TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno IV - n. 2, Giugno 2010

Guest EditorMaria Luisa BianchiCentro Malattie Metaboliche Ossee, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italy

Valutazione del metabolismo osseo nel paziente con fibrosi cistica

IL PROBLEMADa diversi anni è noto che i pazienti con fibrosi cistica sono esposti a un aumentato rischio di

osteopenia/osteoporosi e di fratture ossee. Sono stati identificati vari fattori causali: alcuni fattori

erano già noti da tempo, come la malnutrizione, la ridotta attività fisica, l’uso prolungato di corticoste-

roidi, e per i bambini la ridotta accelerazione della crescita puberale; altri fattori sono stati individuati

più recentemente, come l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie durante gli episodi di infezione

polmonare. Infine, in tempi più recenti, si è ipotizzato che possa esservi anche un effetto diretto del

difetto genetico di base. Infatti, la proteina CFTR è espressa anche a livello delle cellule ossee, e quindi

potrebbe interferire con i processi fisiologici di formazione e riassorbimento osseo. Un danno osseo,

infatti, è già rilevabile in bambini piccoli, non malnutriti e con espressione molto lieve di malattia

respiratoria. La conferma di queste ipotesi potrebbe aprire nuove prospettive nella comprensione della

patogenesi del danno osseo nella fibrosi cistica.

Sono anche apparsi numerosi studi sulle possibili strategie di intervento e si delinea la necessità di un

approccio precoce e complesso che tenga conto dell’apporto di calcio e vitamina D, dell’apporto di

vitamina K, e per l’età pediatrica della crescita prepuberale e puberale, dell’attività fisica oltre che di

trattamenti farmacologici.

Obiettivo di questo numero è prendere in esame gli studi pubblicati sulle alterazioni metaboliche

ossee nella fibrosi cistica negli ultimi cinque anni, rimandando a un successivo numero l’analisi del

trattamento.

Prevalenza di fratture nei pazienti con fibrosi cisticaPrevalenza di osteopenia/osteoporosiOsteopenia/osteoporosi nel bambinoProblemi apertiQualche spunto conclusivoNuovi fattori patogeneticiConclusioni

34599

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Anno IV, N. 2 - Giugno 2010

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007

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Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Aprile 2010

Guest EditorMaria Luisa BianchiCentro Malattie Metaboliche Ossee, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milano, Italy

ImpaginazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

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FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

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La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

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Pubblicazione con l’egida della

Anno IV - n. 1, 2010

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L’obiettivo principale dello studio dell’osso nella fibrosicistica (FC) è identificare i fattori di rischio per la riduzio-ne della densità ossea e per le fratture, in modo daintraprendere provvedimenti preventivi o terapeutici ilprima possibile. È quindi importante vedere quello cheè stato pubblicato sull’epidemiologia dell’osteoporosi edelle fratture. Di particolare interesse sono le fratturevertebrali che, se plurime, provocando cifosi, possonoalterare la meccanica respiratoria, fino a costituire unacontroindicazione per il trapianto polmonare.

E’ necessaria una premessa generale prima divedere i singoli studi sulle fratture. Nella maggiorparte dei casi si tratta di studi retrospettivi, su unnumero limitato di pazienti, utilizzando le soleradiografie del torace, quindi non con obiettivo pri-mario lo studio delle fratture vertebrali (sia dorsa-le che lombari). Questa osservazione è importanteperché probabilmente il numero di fratture è sotto-stimato, a causa dei problemi metodologici presen-ti in questi studi.

Prevalenza di fratture nei pazienti con fibrosi cistica

Papaioannou Alexandra, Kennedy Courtney, Freitag Andreas, O’Neill John, Pui Margaret, Ioannidis George,Webber Colin, Pathak Anjali, Hansen Suzanne, Hennessey Rosamund, Adachi Jonathan. Longitudinal ana-lysis of vertebral fracture and BMD in a Canadian cohort of adult cystic fibrosis patients. BMCMusculoskelet Disord. 2008;9:125.

nei fratturati e -2,32% nei non-fratturati a livello delfemore prossimale).L’analisi delle radiografie iniziali evidenziava che il 16,3%(8 pazienti) dei 49 pazienti aveva almeno una fratturavertebrale. Alla seconda radiografia (circa 3 anni dopo) siosservavano 4 nuove fratture vertebrali (incidenzadell’8,5%), e la prevalenza saliva al 21,3%. Questo datoè simile a quello riscontrato nella popolazione generalecanadese di ambo i sessi e di età superiore ai 50 anni,quindi con un’età nettamente più elevata rispetto aipazienti con FC studiati. Precedenti studi sui pazienticon FC (Conway SP et al., 2000; Elkin SL et al., 2001)avevano riportato prevalenze delle fratture vertebrali del17% e del 26%, e del 51% in pazienti trapiantati (ridu-zione dell’altezza anteriore del corpo vertebrale > al20%) (Aris RM et al., 1998; Aris RM et al., 2000).

