FARMACOLOGA II

QUIMIOTERPICOS ANTINEOPLSICOS

JOS TESSLER () Y MIRTA S. VARELA

DIEGO ROSSO

2004

E INMUNOSUPRESORES

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INDICE

QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS 2 FARMACODINAMIA Y FARMACOCINETICA GENERALES 3 EFECTOS BIOQUIMICOS Y MOLECULARES 3 ALQUILACION 3 GENERACIN DE RADICALES LIBRES 5 INHIBICION DE LA DUPLICACION DEL ADN Y/O DE LA TRANSCRIPCION 6 INTERCALACION 6 FORMACIN DE FALSOS NUCLETIDOS AL ADN Y ARN 6 INTERFERENCIA CON PROCESOS METABOLICOS 6 INTERFERENCIA CON EL METABOLISMO DE LAS PURINAS 8 DEPLECIN DE NUTRIENTES ESENCIALES 8 ALTERACION DE PROTEINAS MICROFIBRILARES 9 OTROS EFECTOS (Acciones sobre la Topoisomerasa II ) 9 CINETICA CELULAR Y EFECTO ANTINEOPLASICO CICLO CELULAR Y EFECTO ANTINEOPLASICO 9 CRECIMIENTO TUMORAL Y EFECTO DE LOS QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS 9 RESISTENCIA A LOS QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS 10 TAMAO TUMORAL Y RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA 12 VIAS Y TECNICAS DE ADMINISTRACION DE LOS QUIMIOTERAPICOS 12 CRONOFARMACOLOGIA DE ANTINEOPLASICOS 14 FUNDAMENTOS FARMACOLOGICOS DE UNA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLASICA RACIONAL 14 RESCATE 15 POLIQUIMIOTERAPIA INTERMITENTE Y ASOCIACION DE DROGAS 15 EFECTOS SECUNDARIOS 15 EFECTOS TOXICOS AGUDOS 17 TOXICIDAD CRNICA 19 TOXICIDAD FETAL 20 CARACTERISTICAS PARTICULARES DE ALGUNOS QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS 20 CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA 20 CISPLATINO Y DERIVADOS 21 NITROSOUREAS 23 METOTREXATO FLUOROURACILO Y OTRAS FLUOROPIRIMIDINAS 23 OTROS ANTIMETABOLITOS 24 DOXORRUBICINA Y OTRAS ANTRACICLINAS 25 VINBLASTINA Y VINCRISTINA 26 BLEOMICINA 26 ETOPOSIDO Y TENIPOSIDO 26 TAXOL 27 ACTINOMICINA 27 PROCARBAZINA 27 L-ASPARAGINASA 27 INMUNOSUPRESORES 28 CICLOSPORINA 28 OTROS INMUNOSUPRESORES 29

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QUIMIOTERAPICOS ANTINEOPLASICOS

JOSE TESSLER () y MIRTA S. VARELA, DIEGO ROSSO Para el tratamiento del cncer se utilizan (o se intenta utilizar) quimioterpicos, hormonas y antihormonas, anticuerpos e inmunomoduladores, interferones y otras citoquinas. Adems, estn en distintas fases de su desarrollo, drogas con otros efectos: induccin de diferenciacin celular, modificacin de la expresin de los oncogenes, interferencia con factores de crecimiento, etc. En el cuadro de la pgina siguiente se muestra una clasificacin de los quimioterpicos antineoplsicos, tomando en cuenta sus mecanismos de accin, su grupo qumico, si son sustancias naturales (sustratos de la glicoprotena gp170) o no y si son antibiticos o no. Podr observarse que algunas drogas se encuentran ubicadas en ms de un grupo.

Clasificacin de los quimioterpicos antineoplsicos. #: antibiticos; (I): agentes intercalantes; (H): txicos de las protenas microfibrilares.

Obsrvese que hay drogas que se encuentran en mas de un grupo.

