farmacocinetica
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22/09/2010 1 BASES FARMACOCINÉTICAS Prof. Pedro Segundo Peláez Pulce Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad Nacional de Trujillo FARMACOCINÉTICA: Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los diversos fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. El fármaco interactúa con sus receptores en la BIOFASE para lo cual debe alcanzar un intervalo de Concentraciones. - Si la concentración es muy baja: Dosis Sub-terapéutica - Si la concentración es muy alta: Efectos Tóxicos La concentración de un fármaco en el lugar de acción depende de: Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
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BASES
FARMACOCINÉTICAS
Prof. Pedro Segundo Peláez Pulce
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad Nacional de Trujillo
FARMACOCINÉTICA:
Estudia el curso temporal de las
concentraciones y cantidades de
los fármacos, y de sus
metabolitos, en los diversos
fluidos biológicos, tejidos y
excretas, así como su relación con
la respuesta farmacológica, y
construye modelos adecuados
para interpretar estos datos.
El fármaco interactúa con sus receptores en la BIOFASE
para lo cual debe alcanzar un intervalo de
Concentraciones.
- Si la concentración es muy baja: Dosis Sub-terapéutica
- Si la concentración es muy alta: Efectos Tóxicos
La concentración de un fármaco en el lugar de
acción depende de:
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
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PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
LUGAR DE
ACCIÓN
UNIDA LIBRE
RESERVORIOS
TISULARES
LIBRE UNIDA
DROGA
LIBRE
DROGA UNIDA METABOLITOS
Es el estudio sobre el curso temporal de:
- La cantidad de fármaco en el lugar de
absorción.
- El fármaco y sus metabolitos en el
cuerpo.
- El fármaco y sus metabolitos excretados
tras la administración de una dosis por vía
extravascular.
CONCEPTOS IMPORTANTES
• Concentración Mínima eficaz (CME)
• Concentración Mínima Tóxica (CMT)
• Índice Terapéutico (IT)
• Periodo de Latencia (PL)
• Intensidad del Efecto (IE)
• Duración de la Acción (DA)
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CONCENTRACIÓN MÍNIMA EFICAZ (CME)
• Aquella por encima de la cual se observa el efecto
terapéutico.
CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA (CMT)
• Aquella por encima de la cual suelen observarse efectos
tóxicos.
Concentración Mínima Tóxica
ÍNDICE TERAPÉUTICO (IE)
• Cociente entre CMT y CME. Se constituye como una
medida del margen de seguridad de un medicamento.
PERIODO DE LATENCIA (PL)
• Tiempo que transcurre desde la administración hasta el
inicio del efecto (hasta que la concentración plasmática
alcanza la CME).
Periodo de Latencia
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INTENSIDAD DEL EFECTO (IE)
• Dependiente (para muchos fármacos) de la concentración
máxima que se alcance.
DURACIÓN DE LA ACCIÓN (DA)
• También se conoce como tiempo eficaz (TE). Corresponde
al tiempo transcurrido entre que se alcanza la CME y el
momento en que desciende por debajo de ésta.
Curso temporal de la
Concentración
plasmática de un
fármaco y relación
con sus efectos.
VARIABILIDAD INDIVIDUAL
nº individuos
efe
cto
Efecto deseado del
fármaco
Ineficacia del
fármaco
Efecto tóxico del
fármaco
Factores que inciden en la Variabilidad Individual
Factores fisiológicos.
Factores patológicos.
Interacciones.
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FACTORES FISIOLÓGICOS
Patrón Genético.
Edad.
Hábitos Alimenticios.
Ingesta de Alcohol.
Hábito de Fumar.
Embarazo.
FACTORES PATOLÓGICOS
Función Renal.
Función Hepática.
Función Cardiaca.
FACTORES FARMACOLÓGICOS
Interacciones con otros fármacos que modifiquen la
respuesta esperada.FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Estudia todo aquello que esta relacionado con alcanzar
y mantener la concentración plasmática necesaria para
conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir
efectos tóxicos.
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MECANISMOS DE TRANSPORTE QUE INCIDEN EN LOS
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
Moléculas pequeñas:
Difusión pasiva
Difusión facilitada
Transporte activo
MECANISMOS DE TRANSPORTE QUE INCIDEN EN LOS
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
Moléculas grandes:
Pinocitosis
Exocitosis
FACTORES QUE INCIDEN EN LA VELOCIDAD DE
DIFUSIÓN
Tamaño de la molécula.
Liposolubilidad molecular.
Grado de Ionización.
FACTORES FÍSICO QUÍMICOS EN EL TRANSPORTE A
TRAVÉS DE MEMBRANAS
Membrana Celular.
Transporte Pasivo.
Transporte Mediado en la Membrana.
Efecto del pH y Electrolitos.
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Su estructura y función diferencial de los distintos tipo de
células se puede explicar por una distínta distribución de
proteínas, lipidos y carbohidratos.
Permeabilidad Selectiva a:
- Iones.