Lo studio di Papaioannou et al. (2008) valuta in modoretrospettivo la densità minerale ossea (BMD) e laprevalenza di fratture vertebrali in 49 pazienti adulti(età media 25,2 ± 9,4 anni) affetti da fibrosi cistica.Revisionando un arco di tempo di circa 3 anni, sonostate prese in esame la prima e l’ultima radiografiadisponibili e una DXA (dual X-ray absorptiometry)effettuata durante l’intervallo di tempo. Le fratturesono state valutate sulle radiografie del torace, utiliz-zando il metodo semiquantitativo di Genant (GenantHK et al., 2000). La BMD (bone mineral density, odensità minerale ossea) era valutata con metodo DXAa livello lombare, del femore prossimale e dello sche-letro intero. Nell’arco di circa 4 anni, la BMD si riduce-va maggiormente nel gruppo con fratture vertebrali,rispetto a quello senza fratture (ad esempio -6,04%

Rossini M, Del Mare, Dal SF, Gatti D, Braggion C, James G, Adami S: Prevalence and correlates of vertebral frac-tures in adults with cystic fibrosis. Bone 2004, 35:771-776

femore prossimale, del rachide lombare e dello schele-tro intero) e le radiografie del rachide dorso-lombareper identificare le fratture vertebrali. Il T-score del BMD

Nello studio cross-sectional di Rossini in 191 pazientiadulti, (età compresa tra i 18 e i 50 anni) del Centro diVerona, sono stati valutati il BMD (mediante DXA del

Anno IV - n. 1, 2010

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Stephenson A, Jamal S, Dowdell T, Pearce D, Corey M, Tullis E: Prevalence of vertebral fractures in adultswith cystic fibrosis and their relationship to bone mineral density. Chest 2006, 130:539-544

I 12 pazienti con fratture avevano un BMD legger-mente maggiore (T-score -0,3) rispetto ai pazientisenza fratture (T-score -0,9). I pazienti fratturati ave-vano anche valori più elevati di FEV e BMI rispetto ainon- fratturati, per cui, secondo gli autori, potrebberoeffettuare attività fisiche più intense rispetto agli altri,giustificando quindi la presenza di fratture. Secondogli autori inoltre nella fibrosi cistica, quanto misuratocon la DXA non è sufficientemente predittivo e nonriflette tutti i problemi legati a una “cattiva qualitàdell’osso”. Tuttavia ciò va considerato con cautela vistii limiti dello studio e la numerosità molto scarsa (12soggetti).

È interessante segnalare che lo studio di Stephenson et al.sui pazienti di Toronto affetti da FC riporta una prevalen-za di fratture vertebrali di solo il 7%, quindi inferiorerispetto agli studi citati. Lo studio esamina retrospettiva-mente 167 pazienti adulti (non trattati con bisfosfonati,e non sottoposti a trapianto polmonare) che abbianoeffettuato una radiografia del torace e una DXA a distan-za massima di 1 mese tra di loro. Dei 167 pazienti, 60presentavano osteopenia, secondo i criteri OMS, e 15osteoporosi. 12 pazienti avevano fratture vertebrali(riduzione dell’altezza anteriore del corpo vertebrale > al25%). Quindi il criterio di valutazione delle fratture èdiverso rispetto a quello adottato negli studi citati sopra.

Prevalenza diosteopenia/osteoporosi

degli anni 1990, il trattamento dei pazienti con FCera diverso e teneva già conto anche del rischio diosteoporosi.Malgrado la disomogeneità delle indagini, i datimostrano che osteoporosi e osteopenia sono frequen-ti nella FC, come pure le fratture. La prevalenza diosteoporosi era del 23,5%, e quella di osteopenia il38%. Inoltre, anche la prevalenza delle fratture verte-brali (analizzata solo in 6 dei 12 studi) era elevata(14%). Le fratture vertebrali sono prevalentementetoraciche, ma occorre sempre ricordare che la maggiorparte degli studi utilizzava le sole radiografie del tora-ce; vi è inoltre anche una elevata prevalenza di frat-ture non vertebrali (19,7%).

