• Farmaci Generici, Bioequivalenti e Biosimilari: aspetti clinici e prescrittivi.

• A. Comandone, P. Bergnolo, E.M. Berno, M. • A. Comandone, P. Bergnolo, E.M. Berno, M. Inguì. E. Giubellino,A. Boglione, P. Pochettino, F. Garetto, O. Dal Canton, C. Oliva, S. Chiadò Cutin G. Monasterolo.

• S.C. Oncologia Ospedale Gradenigo Torino

Tutela Brevettuale

• L’Azienda detentrice del brevetto ha l’esclusiva per almeno 20 anni.

• MA: dalla presentazione della domanda di brevetto all’AIC passano generalmente 10 – 12 brevetto all’AIC passano generalmente 10 – 12 anni (SIC!)

• Quindi la tutela brevettuale dura 8 – 10 anni.

• Ci può essere un Supplementay Protection Certificate che estende il brevetto per altri 5 anni.

800

1000

1200

Spesa e consumo territoriale di classe A-SSN dei farmaci equivalenti

consumi totaliDDD/1000 ab die

0

200

400

600

ItaliaNord

ItaliaCentro

Italia Sude isole

DDD/1000 ab die

consumi farmaciequivalentiDDD/1000 ab die

Il problema in spiccioli

• Scadenza del brevetto + Aumenti dei costi della ricerca e produzione dei farmaci e produzione dei farmaci Crisi economica delle Sanità

= Generici e Biosimilari

Terminologia

Farmaco chimico

copia

Farmaci biotecnologici

Riproduzione

7

Generico Biosimilari

Follow-on Biologics

INDICEPRESENTAZIONE

1. FARMACI DI SINTESI O CHIMICI2. FARMACI GENERICI2. FARMACI GENERICI3. FARMACI BIOLOGICI4. FARMACI BIOTECNOLOGICI5. FARMACI BIOSIMILARI

1) FARMACO DI SINTESI (ISS)

Acido acetil salicilico

2)FARMACO GENERICO: DEFINIZIONE(ISS)

• Sono farmaci ottenuti da molecole e agenti chimici standard, a basso peso molecolare e come tali sono FACILMENTE (?) riproducibili e PERFETTAMENTE (?) riproducibili e PERFETTAMENTE (?) identici all’originale.

• Il processo produttivo è standardizzato, costantemente riproducibile e controllabile, grazie alle tecniche analitiche.

Farmaci tradizionali e biofarmaci

Farmaci tradizionali risultato di sintesi chimica sotto

il controllo del ricercatoreBiofarmaci: prodotti sintetizzati

dalla cellula, risultato di complesse attività cellulari

Prodotti di sintesiProdotti biotecnologici

I biofarmaci hanno dimensioni e struttura molto più complesse dei prodotti chimici

Acido acetil salicilicopeso molecolare: 180 Da

Interferone beta:peso molecolare: 19000 Da

Il termine FARMACO GENERICO viene introdotto con la Legge n. 549 del 28/12

Concetto in breve tempo ampliato dalla successiva L. 425 del 8/08/96 (spesa pubblica): “Medicinale a base di uno o più principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato

FARMACO GENERICO (ISS)

brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell'AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa fo rma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche .” +

Assioma dei Farmaci Generici: Biodisponibilità = Bioequivalenza.

Bioavailability�� Safety

Efficacy�Generics

BIOEQUIVALENZA: RAZIONALE

• I farmaci non sono somministrati come tali ma sotto forma farmaceutica con eccipienti (condensanti, idrofobici,stabilizzanti).

• Farmaci equivalenti: se contengono le stesse • Farmaci equivalenti: se contengono le stesse sostanze attive se sono uguali in attività, concentrazione, dosaggio e via di somministrazione.

• Due farmaci sono definiti equivalenti se la biodisponibilità delle sostanze attive non sono sostanzialmente diverse in particolari condizioni sperimentali. Viene tollerato uno scarto del 15%

Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC) +15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%: entrambi sono

bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti.

Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di John, ma Tony è molto più alto di John!