- Moléculas cargadas.
- Tamaño molecular.
- Moléculas apolares.
DIFUSIÓN PASIVAUna bicapa fosfolipídica actua como una
barrera selectivamente permeable.
Efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil
protonadas
no protonadaslog =pKa -pH
Ácidos Débiles (HA) donan un protón(H+) para formar aniones (A-), mientras que las
Bases Débiles (B) aceptan protones para formar cationes (HB+)
Solo la forma no ionizada penetra
la membranas celulares
El pKa de un ácido o base débil es el pH en el cual
hay igual cantidad de formas protonadas y no
protonadas, Para determinar la tasa de las 2
formas se puede usar la ecuación de Henderson-
Hasselbalch:
Ej: Los aminoácidos son un ácido débil (HA) con un pKa de 3: log[HA]/[A-]= 3-
pH. A un pH de 2: log[HA]/[A-]= 3-2=1 10/1
La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles.
El nivel de ionización depende de su pKa y siguen la
fórmula de Henderson-Hasselbach:
pH = pKa + log ([base]/[ácido])
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Cuando la membrana separa los medios de diferente pH,
el fármaco se acumulará en el lado donde se produzca su
mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce
un equilibrio debido a la continua absorción.
FARMACOCINÉTICA NO LINEAL
Ocurre cuando las concentraciones terapéuticas están cerca de la concentración en que se saturan algunos sistemas.
¿Qué procesos
farmacocinéticos
pueden
saturarse?
Todos: A, D, M y E
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Transporte activo:
Funciona contra el gradiente electroquímico y requiere ATP.
Características:
Saturable
Susceptible de inhibición competitiva
Inhibido por mecanismos o substancias que interfieran con la
producción de energía.
Ej.: Túbulo Proximal Renal, Tubo Digestivo, Tracto Biliar, paso de
LCR a la sangre, paso de sangre a la saliva.
Otros sistemas de transporte:
Filtración
Difusión facilitada
Exocitosis o endocitosis
Ionóforos
Liposomas
Filtración:
Paso de sustancias a través de hendiduras intercelulares.
Difusión facilitada:
Paso a sustancias a favor del gradiente de concentración a
través de proteínas transportadoras. Susceptible de saturación
e inhibición competitiva.
Exocitosis y endocitosis:
Transporte de macromoléculas.
Ionóforos:
Moléculas pequeñas sintetizadas por microorganismos que
que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipídica de la mem-
brana.
Liposomas:
Su usan para favorecer el acceso de fármaco a las células.
Son estructuras sintéticas que forman bicapas.
ABSORCIÓN
Comprende las etapas de liberación del fármaco de su
forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo
desde el lugar de administración, los mecanismos de
transporte, la velocidad y la cantidad de fármaco que
accede a la circulación sistémica.
Depende de:
Las características fisicoquímicas del fármaco.
Las características de la preparación farmacéutica
Las características del lugar de absorción
La eliminación presistémica y fenómeno “primer paso”
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PRIMER PASO HEPÁTICO
Se refiere a la metabolización hepática que se produce del
fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega
al hígado por la vena porta antes de entrar en la circulación
sistémica.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Vías enterales: oral, sublingual, rectal.
Vías parenterales: intravenosa, intraarterial,
intramuscular,subcutánea.
Otras vías: dérmica, nasal, epidural,
intratecal, intraventricular, inhalatoria,
conjuntival, uretral, vesical, vaginal,
intraperitoneal.
DISTRIBUCIÓN
La distribución de los fármacos permite su acceso a los
órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a
eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en
cada tejido.
Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre
disueltas en el plasma, fijadas a proteínas plasmáticas o
unidas a células sanguíneas.
De todas estas posibilidades, la fijación a albúmina es la más
frecuente e importante. a-glucoproteína es otra proteína
importante para la unión, además de las lipoproteínas.
DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS
DISTRIBUCIÓN REGIONAL:
Fármacos liposolubles: acceso fácil a órganos irrigados
(cerebro, corazón, hígado, riñones).
Fármacos menos liposolubles: acceso fácil a tejidos
cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares
(sinusoides hepáticos).
La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a
determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones
más altas que en el resto del organismo. Ej.: acumulación
de fármacos liposolubles en adipocitos.
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DISTRIBUCIÓN EN ÁREAS ESPECIALES
SNC
Circulación fetal
Testicular
Secreciones Exocrinas
- Lágrimas
- Saliva
- Leche
- Líquido Prostático
Difusión pasiva o transporte activo
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)
Formada por un conjunto de estructuras que limitan el paso
de sustancias hidrófilas desde los capilares hasta el SNC.
Las células endoteliales
de los capilares están
íntimamente adosadas
sin dejar espacios inter-
celulares debido a la
presencia de zona oclu-
dens.
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)
Existe una membrana basal que forma un revestimiento
continuo alrededor del endotelio. Las prolongaciones de
los astrocitos también revisten la superficie capilar.