Le prime segnalazioni relative a osteopenia/osteo-porosi nei pazienti adulti affetti da fibrosi cistica,risalgono agli anni 1980, ma, come evidenziatonella metanalisi di Paccou et al. (2010), i primi studisistematici sono stati pubblicati a partire dalla finedegli anni 1990. I dati riassuntivi sono riportati nellaTab. 1. Nella sua metanalisi Paccou, si basa su 12studi per un totale di 1055 pazienti di età compresatra i 18,5 e i 32 anni, e mostra una forte eterogeneitàdei risultati e una certa influenza dell’effetto perio-do, nel senso che gli studi iniziali tendono a mostra-re una maggiore prevalenza di osteopenia/osteopo-rosi/fratture rispetto a quelli iniziati in anni succes-sivi. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che, alla fine

pia presentavano una densità ossea minore e unamaggiore prevalenza di fratture vertebrali. Tra le varia-bili analizzate, gli uomini con fratture avevano livelliserici più ridotti di estradiolo e testosterone libero. Gliautori concludevano che l’osteoporosi è frequente neipazienti con FC e che la prevalenza di fratture vertebra-li appare ancora più elevata rispetto a quanto attesosulla base dei valori di densità ossea.

lombare era inferiore a -2,5 nel 27,3% delle donne enell’11,2% degli uomini, a livello del femore prossima-le e dello scheletro intero la riduzione della densitàossea era presente in un numero minore di soggetti.Nel 26,7% dei pazienti è stata rilevata almeno una frat-tura vertebrale, e nel 12% delle donne e nel 7,7% degliuomini sono state rilevate plurime fratture vertebrali. Inparticolare, i pazienti in terapia insulinica o in O2 tera-

Anno IV - n. 1, 2010

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Tabella 1. Studi sulla prevalenza di osteopenia, osteoporosi e fratture vertebrali e non vertebrali in fibrosi cistica(da Paccou et al., 2010)

Haworth

Brenckman

Stephenson

King

Rossini

Flohr

Ionescu

Grey

Conway

Elkin

Aris

Lang

Autore

1999

2003

2006

2005

2004

2002

2000

1993

2000

2001

2002

2004

Anno di pubblicazione

UK

Canada

Canada

Australia

Italia

Deutschland

UK

USA

UK

UK

USA

Deutschland

Paese

NR= non riportato

45

57.5

38.3

39.7

47.6

49.3

50

50

53.5

45.8

54

38.2

% donne

25.3 (7.1)

28.7 (8.4)

30 (9)

29.9 (7.7)

27 (NR)

25.3 (0.8)

23.6 (NR)

23 (8)

18.5 (NR)

28 (8)

28.3 (7.8)

32 (7)

Età media (DS)

58.8

52.3

62

58.2

47.6

NR

NR

65

47

50.8

46.1

56.2

FEV%

21.2 (2.5)

20.6 (2.3)

22.4 (3.8)

21.4 (2.6)

20.0 (NR)

19.9 (0.3)

NR

20.0 (2)

20.2 (NR)

20.8 (3)

20.0 (3.3)

20.7 (2.5)

BMI medio(DS)

NR

20.0 (9.1-35.6)

9.0 (5.1-14.4)

14.8 (8.1-23.9)

19.4 (14-25.7)

26.7 (17.1-38.1)

59.1 (36.4-79.3)

NR

18.4 (11.8-26.8)

42.1 (32.6-52)

14.0 (5.8-26.7)

29.7 (15.1-47.5)

Osteoporosi % (95%IC)

NR

40.0 (24.9-56.7)

35.9 (28.7-43.7)

42.0 (31.6-53)

NR

33.3 (22.9-45.2)

31.8 (13.9-54.9)

NR

48.2 (38.8-57.8)

12.1 (6.6-19.9)

70.0 (55.4-82.1)

32.4 (17.4-50.5)

Osteopenia % (95%IC)

NR

NR

7.2 (3.8-12.2)

5.7 (1.9-12.8)

26.7 (20.6-33.6)

NR

NR

31.3 (11.0-58.7)

14.9 (8.9-22.8)

9.3 (4.6-16.5)

NR

NR

Fratture vertebrali % (95%IC)

33.8 (26.3-41.9)

NR

NR

38.6 (28.4-49.6)

NR

20.0 (10.4-33.0)

NR

NR

NR

34.6 (25.6-44.4)

NR

NR

Fratture non vertebrali % (95% IC)

Osteopenia/osteoporosi nel bambino

della corticale, misurato con la pQCT sull’avambraccio,era ridotto rispetto ai controlli. Lo spessore corticale sicorrelava significativamente con la massa magra cor-porea valutata con DXA (Figura 1).

Nella popolazione pediatrica, per quanto i risultatisiano anche qui eterogenei, vari studi mostrano cheun deficit di mineralizzazione ossea è presente dall’in-fanzia, con Z-score bassi sia a livello del rachide chedello scheletro intero e del femore. L’osteopenia col-pisce dal 33% al 47% dei bambini e l’osteoporosi dal20% al 28%.Studi longitudinali indicano che una riduzione delladensità ossea è molto precoce, a partire dall’età di 5anni, anche in bambini con forme lievi di malattiarespiratoria, e che vi è una perdita di circa una devia-zione standard ogni 6-8 anni. La frequenza di osteo-penia aumenta nell’adolescenza, per cui una discretapercentuale di adolescenti con FC raggiunge un piccodi massa ossea inferiore a quello ottimale.Lo studio di Louis et al. (2009) condotto su 48 sogget-ti affetti da FC, con età compresa tra i 13 e i 30 anni econ stato nutrizionale normale, evidenziava valori diBMD normali sia a livello dello scheletro intero (DXA)sia a livello dell’avambraccio (tomografia computeriz-zata quantitativa periferica, pQCT). Solo lo spessore