Due medicinali, per essere perfettamente uguali dovrebbero essere licenziati dallo stesso impianto di produzione ed essere

sottoposti alla stessa lavorazione tecnologica.

I medicinali equivalenti NON hanno

CRITICITA’

I medicinali equivalenti NON hanno necessariamente la medesima

composizione in eccipienti, NON sono necessariamente formulati con l’identica

tecnologia farmaceutica.ES. RANITIDINA INDIANA

• Farmaci con indice terapeutico ristretto : piccole variazioni di biodisponibilità possono comportare sensibili variazioni di efficacia e/o tollerabilità

• il problema degli eccipienti : la normativa non prevede la composizione degli eccipienti (rilascio del principio attivo, allergie, intolleranze)

CRITICITÀ :

allergie, intolleranze)

•i requisiti di GMP (Generico) sono definiti, ma la spinta eccessiva alla riduzione dei prezzi può comportare l’ utilizzo di materie prime meno pregiate e meno purificate, l’utilizzo di tecnologie meno affidabili e meno sofisticate per quanto riguarda il controllo qualità (impurità, sterilità dei preparati)

• Tracciabilità delle materie prime.

II Farmaci generici in oncologia sono per lo più rappresentati da prodotti E.V.. Per questi è molto importante una valutazione sulla composizione e qualità

Documento congiunto SIC - SIFO – SIF 2007

valutazione sulla composizione e qualità chimico-fisica della formulazione poiché, per definizione, il prodotto e.v. ha una biodisponibilità completa.

Autorizzazione di Immissione in Commercio (AIC)

• Nessun farmaco può essere immesso in commercio sul territorio nazionale senza commercio sul territorio nazionale senza aver ottenuto l’autorizzazione dall’AIFA o Autorizzazione Comunitaria ai sensi del Regolamento CE n 726/2004.

3)Farmaci Biologici: definizione

-Medicinale prodotto o estratto da una sorgente biologica:vaccini, antibiotici, enzimi, vaccini, antibiotici, enzimi, immunoglobuline, emoderivati.

-Sono proteine, glicoproteine,polisaccaridi

4) Farmaci biotecnologici(Farmaci ottenuti mediante processi

biotecnologici)• Farmaci (proteine o glicoproteine) ottenuti

mediante processi di estrazione e purificazione a partire da substrati cellulari che hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione (inserzione del gene di interesse) o modifica (inserzione del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità.

• La loro attività farmacologica può essere in genere espressa anche con metodi chimico/fisici ma richiede spesso lo sviluppo e l’impiego di opportuni saggi di attività biologica (potency).

Farmaci Biologici e Biotecnologici

• Farmaci Biologici– vaccini batterici e virali– emoderivati– allergeni– citochine naturali non ottenute da linee continue– citochine naturali non ottenute da linee continue

• Farmaci Biotecnologici– rDNA, anticorpi monoclonali, eritropoietine, fattori

di crescita , ecc.– citochine ottenute da linee continue– Farmaci innovativi (terapia cellulare, terapia

genica,….)

Proteine terapeutiche di prima generazione

1986LEUCEMIA A CELLULE INTERFERONE

1985DEFICIENZA GHORMONE SOMATOTROPO

1982DIABETEINSULINA UMANA

ANNOPRINCIPALE INDICAZIONE

TERAPEUTICA

PROTEINA

TERAPEUTICA

1991NEUTROPENIA DA

CHEMIOTERAPIA

G-CSF

1989PORRI

GENITALI

INTERFERONE

ALFA N3

1989ANEMIA RENALEERITROPOIETINA

1987INFARTO CARDIACOTPA

1987DEFICIENZA GHORMONE SOMATOTROPO

1986LEUCEMIA A CELLULE

CAPELLUTE

INTERFERONE

ALFA 2a

1986LEUCEMIA A CELLULE

CAPELLUTE

INTERFERONE

ALFA 2b

BIOTECNOLOGICI: FUTURO

Farmaci biotecnologici

•New Biotech Drug and Vaccine Approvals/ New Indication Approvals by Year

from Biotechnology Industry Organization (2007).

