Farmaci antipsicotici

Dimensioni sintomatologiche della

schizofrenia

• Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato

• Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa

• Sintomi cognitivi

• Sintomi depressivi

• Sintomi aggressivi

Eziopatogenesi della schizofrenia

• Ipotesi del neurosviluppo

- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni

• Ipotesi neurodegenerativa

- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella

fisiopatologia della schizofrenia

• Dopamina (DA)

• Serotonina (5-HT)

• Acetilcolina (Ach)

• Glutammato (Glu)

• GABA

Vie dopaminergiche

IpotalamoTegmentum

Subst. nigra

Nc. accumbens

Gangli basali

Nigrostriale

Mesolimbica

Mesocorticale

Tuberoinfundibulare

Vie dopaminergiche

Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria

Funzioni cognitive

Controllo inibitorio su secrezione di prolattina

Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa

FARMACI ANTIPSICOTICI

Antipsicotici classici

• Fenotiazine - clorpromazina

• Butirrofenoni - aloperidolo

• Tioxanteni• Benzamidi sostituite

Nuovi antipsicotici

• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Amisulpride

Limiti degli antipsicotici tradizionali

• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti

• limitata efficacia sui sintomi negativi

• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

Antipsicotici atipici

Ridotta tendenza ad indurre EPS ed

iperprolattinemia

Spettro di efficacia più ampio

Farmacocinetica degli antipsicotici

ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo

somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle

proteine plasmatiche (90-95%)

METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di

metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore

 

ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali

• Blocco dei recettori dopaminergici D2 Effetti acuti - aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici - aumentata sintesi e liberazione di dopamina Effetti cronici - tolleranza alle risposte compensatorie - ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici - blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico

Conseguenze funzionali - meso-limbico effetto antipsicotico sui sintomi positivi - meso-corticale comparsa o peggioramento sintomi negativi - nigro-striatale effetti extrapiramidali - tubero-infundibulare iperprolattinemia

D2

α1

M1 H1

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

D2

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

Alta potenza

(aloperidolo)

Bassa potenza

(clorpromazina)

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

Stahl, 2000Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)

5HT2A

receptor

Stahl, 2000Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)

5HT2A

receptor

Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale

L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2

Recettore 5HT2A

Recettore D2

Prolattina

Dopamina

Serotonina

La serotonina stimola la secrezione di prolattina

IpofisiP

PP

P P

PP

PP

P

P

P

P

P

P

La dopamina inibisce il rilascio di prolattina

Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare

MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali

• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)

Azione anticolinergica M1

 • effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica 1

 • ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H1

• sedazione, aumento ponderale

Altre azioni farmacologiche degli antipsicotici

Neurologici

Effetti extrapiramidaliEffetti anticolinergici SedazioneConvulsioni

Effetti indesiderati degli antipsicotici

Iperprolattinemia

Aumento ponderaleIperglicemia e DiabeteIperlipidemia

Ipotensione ortostaticaProlungamento del QTc

Endocrini

Metabolici

Cardiaci

AltriSindrome maligna Agranulocitosi (clozapina)

Effetti indesiderati di tipo neurologico

Effetti extrapiramidali

• Reazioni distoniche acute

• Acatisia

• Parkinsonismo

• Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali

Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche

• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria)

• comparsa: nei primi giorni di terapia

• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici

• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

Effetti extrapiramidali

Acatisia

• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità

• comparsa: dopo qualche giorno o settimana

• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale

• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

Effetti extrapiramidali

Parkinsonismo

• rigidità, tremore, bradicinesia

• comparsa: dopo alcune settimane o mesi

• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale

• trattamento: anticolinergici

Effetti extrapiramidali

Discinesia tardiva

• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria

• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia

• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali

• trattamento: clozapina

Effetti indesiderati di tipo endocrino

IperprolattinemiaIperprolattinemia

Nella donna:Nella donna:

• amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorreaamenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea

Nell’uomo:Nell’uomo:

• ginecomastia, impotenzaginecomastia, impotenza

In entrambi i sessi:In entrambi i sessi:

• riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosiriduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi

Effetti indesiderati di tipo metabolico

Effetti metabolici

Aumento ponderale

Rischio diabetogeno

Modificazioni dell’assetto lipidico

Più evidenti con clozapina ed olanzapina

Effetti indesiderati di tipo cardiaco

Torsione delle punte o Torsione delle punte o Torsade de pointesTorsade de pointes, aritmia , aritmia ventricolare potenzialmente fataleventricolare potenzialmente fatale

Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidoneTioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone

Prolungamento del tratto QTcProlungamento del tratto QTc

Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco

Ritmi cardiaci

Torsade de pointes Fibrillazione ventricolare

Normale ritmo cardiaco Tachicardia ventricolare

Fase acuta

• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio

Fase di proseguimento o continuazione

• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)

Fase di mantenimento

• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)

Fasi della terapia

Indicazioni

• Schizofrenia

• Disturbo bipolare

• Altre psicosi non schizofreniche