2.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.5

pTco

rt (

mm

)

Figura 1. Correlazione fra massa magra in g valutatacon DXA e spessore corticale a livello del radio prossimale (in mm) misurata con pQCT in 48 pazienti con fibrosi cistica (da Louis et al., 2009)

20000 30000 40000 50000 60000 70000LMtb (g)

Anno IV - n. 1, 2010

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Buntain H M, Schluter P J, Bell S C, Greer R M, Wong J C H, Batch J, Lewindon P, Wainwright C E. Controlledlongitudinal study of bone mass accrual in children and adolescents with cystic fibrosis. Thorax.2006;61:146-54

ai controlli: in particolare a livello della colonna lomba-re nei bambini prepuberi (età 5-10 anni) a livello di tuttii siti scheletrici (colonna lombare, total body e collofemorale) e negli adolescenti (età 11-18 anni). L’entitàdell’incremento del BMD era associato alla gravità dellamalattia respiratoria e, inversamente, alla massamagra. Non è stato osservato un ritardo puberale.

Dopo aver corretto i dati per età, sesso e per Z-scoredelle altezze (per evitare che il dato densitometricopotesse essere influenzato dalla ridotta taglia corporeadei soggetti con FC) Buntain et al. hanno valutato l’in-cremento della BMD in 85 bambini e adolescenti (5-18anni) con FC durante 5 anni. L’incremento del BMD risul-tava significativamente inferiore nei pazienti FC rispetto

Bianchi ML, Romano G, Saraifoger S, Costantini D, Limonta C, Colombo C. BMD and body composition inchildren and young patients affected by cystic fibrosis. J Bone Miner Res. 2006;21:388-96

nanti del valore di densità ossea erano la FEV1, lapubertà, la presenza di ipertensione portale e ladose cumulativa di steroidi. Lo studio della composi-zione corporea effettuato con la DXA mostrava che lamassa magra influenzava la BMD del total body edegli arti inferiori, mentre la massa grassa e il BMIinfluenzavano la BMD della colonna. Rispetto aglialtri studi, questo segnala il ruolo della malattia epa-tica grave, altamente rappresentata nella casisticaseguita.

Lo studio di Bianchi et al. (2006) è stato condotto suuna popolazione pediatrica e di giovani adulti di 136pazienti (età 3-24 anni) per valutare longitudinal-mente la BMD in un arco di 12-24 mesi. Il 66% deipazienti aveva una BMAD (bone mineral apparentdensity, una correzione che permette di calcolare unvalore volumetrico) ridotta a livello della colonna. LaBMD dello scheletro intero era anch’essa ridotta. Laprevalenza della riduzione del BMD non cambiavacon l’età e lo stadio puberale. I maggiori determi-

Figura 2. BMD a livello della colonna correlato con la FEV1% (A) e con la conta piastrinica, indicativa di ipertensione portale (B) (da Bianchi et al., 2006)

1000

800

600

400

200

025 50 75 100 125 150

BM

D s

pin

e (

mg/

cm2) 1000

800

600

400

200

0BM

D s

pine

(mg/

cm2 )

10 70 130 190 370 430310250

A Br = 0.71 p<0.002 r = 0.56 p<0.03

FEV1 (%) Platelets (109/L)

Anno IV - n. 1, 2010

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Kelly A, Schall JI, Stallings VA, Zemel BS. Deficits in bone mineral content in children and adolescents withcystic fibrosis are related to height deficits. J Clin Densitom. 2008;11:581-9

Lo studio, condotto su 82 soggetti affetti da FC di etàcompresa tra gli 8 e i 18 anni, ha misurato il BMC (con-tenuto minerale osseo) a livello dello scheletro interoe della colonna lombare, e la composizione corporeacon la DXA. I pazienti con FC avevano Z-score inferioririspetto ai controlli, sia per quanto riguarda i parametriauxologici (peso e altezza), sia per quanto riguarda lamassa magra, e un BMC ridotto (sempre espresso conZ-score) a livello dello scheletro intero e del colonnalombare. La riduzione del BMC era correlata con l’altez-za, la massa magra e la funzione respiratoria.

Visto che le dimensioni corporee dei pazienti con FCpossono spesso essere inferiori rispetto ai controllisani, gli autori suggeriscono di considerare il BMC, enon la BMD della DXA, per ridurre il rischio di sovra-stimare la riduzione della densità ossea nel pazien-te pediatrico.Questo perché la DXA misura un’area e non unvolume, e non tenendo conto dello spessoreosseo, il BMD è influenzato dalle dimensionidell’osso misurato, che sono correlate alla tagliadel soggetto.