MOSTAZAS

NITROGENADAS NITROSOUREAS

(PASAN BHE) COMPUESTOS

DE PLATINO OTROS

MECLORETAMINA MELFALAN CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA

CARMUSTINA LOMUSTINA SEMUSTINA ESTREPTOZOTOCINA #

CISPLATINO CARBOPLATINO IPROPLATINO

PROCARBAZINA MITOMICINA C # BUSULFAN DACARBAZINA

ANTIFOLICOS

ANTIMETABOLITOS

ANALOGOS DE PIRIMIDINAS

ANALOGOS DE PURINAS

DEPLETORES DE NUTRIENTES ESENCIALES

METROTEXATO FLUOROURACILO FLOXURIDINA CITARABINA

MERCAPTOPURINA TIOGUANINA

L - ASPARAGINASA

OTROS GRUPOS

ANTRACICLINAS (Y DERIVADOS)

ALCALOIDES DE LA VINCA ROSEA

GENERADORES DE RADICALES LIBRES OTRAS DORGAS

VINCRISTINA VINBLASTINA VINDESINA

DOXORRUBICINA # DAUNORRUBICINA # MITOXANTRONA #

ACTINOMICINA D # DACARBAZINA ETOPOSIDO TENIPOSIDO MITOTANO TAXOL

ANTRACICLINAS # BLEOMICINA # PROCARBAZINA

# ANTIBIOTICO BHE: BARRERA HEMATOENCEFALICA RESISTENCIA LIGADA A gp (VER ESQUEMA 3)

AGENTES ALQUILANTES

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FARMACODINAMIA y FARMACOCINETICA GENERALES

Quimioterapia implica toxicidad diferencial: la potencia txica del quimioterpico es, idealmente, mucho mayor para el parsito que para, el husped. En el caso de la quimioterapia antineoplsica, las clulas tumorales juegan 'el papel del parsito y, debido a su mucho mayor similitud con las clulas normales* del husped, la toxicidad diferencial de los quimioterpicos antineoplsicos es pequea. Para superar este ltimo problema, se trata de emplear tcticas quimioteraputicas que aprovechen al mximo las diferencias citocinticas entre clulas cancerosas y normales y las caractersticas farmacocinticas y/o farmacodinmicas de las drogas. DIFERENCIAS ENTRE CELULAS NORMALES y TUMORALES

Una de las diferencias ms manifiestas entre la clula tumoral y la normal, es que la clula tumoral no regula su multiplicacin como las normales, aunque emplea una maquinaria bioqumica de replicacin muy similar. Merece ser recalcado que: Distintas clulas tumorales regulan inapropiadamente su multiplicacin, pero el cambio subyacente en cada una de ellas puede ser muy distinto. Es importante tener presente que no todas las clulas tumorales son iguales, por lo que debe pensarse en quimioterapia de los cnceres y no del cncer. De esta manera, puede entenderse fcilmente que una droga sea muy activa contra un cncer y totalmente inefectiva contra otro. El crecimiento de las clulas neoplsicas no es incontrolado ni carente de regulacin, sino que su regulacin es diferente a la de las clulas normales. Se utiliza el trmino "clulas normales" para las clulas de tejidos sanos. El crecimiento de un grupo celular, un tejido, un rgano y un organismo entero, es un balance entre ganancia y prdida celular. Un tejido (por ejemplo: el tumoral) puede crecer ms rpidamente que otro por mayor actividad mittica, menor prdida celular o ambas simultneamente. Es importante tener presente que si se parte de 2 masas celulares (A y B), de igual tamao, y la actividad mittica de B es la mitad que la de A, pero la prdida celular de B es 1/10 de la de A, B crecer ms rpido. Adems, si la fase M (mitosis) de B dura mucho ms que la de A, se vern histolgicamente ms clulas en mitosis en B que en A, aunque B tenga menor actividad mittica. EFECTOS BIOQUIMICOS Y MOLECULARES