5)DEFINIZIONE DI BIOSIMILARE

• Farmaci sintetizzati a partire da organismi viventi mediante tecniche di ingegneria genetica molto particolari ed estremamente complesse. Il risultato sono molecole simili al farmaco BRAND, con attività terapeutiche simili.BRAND, con attività terapeutiche simili.

• Sono molecole complesse, con alto p.m.,dotate di attività immunogenica.

• Al momento sono peptidi, proteine, glicoproteine.

• In un futuro potranno essere anche acidi nucleici, lipoproteine.

Farmaci Biosimilari definizione

• I farmaci biosimilari sono riconosciuti dalle autorità Regolatorie come prodotti simili in termini di qualità, sicurezza, efficacia ai farmaci biotecnologici di riferimento a cui farmaci biotecnologici di riferimento a cui sono paragonati e il cui brevetto è scaduto.

PiccoleGrosse

SempliceComplessa

StabiliInstabili

I Farmaci Biologici sono diversi da quelli ChimiciPer le proprietà molecolari e la complessità della produzione

Farmaci Biotech Farmaci Chimici

Dimensioni

Struttura

Stabilità

Pro

piet

à

Interferone- αααα2b

StabiliInstabili

Ben definitiMultiple opzioni

Produzione

Processo chimico prevedibilePossibile produrre copie identiche

Unica linea di cellule viveImpossibile produrre copie identiche

Stabilità

ModifichePro

piet

à

ASA

Source: Graphic taken from 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio http://www.europabio.org

Typical Protein Production Process

La scelta della sequenza genica

INIZIOLa scelta del downstream processing

Produzione di proteine terapeuticheProcessi diversi danno luogo a prodotti non identici tra loro

FIN

E

Il prodotto finale è il risultato di numerose scelte

La scelta del vettore

La scelta dell’organismo per la produzione

La scelta delle condizioni di fermentazione

6) IMMUNOGENICITA’

• Molti biomolecolari inducono la formazione di anticorpi.

• Non vi sono test o tecniche analitiche che possano provare che due farmaci biologici siano identici.

• Non vi è modo di predire l’immunogenicità di un farmaco biotecnologico. Si può solo constatarne le potenzialità controllando la tossicità nel tempo.

• Gli anticorpi possono determinare sia pericoli per la salute del Paziente, sia una diminuzione della attività del farmaco.

Posizione dell’EMEA e degli Stati Membri

• I farmaci biosimilari non sono uguali ai farmaci biotecnologici originatori.

• Vengono approvati per l’immissione in commercio sulla base di uno studio di non commercio sulla base di uno studio di non inferiorità sulla prima delle applicazioni approvate.

• Il programma clinico registrativo limitato deve essere integrato con l’impegno del produttore del biosimilare a condurre una farmacovigilanza post immissione in commercio.

L’Europa riconosce l’unicità dei biosimilariStabilito un framework “science-based” per l’approvazione

• Determinato un nuovo iter legale per portare ibiosimilari in commercio– i.e. non è l’iter generico

• Finalizzate delle linee guida su qualità e

EuropeanCommission

• Finalizzate delle linee guida su qualità ecaratteristiche cliniche e non cliniche deibiosimilari– ie. dossier completo sulla qualità e appropriatezza dei

dati clinici e non

Le leggi Europee e la pratica chiaramente differenziano i biosimilari daigenerici derivati chimicamente, sia legalmente che scien tificamente

Overview delle linee guida EMEA Riconoscimento delle differenze dai generici tramite linee guida scientifiche e

cliniche

Linee Guida sui prodotti biologici similari

Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similaricontenenti proteine derivate biotecnologicamente

Overarching

Qualità

Topic Titolo Linea guida

Generali:Si applicano a

Applicazione

� Simili, ma non identici� Devono giustificare qualsiasi

differenza

� Non si applicano standardsgenerici

contenenti proteine derivate biotecnologicamentecome principi attivi: problemi di qualità

Qualità

Annexes non-clinicie clinici

EPO G-CSF Insulina HGH

Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similaricontenenti proteine derivate biotecnologicamentecome principi attivi : problemi non-clinici e clinici