Los fármacos sólo atraviesan la BHE por difusión pasiva.
En algunos casos hay transporte activo (hexosas,
aminoácidos, ácidos monocarboxílicos de cadena corta).
Núcleos cerebrales que CARECEN de BHE
- Eminencia Media
- Área Postrema
- Glándula Pineal
- Órgano Subcomisural
CONDICIONES PATOLÓGICAS: alteran permeabilidad BHE:
- Isquemia
- Anoxia
- Traumatismos
- Neoplasias
- Infecciones,
- enfermedades Autoinmunes
- Hipertensión Intracraneal.
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BARRERA PLACENTARIA
Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tiene que
salir de los capilares maternos, atravesar una capa de
células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los
capilares fetales.
Los fármacos traspasan por difusión pasiva.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar
los fármacos.
COMPARTIMENTOS FARMACOCINÉTICOS
COMPARTIMENTO CENTRAL: Incluye agua plasmática,
intersticial e intracelular de los órganos bien irrigados y SNC si
el fármaco atraviesa la BHE.
COMPARTIMENTO PERIFÉRICO SUPERFICIAL: Agua
intracelular poco accesible de los órganos poco irrigados (piel,
grasa, músculo o médula ósea).
COMPARTIMENTO PERIFÉRICO PROFUNDO: Depósitos
tisulares a los que el fármaco se une fuertemente y de los
cuales se libera con lentitud.
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS1. Volumen Aparente de Distribución
2. Vida Media Plasmática
3. Vida Media de Eliminación.
4. Clearance Sistémico o Total.
5. Clearance Hepático.
6. Clearance Renal.
7. Concentración Estable.
8. Biodisponibilidad.
9. Bioequivalencia.
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VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN: (VD)
Relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. Se considera al organismo como un único compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.
Dosis
VD= --------------------------------
Concentración Plasmática
Cant.fármaco en el organismo
VD= ----------------------------------------
Concentr.plasm. del fármaco.
Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). tiempo
necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo.
También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración
plasmática en reducirse a la mitad.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
A diferencia de la distribución
fisiológica de una droga (A)- El volumen
de distribución (Vd) es aparente o
virtual, se calcula el volumen en el cual
una droga debe disolverse para tener la
misma [ ] que en el plasma (B)
Ej. Vd: una dosis de 500mg se
inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se
mide [plasmática] en el tiempo.
La curva de eliminación terminal
(β) fue extrapolada hacia atrás en
el tiempo cero para determinar que
la [plasm] en T cero (Cp0) que fue
de 5mg/L. Luego, el Vd se calculó
dividiendo la dosis/Cp0.
Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.
Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas la vías.
El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto.
Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.
Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o
eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como:
Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el
flujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance.
Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del
fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción
Concentración estable Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl) la
frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado
de concentración estable o steady state del fármaco. El efecto farmacológico
depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio
de acción y ello depende del estado de concentración estable.
Tiempo (múltiplo de Vm de eliminación)
Co
nce
ntr
aci
ón Concentración en equilibrio dinámico
Prop intervalo dosis
Prop a F/CL
Estado estable: se alcanza sobre 4 vidas medias y el tiempo es independiente de la dosis
Css
Fluctuaciones: proporcionales entre dosis/Vm
amortiguads por absorción lenta
Donde, F: biodisponibilidad fraccionaria de la dosis; T intervalo entre dosis; Css: concentración
Promedio en el estable
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BIOTRANSFORMACIÓN, PRIMER PASO
Los fármacos que se absorben en
el intestino pueden ser
biotransformados por enzimas en
la pared intestinal y en el hígado
antes de llegar a la circulación
general
Muchos fármacos son
convertidos a metabolitos
inactivos durante el fenómeno del
primer paso, disminuyendo la
biodisponibilidad
Metabolismo o Biotransformación
BIODISPONIBILIDAD
Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de
un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo
tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir
un efecto.
Depende no sólo de la absorción, sino de la distribución y
la eliminación.
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BIODISPONIBILIDAD DE DROGA LIBRE EN PLASMA
BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentoscon el mismo principio activo pero de distinto origen quepresenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes oequivalentes biológicos.
Dos medicamentos que contienen el mismo principio activo,para ser bioequivalentes, deben poseer una velocidad deabsorción y una extensión o magnitud de la absorción,similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en lapráctica podrán utilizarse indistintamente.
FACTORES QUE INFLUYEN EN
BIODISPONIBILIDAD : BIOEQUIVALENCIA
1. Cinética de Disolución de un Medicamento.
2. Velocidad del proceso de Absorción.
3. Magnitud de la Absorción del fármaco.
ELIMINACIÓN
La concentración activa del fármaco disminuye por la
metabolización y la excreción.
Sistema de excreción según su importancia:
Vía urinaria > vía biliar-entérica > sudor > saliva > leche > epitelios descamados
Vía urinaria: la cantidad final de un fármaco que se excreta por
la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la
secreción tubular, menos la reabsorción tubular.
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