Lucidi V, Bizzarri C, Alghisi F, Bella S, Russo B, Ubertini G, Cappa M. Bone and body composition analyzedby Dual-energy X-ray Absorptiometry (DXA) in clinical and nutritional evaluation of young patients withCystic Fibrosis: a cross-sectional study. BMC Pediatr. 2009;9:61

Una correlazione fra gravità della malattia, malnutri-zione, massa magra e BMD della colonna lombare èstata anche riscontrata da Lucidi et al. (2009) in unostudio trasversale condotto su 82 pazienti, di etàcompresa tra i 5 e i 30 anni, nel 33% prepuberi e nel

55% adolescenti. I pazienti erano stati confrontaticon coetanei sani di uguale sesso, stadio puberale ealtezza. La BMD era correlata positivamente con ilBMI e la massa magra, e negativamente con la fun-zione respiratoria (Figure 3 e 4).

Figura 3. Correlazione fra Z score a livello della colonna lombare e FEV1% (da Lucidi et al., 2009)

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

120

80

40

FEV1%

p:0.0104

Z score

Figura 4. Correlazione fra z-score a livello della colonna lombare e massa magra (da Lucidi et al., 2009)

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

60,000

40,000

20,000

lean mass (g)

p:0.0047

Z score

Anno IV - n. 1, 2010

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Reix P, Bellon G, Braillon P. Bone mineral and body composition alterations in paediatric cystic fibrosis patients.Pediatr Radiol 2010;40:301-308

Questi autori hanno misurato il contenuto minerale osseo(BMC) in 162 pazienti di età compresa fra 2 e 18 anni rap-portando i dati al peso corporeo e confrontandoli conquanto atteso in base al peso ideale. In questo modo,hanno potuto apprezzare che il BMC era inferiore del 6%a quello ideale, ma questo corrispondeva anche a unpeso ridotto. Pertanto, secondo gli autori, il BMC potevaessere considerato adeguato al peso dei pazienti.

Gli autori ritengono che applicare questa correzione alBMC consenta una migliore valutazione del rischio di frat-tura. Occorre sottolineare che lo studio era stato condottocon uno strumento DXA (Norland) che non consente dieliminare la testa dalla misurazione del BMC (o BMD)determinato sullo scheletro intero, come andrebbe corret-tamente fatto in età pediatrica (Baim S et al., 2008). Ciòpotrebbe costituire un importante limite dello studio.

Grey V, Atkinson S, Drury D, Casey L, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Prevalence of low bone mass and deficienciesof vitamins D and K in pediatric patients with cystic fibrosis from 3 Canadian centers. Pediatrics. 2008;122:1014-20

Gli autori, appartenenti a tre centri canadesi, hannovalutato la massa ossea in rapporto alla funzionerespiratoria, allo sviluppo puberale, all’apporto di cal-cio, vitamina D e K e all’attività fisica. Sono anche stativalutati vari markers del turnover osseo. I bambinierano in condizioni nutrizionali relativamente buone epresentavano un grado lieve/moderato di dannorespiratorio. Un basso BMC (-1:-2 Z-score) è statoriscontrato nel 38% pazienti a livello dello scheletro

intero e nel 28% a livello lombare. Livelli inferiori a -2Z-score sono stati osservati solo in sette pazienti perentrambi i siti scheletrici misurati. I livelli di vitaminaD erano bassi nel 95% dei pazienti e quelli di vitami-na K nell’82%. I livelli plasmatici dei markers di turno-ver osseo (osteocalcina, propeptide C-terminale delprocollagene di tipo 1, deossipiridinolina) suggerisco-no che in molti pazienti è presente una ridotta forma-zione ossea e un aumentato riassorbimento osseo.

Sermet-Gaudelus I, Souberbielle J C, Ruiz JC, Vrielynck S, Heuillon B, Azhar I, Cazenave A, Lawson-Body E, ChedevergneF, Lenoir G. Low bone mineral density in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:951-7

La BMD a livello lombare è stata misurata in 25 bam-bini di meno di 6 anni, 53 bambini di 6-10 anni e 36adolescenti di 11-18 anni. Gli Z-score erano inferiori alnormale già nei bambini più piccoli ed erano inferioria -1 nel 34% dei pazienti con danno polmonare lieve

e stato nutrizionale normale. Vi era una correlazionepositiva con la massa magra. I dati indicano che lamalattia ossea è già presente nel bambino piccolo,indipendentemente dallo stato nutrizionale e dallagravità della malattia.

