare, ma permette di misurare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, parametro utile dalpunto di vista prognostico. L’ecocardiografia viene considerato un test di screening iniziale della pressionein arteria polmonare, ma è spesso poco precisa in pazienti con malattia polmonare ostruttiva avanzata perla difficoltà di allineare bene la sonda e di ottenere un chiaro segnale Doppie. In questo studio l’eco-Dopplerha permesso di valutare la pressione in arteria polmonare solo nel 26% dei casi. L’esame ha una bassa sen-sibilità (50%) ma buona specificità (81%) e buon valore predittivo positivo (82%) rispetto al dato ottenutocon il cateterismo e considerato di riferimento. I risultati dello studio di Tonelli, quindi, non sono paragona-bili con quelli ottenuti da altri studi che si erano basati sulla sola ecocardiografia per stimare la pressionein arteria polmonare.


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locale 149000 IEQ (Islet EQuivalent) coltivati.Dopo due anni la funzione respiratoria era buona(FEV 83% del predetto) il C peptide ha raggiuntolivelli di 1.4 µg/L, il diabete era controllato conlivelli di Hb glicata di 7.5% e una diminuzione dinecessità di insulina a 30U/die in assenza di epi-sodi di ipoglicemia. Nel secondo caso si tratta di un uomo di 32 anni condiabete insulino dipendente anch’esso con diabetemal controllato (elevata Hb glicata e episodi quotidia-ni di ipoglicemia). Il paziente è stato nuovamente sot-toposto a trapianto di polmone per un rigetto umora-le e sono state iniettate 234000 IEQ per via portaleuna settimana dopo. L’immunosoppressione è stataeffettuata con steroidi, tacrolimus e micofenolatomofetil. Dopo 18 mesi dal trapianto la FEV era di 52%e il fabbisogno di insulina era ridotto a 55U/die inassenza di episodi di ipoglicemia.

Lo studio riporta due casi di embolizzazione portale diisole pancreatiche eseguite dopo un trapianto polmo-nare doppio in pazienti con fibrosi cistica usando ilpancreas dello stesso donatore. Questa procedura è diparticolare utilità dato che la prevalenza di diabetesecondario a fibrosi cistica aumenta con l’età e chedopo il trapianto la terapia immunosoppressiva costi-tuisce una causa importante di sviluppo di diabeteinsulino-dipendente. Nel primo caso si trattava di un giovane di 19 annicon diabete insulino-dipendente non ben control-lato malgrado l’uso di una pompa di insulina (96IU/d): l’emoglobina glicata rimaneva a livellisuperiori a 9.8%, ma gli episodi ipoglicemici siverificavano quotidianamente. Il paziente ha rice-vuto un trapianto di polmone nell’ottobre del2007. Dopo quattro giorni sono stati iniettati perinfusione percutanea intraportale e in anestesia

Kessler L, Greget M, Metivier A.C, Moreau F, Armanet M, Santelmo N, Massard G, Berney T, Kessler R.Combined pancreatic islets–lung transplantation in cystic fibrosis-related diabetes: case reports.Transplantation Proceedings 2010: 42;4338–4340.

Trapianto combinato

Anche se più sicura del trapianto di pancreas intero, la procedura dell’iniezione di isole pancreatiche non è sce-vra da rischi e le complicanze più frequenti sono la trombosi della vena porta e l’emorragia intraddominale(Vantyghem et al 2009). Questo va commisurato alla possibilità di un miglior controllo metabolico e di minorieffetti nefrotossici del diabete a lungo termine. L’indipendenza dall’insulina non è stata raggiunta in questi casi,ma potrebbero essere necessarie infusioni di maggiori quantità di IEQ.

organi, prospettive a lungo termine che restano davalutare. Per i bambini con fibrosi cistica, il trapian-to polmonare resta una prospettiva importante.Anche se, oggi, la grande maggioranza dei pazien-ti raggiunge in condizioni sufficientemente buonel’età adulta e anche se il trapianto polmonare

La questione del trapianto pediatrico resta delicata.Da quando negli articoli del 2007-8 Liou ha soste-nuto che il vantaggio in termini di sopravvivenzaera tutto da dimostrare la questione non può dirsidefinitivamente risolta. In effetti, il trapiantopediatrico pone problemi di donatori, allocazione di

Trapianto pediatrico


Anno V - n. 2, 2011

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• Egan TM, Murray S, Bustami RT, et al. Developmentof the new lung allocation system in the UnitedStates. Am J Transplant 2006: 6: 1212–1227

• Liou TG, Adler FR, Cahill BC, et al. Survival effect oflung transplantation among patients with cysticfibrosis. JAMA 2001; 286:2683-9.