ALQUILACION En sentido estricto, alquilacin significa incorporar un grupo alquilo a una molcula. Un grupo alquilo es un hidrocarburo aliftico saturado, de cualquier nmero de tomos de carbono (p. ej. metilo, etilo, etc.). En el caso de la alquilacin biolgica, se emplea generalmente en un sentido ms amplio: la unin covalente de cualquier grupo qumico (alquilo, vinilo, arilo, carbamilo, etc.) a una macromolcula. Esto es as, pues las consecuencias de dicha unin son similares para los diversos grupos qumicos. El agente alquilante puede activarse, transformndose en una molcula extremadamente reactiva como, por ejemplo, el ion carbonio (fig. 1); la velocidad de la reaccin puede depender de la velocidad de formacin de la molcula reactiva y ser prcticamente independiente de la actividad* del sitio' a ser atacado. En la figura 21-1, se representa el mecanismo de alquilacin propuesto para las mostazas nitrogenadas.

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Figura 1. Activacin de una mostaza nitrogenada y su reaccin con un sitio blanco (B). * En este prrafo, actividad se utiliza en su sentido termodinmico. , Puede reemplazarse (aproximadamente) por concentracin, dentro del rango de concentraciones observables en teraputica. ** Los sitios de alquilacin en el ADN podran asimilarse a los receptores de las drogas de accin especfica. Los agentes alquilantes pueden reaccionar con el agua, lpidos, protenas, ARN y ADN, pero la alquilacin de este ltimo parece ser de fundamental importancia para el efecto anti tumoral. La alquilacin de protenas podra adquirir importancia para algunos efectos txicos. En el ADN, el N7 de la guanina, el N3 de la adenina y el 06 de la guanina son, en ese orden, los 3 principales sitios de ataque nucleoflico, mientras que en las protenas lo son los grupos sulfhidrilo de la cistena. ltimamente se le ha dado, adems, importancia a la alquilacin de estructuras de la membrana plasmtica como mecanismo del efecto citotxico (fig. 1). Una droga puede tener (o dar origen a) 1 2 grupos alquilantes se las denomina, respectivamente, agentes alquilantes mono o bifuncionales. Consecuencias de la alquilacin del ADN Una vez alquilada una base del ADN, puede ser eliminada y reemplazada por la misma base o puede dar origen a toda una serie de fen6menos que llevan a la degradacin del ADN, p la inhibicin de su sntesis o a la producci6n de mutaciones (algunas de las cuales pueden dar origen a transformacin neoplsica): - Una base alquilada cambia su estructura espacial en forma tal que permite un acoplamiento anmalo: G-T y A-C en lugar de los normales G-C y A-T (fig. 2). - La base perdida puede no ser reemplazada, originando una fractura de la cadena de ADN (fig. 21-3, II). - Los agentes bifuncionales pueden producir puentes entre las 2 cadenas del ADN (fig. 21-3, 111), entre 2 bases de una misma cadena o entre el ADN y una protena (por ejemplo, las protenas asociadas al ADN).

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Figura 2. Estructuras que reaccionan con los agentes alquilantes y consecuencias moleculares de la alquilacin. GENERACIN DE RADICALES LIBRES Un radical libre es un tomo o una molcula. que incluye un tomo al que le falta un electrn para completar el octeto. Es, por lo tanto, fuertemente electroflico: tiende a tomar electrones de otros tomos, oxidndolos. La bleomicina es una mezcla de antibiticos glucopeptdicos que tienen complejado Cu++ o Fe++. Funciona como una oxidasa del hierro, produciendo el pasaje de Fe++ a Fe+++ y cediendo el electr6n a un tomo de O2. De esta manera, se generan radicales libres derivados del oxgeno, tales como anin superxido (2-) o el radical hidroxilo (HO.), los que reaccionan con el ADN y lo degradan. Las antraciclinas pueden transf