Gronowitz E; Mellstrom D;Strandvik B. Normal annual increase of bone mineral density during two yearsin patients with cystic fibrosis. Pediatrics. 2004;114:435-442

Questo studio, condotto su 54 pazienti con FC di etàcompresa tra i 6 e i 33 anni, evidenzia che, puravendo un BMD Z-score <-1 DS nel 36% dei pazien-ti a livello della colonna lombare e nel 33% a livel-lo del collo femorale, l’incremento del BMD eranormale in un follow-up di due anni. Quindi, lo stu-

dio conclude che i pazienti con fibrosi cistica, conparametri auxologici normali e con normale cresci-ta staturale, possono avere anche un buon accresci-mento della densità ossea. Tale incremento erameno soddisfacente nei pazienti con più grave infe-zione polmonare.

Anno IV - n. 1, 2010

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Problemi apertispettici su casistiche numerose, soprattutto per quan-to riguarda l’età pediatrica in grado di valutare l’anda-mento della densità ossea nel tempo.Per quanto riguarda i bambini, anche per la fibrosi cisti-ca, occorre porre molta attenzione alla valutazione delladensità ossea, che deve essere fatta solo conoscendo ivantaggi e i limiti delle varie metodiche disponibili, e lecorrette procedure di analisi del dato densitometrico.

L’elevata prevalenza di osteopenia/osteoporosi nellafibrosi cistica è segnalata da diversi anni. Mentre, inizial-mente, veniva associata solo alla gravità della malattia,respiratoria e/o nutrizionale, gli studi condotti in etàpediatrica hanno identificato che la riduzione della densi-tà ossea può essere precoce e presente anche in bambininon malnutriti e senza grave compromissione respiratoria.Certamente mancano ancora studi longitudinali, pro-

Qualche considerazione sulle tecniche densitometriche

le per valutare la BMD deve essere opportunamenteattrezzata con un software per lo studio osseo. La TACperiferica (pQCT) misura la BMD solo appendicolare(avambraccio, gamba). Nel caso della TAC la dose diradiazioni è maggiore rispetto alla DXA, inoltre la varia-bilità degli strumenti, e la variabilità dei metodi di scan-sione (legati al posizionamento dei punti di scansione,soprattutto a livello appendicolare) rendono molto com-plesso e difficile il confronto tra i vari studi. Il suo uso èlimitato anche dalla scarsa disponibilità di strumenti.A partire dagli anni 1980, si è proposto di analizzare lapropagazione di ultrasuoni attraverso l’osso, quantifican-do parametri come la velocità di propagazione dell’ondaultrasonica o la sua attenuazione (Töyräs J et al., 1999).Ciò può fornire informazioni utili sulla composizionedell’osso, da correlare al rischio di frattura. Anche la QUSè effettuabile solo a livello appendicolare, di solito falan-geo o calcaneale. Tuttavia, i diversi strumenti non sonoconfrontabili tra loro, molti non sono stati studiati per uncorretto posizionamento in età pediatrica, e il riposizio-namento negli studi longitudinali è notevolmente diffici-le. Ci sono inoltre problemi legati a una non ottimalesensibilità e specificità della metodica.

La DXA, che è il metodo maggiormente utilizzato per lavalutazione della BMD a tutte le età e per stimare ilrischio di fratture, non misura la reale densità mineraleossea in mg/cm3 (massa minerale/volume) ma solo unadensità “areale” in mg /cm2 (massa minerale/area dellasuperficie di proiezione dell’osso). Per ragioni matemati-che, ciò porta a sottovalutare la reale densità per ossa pic-cole ed a sopravvalutarla per ossa grandi. Ciò costituisceun problema nello studio dell’osso durante la crescita, epuò essere superato solo con opportune correzioni.La DXA, inoltre, non valuta le caratteristiche geometrichedell’osso, alcune delle quali, come lo spessore corticale e ildiametro esterno delle ossa lunghe, sono particolarmenteimportanti ai fini della resistenza meccanica. Infine, la DXAnon può distinguere l’osso trabecolare da quello corticale,come è in grado di fare la tomografia assiale (TAC).Tuttavia la DXA, consente la misurazione (con una doseminima di radiazioni) a livello di diversi siti scheletrici(colonna, femore, avambraccio) e dello scheletro intero,permettendo contestualmente di valutare in modo pre-ciso la composizione corporea. Le altre metodiche disponibili sono la TAC e l’ultrasono-grafia quantità (QUS). Per quanto riguarda la TAC centra-

Ultrasonografia quantitativa

Rossini et al. (2007) hanno condotto uno studio su 172pazienti (20-50 anni) misurando la QUS a livello calca-

neare e falangeo per valutare se discriminava neipazienti con FC quelli senza o con fratture vertebrali.