• Liou TG, Adler FR, Cox DR, Cahill BC. Lung transplan-tation and survival in children with cystic fibrosis. NEngl JMed 2007;357:2143-2152.

• Liou TG, Adler FR, Fitzsimmons SC, et al. Predictive 5-year survivorship model of cystic fibrosis. Am JEpidemiol 2001;153: 345-52.

• Liou Theodore G, Cahill Barbara C. Pediatric lungtransplantation for cystic fibrosis. Transplantation.2008;86:636-7.

• Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updatedclinical classification of pulmonary hypertension. JAm Coll Cardiol 2009;54 (1 suppl:S43-54).

• Vantyghem M C, Marcelli-Tourvieille S, Fermon C, etal.: Intraperitoneal insulin infusion versus islet tran-splantation: comparative study in patients with type1 diabetes. Transplantation 15:87, 2009.

Bibliografia

Sweet parla della difficoltà di sviluppare un model-lo predittivo nel bambino di meno di 12 anni. Ciò sideve alla poca numerosità della casistica, al fattoche diverse variabili che sono di importanza ricono-sciuta nell’adulto non sono disponibili nei databasedei trapianti pediatrici utilizzati per lo sviluppo delmodello (per es. pCO2, microbiologia), mentre altriparametri come la FEV1 o la pressione in arteriapolmonare non raggiungono la significatività stati-stica nella casistica pediatrica come fattori cheinfluenzano la sopravvivenza, mentre sono consi-derati rilevanti nei modelli sviluppati per l’adulto.Probabilmente, la FEV1 non è un parametro suffi-cientemente sensibile nel bambino per individuareil rischio di decesso in tempi compatibili con l’iscri-zione in lista trapianto. D’altra parte anche provefunzionali come il test del cammino o altre prove diresistenza allo sforzo non sono sufficientementestandardizzate nel bambino. La conclusione è che lascelta di iscrivere in lista un bambino piccolo èancora largamente empirica. La prospettiva disopravvivenza alla luce della discussione suscitatadall’articolo di Liou del 2007, sembra essere suffi-cientemente buona, ma l’allocazione di organi albambino e all’adolescente deve ancora miglioraree non sembra soddisfatta dal nuovo sistema adot-tato negli Stati Uniti.

riguarda per lo più adulti, i pochi casi di insufficien-za respiratoria nell’infanzia rappresentano unasituazione drammatica e pongono problemi chetendono ad acuirsi rapidamente. Una piccola pro-porzione di pazienti con fibrosi cistica, nonostanteil miglioramento delle cure e la diagnosi precoce,continua a presentare un’evoluzione rapidamentesfavorevole. Il trapianto polmonare rappresenta perquesti una prospettiva drammatica, ma semprel’unica prospettiva.Stuart C Sweet è responsabile del trapianto polmo-nare pediatrico a St Louis, Missouri, uno dei centrimondiali con maggiore esperienza di trapianto pol-monare. In questo articolo discute i cambiamentiintrodotti con il nuovo sistema di allocazione degliorgani adottato negli Stati Uniti dal punto di vistadel trapianto in età pediatrica.Il sistema americano è cambiato nel 2005, passan-do da una priorità stabilita dal tempo di permanen-za in lista a una valutazione basata su un modellopredittivo di sopravvivenza, in lista e a un anno daltrapianto (Egan et al., 2006).Il dato di partenza, che si doveva cercare di correg-gere con un modello di sopravvivenza valido perl’età infantile e per l’adolescenza, era che la morta-lità in lista di attesa del bambino è più elevata diquella dell’adulto.


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