Non-clinichee cliniche

Si applicano a tutti i biosimilari

Specifiche:Richiedenti dati su prodotti

differenza� Differenze maggiori richiedono

più dati clinici

� L’Efficacia non può esseremaggiore o minore

� Sicurezza simile (non peggiore)� Simile potenziale immunogenico

� Richieste Cliniche e non clinicheattuali

� Disegni dello Studio, Accordipost-marketing etc.Ancora da avviare: Eparina, Interferone, etc

Biosimilari: brevettiProdotto Mercato Scadenza

GCSF 1,3 BILL $ SCADUTO

EPOIETINE 7,6 BILL $ SCADUTO

CETUXIMAB 1,2 BILL $ SCADUTOCETUXIMAB 1,2 BILL $ SCADUTO

RITUXIMAB 3,6 BILL $ SCADUTO

TRASTUZUMAB 3,2 BILL $ 2014

PEG GCSF 2,7 BILL $ 2017

BEVACIZUMAB 2,4 BILL $ 2019

SostituzioneEvitare sostituzioni automatiche/ generiche e assicurare la tracciabilità

I Biosimilari sono simili ma non identici al prodotto originale

I Pazienti potrebbero rispondere in maniera diversa a prodotti simili ma non identici (e.g.risposta immunogenica)

• La sostituzione potrebbe avere conseguenze cliniche

• Una sostituzione automatica o generica non dovrebbe essere applicata ai medicinali biotech

• Un’ accurata farmacovigilanza eduna corretta attribuzione degliEventi Avversi è vitale perindividuare la sorgente deglieventi avversi

• Ripetuti switching confonderanno un’adeguata farmacovigilanza

BIOSIMILARI: caratteristiche richieste.

• Identificazione: ogni farmaco biosimilare deve essere identificato da un’unica denominazione. Il principio attivo va identificato mediante lo specifico INN (International Non proprietary Name).

• Tracciabilità: l’etichettatura, il numero di lotto e di • Tracciabilità: l’etichettatura, il numero di lotto e di produzione permettono l’identificazione in ogni momento.

• Intercambiabilità: ogni biosimilare deve dimostrare equivalenza terapeutica in riferimento alla posologia utilizzata per il farmaco originale.

Debolezze dei Farmaci Biosimilari (A. Genazzani 2010)

• Assenza di Studi Clinici su TUTTE le indicazioni del prodotto Biosimilare.( Ex Eritropoietina studiata in Fase III per anemia in nefropatie e per “traslato” approvata nell’anemia da chemioterapici).

• I Biosimilari non aggiungono nulla dal punto di vista terapeutico, ma permettono un risparmio economico.

• Scarsa conoscenza del problema nel mondo clinico.

• Linee Guida disponibili redatte sui Farmaci Originali.

Farmaci Biosimilari

Il Clinico

• Il clinico si chiede:

• E’ un miglioramento scientifico?

• E’ un problema di costi?

• E’ un problema di competività industriale?

• E’ un miglioramento (tecnologico,ecc)?

Che cosa si attende il Paziente

• SICUREZZA ED EFFICACIA TERAPEUTICA DEI BIOSIMILARI.

• PROGRAMMI COSTANTI DI • PROGRAMMI COSTANTI DI FARMACOVIGILANZA.

• PREPARAZIONE AGGIORNATA DEI MEDICI.

• COME CITTADINO: MINOR COSTO DEI FARMACI

Biosimilari pro e contro

• TUTTE le Sanità del Mondo sono in crisi• Minor Costo rispetto al Brand• In EU processo produttivo controllato• SIMILARE ma non UGUALE• SIMILARE ma non UGUALE• Rischi limitati ma non inesistenti• Non porta innovazione• Minori ricavi = Minore ricerca

CONCLUSIONI

• Il problema dei Farmaci Generici è apparentemente superato ma pone ancora degli interrogativi.

• Il Problema dei Farmaci Biosimilari è invece del tutto aperto.aperto.

• Paradossalmente si corre il rischio che le due Categorie più coinvolte ( Pazienti e Curanti) possano essere scavalcate da Altri Gruppi ( Politici, Agenzie Regolatrici, Amministrativi, Farmacisti) che avranno come unico parametro di giudizio la valutazione del costo del farmaco al consumo.