Rossini M, Viapiana O, Del Marco A, de Terlizzi F, Gatti D, Adami S. Quantitative ultrasound in adults with cysticfibrosis: correlation with bone mineral density and risk of vertebral fractures. Calcif Tissue Int. 2007;80:44-9

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Nuovi fattori patogenetici

danno osseo nella fibrosi cistica è stato pubblicato daConway et al. (2005) dimostrando un sostanziale defi-cit vitaminico nella casistica studiata (109 bambini conetà media 11 anni, FEV1% medio 73 e BMI medio 16,7furono arruolati e su 93 furono effettuate le misurazio-ni su sangue). I livelli di vitamina K erano correlatinegativamente con quelle di osteocalcina ipo-carbos-silata (uc-OC). Quest’ultimi erano significativamentecorrelati ai marcatori di turnover osseo, che a loro voltacorrelati negativamente con la BMD, ma non vi era cor-relazione diretta fra i livelli di osteocalcina e la BMD. Lostudio evidenzia che un deficit di vitamina K è fre-quente nei bambini con FC. Tenendo conto del ruolo ditale vitamina nella carbossilazione dell’osteocalcina, sisuggerisce di somministrare vitamina K ai pazienti conFC, dato che una carenza potrebbe associarsi a un alte-rato rimodellamento osseo. Questi dati sono sostanzialmente confermati dallostudio di Fewtrell et coll. (2008) condotto su 32bambini di 8-12 anni. Gli autori però hanno riscon-trato una correlazione fra BMAD della colonna epercentuale di osteocalcina ipo-carbossilata. Ognidi 1% di uc-OC l era associato a una diminuzione di0,04 DS della BMD della colonna. In questo studio,inoltre, la funzione respiratoria e il punteggioradiologico di Chrispin e Norman mostravano unacorrelazione fra malattia polmonare e diminuitaformazione ossea.

Il ruolo della viamina K

Nella dieta, la vitamina K è presente prevalentemen-te nella verdura e in alcuni tipi di oli (es. soia, oliva)come fillochinone (vitamina K1). La vitamina K1 vienemetabolizzata, dalla flora batterica intestinale, a vita-mina K2, vitamine che fungono da cofattori della tra-sformazione post-trascrizionale di residui glutamilici egamma-carbossiglutamilici, presenti nella protrombi-na e nell’osteocalcina. Quest’ultima proteina vieneprodotta dagli osteoblasti e rappresenta il 10-20%delle proteine ossee, escluso il collagene; possiedeelevata affinità per l’idrossiapatite e svolge un ruoloimportante nella formazione e nella mineralizzazionedell’osso. I livelli circolanti di osteocalcina sono corre-lati alla formazione ossea. Le proteine dipendentidalla vitamina K, se ipo-carbossilate, perdono funzio-nalità e sono un segnale di deficit vitaminico. Peresempio, i livelli di protrombina ipo-carbossilata, pro-dotta in assenza di vitamina K (PIVKA-II) sono un indi-catore molto più sensibile di deficit vitaminico rispet-to al tempo di protrombina. Le proteine ossee vitami-no K-dipendenti sono molto sensibili al deficit dellavitamina e una certa ipo-carbossilazione della osteo-calcina è riscontrabile anche in soggetti sani a tutte leetà. Il rapporto fra osteocalcina totale e ipo-carbossi-lata è indice sensibile dello stato osseo relativo allavitamina K, scompensandosi per primo in caso di defi-cit e correggendosi per primo in caso di replezione.Il primo ampio studio sul rapporto fra vitamina K e

Deformità vertebrali erano presenti in circa il 30% deipazienti. Sia la QUS del calcagno che la DXA non eranoin grado di discriminare i pazienti con o senza fratturedelle vertebre, mentre la QUS delle falangi lo era. Si trat-ta di uno dei pochi studi che applica questa metodica apazienti con fibrosi cistica (preceduto da Flohr Fet al.,

2002) e conferma la possibilità che proprietà dell’ossodiverse da quelle rilevate dalla densità ossea possanoavere importanza nel determinare il rischio di fratturevertebrali in questi pazienti. Gli autori concludono chequesta metodica meriti di essere ulteriormente applica-ta allo studio della fibrosi cistica.

Fewtrell M S, Benden C, Williams J E, Chomtho S, Ginty F, Nigdikar S V, Jaffe A. Undercarboxylated osteocalcinand bone mass in 8-12 year old children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008;7:307-12

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rapporto acidi grassi n-3:n-6 e spessore della corticale alivello del radio che indicherebbe l’effetto favorevoledegli acidi grassi essenziali per la crescita dell’osso. Alcontrario, elevati livelli di DHA, acido grasso a lunga cate-na, carente nella malattia, sono associati a un ridottospessore della corticale. I risultati dello studio sono dicomplessa interpretazione. Le misurazioni di acidi grassiessenziali sono eseguite a livello dei fosfolipidi sierici,ma la regolare supplementazione non arriva a correg-gerne la carenza rispetto alla normale popolazione sve-dese. Lo studio confermerebbe l’importanza della som-ministrazione routinaria di acidi grassi essenziali nellafibrosi cistica, peraltro sostenuta anche per una possibilefunzione anti-infiammatoria, ma getterebbero un dub-bio sull’uso del DHA, sostanza che molti considerano dautilizzare ad alte dosi in questa malattia.

Un ruolo degli acidi grassi essenziali?

Gli acidi grassi essenziali si sono dimostrati importantinel determinare la crescita ossea e la densità ossea neglistudi su animali. Uno studio svedese ha dimostrato chegli omega-3 sono associati alla mineralizzazione dell’os-so (Hogstrom M et al., 2007) ed è noto che nella fibrosicistica vi è una carenza di acidi grassi essenziali. Il CentroFC di Stoccolma da tempo somministra regolarmente aipazienti acidi grassi essenziali e, in passato, aveva pub-blicato dati che mostravano un buon accrescimentoosseo nei propri pazienti (Gronowitz E et al., 2004). Esso,quindi, ha ipotizzato una relazione fra la consuetudineclinica e lo stato osseo. Gli autori confermano, studiandola composizione ossea, sia con DXA che con pQCT, che losviluppo osseo nei loro pazienti è sostanzialmente simi-le a quello di una popolazione di controllo. Si osservache, nel gruppo con fibrosi cistica, vi è un rapporto fra

Gronowitz Eva, Lorentzon Mattias, Ohlsson Claes, Mellström Dan, Strandvik Birgitta. Docosahexaenoic acidis associated with endosteal circumference in long bones in young males with cystic fibrosis. Br J Nutr.2008;99:160-7

RANKL, che è il maggiore regolatore della produzione eattivazione degli osteoclasti; si può anche ipotizzareun’azione diretta a livello dell’osso.Queste osservazioni vanno interpretate alla luce delfatto che topi congenici con fenotipo Cftr-/- mostrano a12 settimane di vita una diminuita mineralizzazioneossea, con ridotto spessore della corticale e alterataarchitettura trabecolare e queste caratteristiche per-mangono fino al completamento della maturazioneossea, a 28 settimane (Haston Christina K et al., 2008).

Gene CFTR e metabolismo osseoCome già detto, la comparsa di problemi ossei in etàmolto precoce e in bambini non gravemente affetti dasintomi respiratori o nutrizionali, può far pensare che visia un legame fra metabolismo osseo e difetto delgene CFTR. In effetti, si vanno accumulando dati checorroborano una simile ipotesi.Come mostra la Figura 5, la proteina CFTR può esserelocalizzata sia negli osteoclasti che negli osteoblasti.Recentemente, è stato dimostrato che la CFTR è espres-sa anche nei condrociti (Liang H et al., 2009).Gli osteoclasti sono attivati nel corso di riacutizzazioneinfiammatoria (Shead EF et al., 2010; Bronckers A etal., 2009) in parallelo con l’aumento dei livelli di cito-chine pro-infiammatorie, come il TNFalfa e l’IL6 e ilRANKL (attivatore del fattore nucleare NFkB). E’ notoche il difetto genetico della CFTR è associato a unaumento dell’attività infiammatoria in vari tipi di cellu-le, come i neutrofili, i monociti e lo stesso epiteliorespiratorio. Si può, quindi, ipotizzare che esista unlegame fra difetto di base e aumentato riassorbimentoosseo nella fibrosi cistica, visto l’incremento anche del

Figura 5 (da Shead et al., 2007)

osteoblasti umani con citoplasma positivo

per CFTR

osteoclasti umani multinucleati con citoplasma

positivo per CFTR

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Bibliografia

Conclusioni decadi precedenti. Si aprono interessanti prospettiveper la comprensione dei meccanismi patogenetici dibase con la dimostrazione della localizzazione a livel-lo di osteoblasti e osteoclasti della proteina CFTR.Questi studi portano a ipotizzare un ruolo diretto deldifetto genetico nella determinazione dell’osteopenia.Parallelamente, stanno apparendo in questi anni, irisultati di studi controllati e prospettici sul trattamen-to della osteopenia/osteoporosi in fibrosi cistica. Lemodalità di intervento sono varie e interessanti, marimandiamo la loro valutazione a un successivo nume-ro di questa rivista.

Fino a poco tempo fa il danno osseo della fibrosi cisti-ca veniva correlato prevalentemente alla gravità dellamalattia respiratoria. I dati degli ultimi anni portano aun quadro diverso. Innanzitutto, il miglioramentodelle strategie di diagnosi precoce e di interventomesse in atto dai centri specializzati ha comportatobuoni risultati clinici. Sono oramai riportate casisticheche dimostrano quanto si possa ottenere una buonacrescita ossea in pazienti con fibrosi cistica, sebbene ilpicco di massa ossea possa rimanere inferiore rispet-to a quello ottimale, e sembrerebbe che il rischio difratture sia oggi inferiore a quanto riportato nelle due

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

3

Febbraio 2010

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovarevolta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospeda-lieri o di specialisti (internisti, specialisti malattie infettive).

Dep.

AIFA

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10/0

5/20

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cod

. 903

740