Farmaci antineoplastici• Sostanze chimiche sintetiche chiamate Chemioterapici

Antiblastici.

• Comprendono una vasta gamma di sostanze tra loro eterogenee in grado di determinare un’inibizione della replicazione cellulare e della crescita neoplastica, causando alterazioni del DNA o della divisione cellulare.

• Poiché la presenza di cellule in continua replicazione è una

caratteristica di molti tessuti normali, oltre che neoplastici, la maggior parte di questi farmaci è lesiva anche per alcuni tessuti normali.

• Vengono utilizzati nella terapia dei tumori perlopiù sotto forma di polichemioterapia (associazione di più farmaci antiproliferativi caratterizzati da meccanismi d’azione diversi per ottenere il massimo effetto citotossico).

Classificazione

6 gruppi principali a seconda del loro meccanismo d’azione:

• Alchilanti• Complessi di coordinazione del platino• Antimetaboliti• Alcaloidi di origine vegetale• Antibiotici antitumorali• Miscellanea

• Alchilanti: formano legami covalenti con i gruppi nucleofilici della catena del DNA;

• Complessi di coordinazione del platino: formano un legame stabile al DNA con formazione di ponti intra e interfilamento con rottura della molecola di acido nucleico;

• Antimetaboliti: antagonizzano l’azione dei metaboliti normali a livello del sito effettore;

• Alcaloidi di origine vegetale: formano legami con la tubulina interferendo con la formazione del fuso mitotico;

• Antibiotici antitumorali:

producono tagli nel DNA mediante produzione di radicali liberi e interazione con la topoisomerasi II; alterano la sintesi dell’RNA; alcuni interagiscono con le strutture di membrana;

• Miscellanea

Principali effetti sull’uomo

Le cellule dell’ospite maggiormente colpite sono quelle dei tessuti a “rapida proliferazione”:

midollo osseo

sistema linfatico

epitelio germinale delle gonadi

strutture embrionali

Principali effetti nei lavoratori

E. acuti non neoplastici• azione irritante, vescicante e

allergica (a contatto con cute e mucose)

E. cronici non neoplastici• effetti di tipo sistemico, anche

se sporadici, quali vertigini, cefalea, vomito e alopecia.

• Non sono mai stati segnalati effetti legati alla patologia d’organo (descritti nei pazienti)

Effetto cancerogeno• rischio legato ad una

esposizione modesta, ma protratta nel tempo

tumori del sistema emopoietico (leucemie e linfomi non Hodgkin)

Effetti sulla funzione riproduttiva

• aumentata abortività e• rischio di gravidanze ectopiche

Classificazione IARCCARCEROGENO PROBABILE

CARCEROGENOPOSSIBILE

CARCEROGENONON

CARCEROGENOAGENTI ALCHILANTI

Busulfan Carmustine chloromethine N-oxide ifosfamidechlornaphazine chloromethine dacarbazineClorambucil chlorozoticin streptozotocincyclophosphamide cis-platinmelphalan lomustinesemustinethiotepatresulphan

ANTIBIOTICI

azacitidine bleomycindoxorubicin daunorubicin

mitomycinANTIMETABOLITI

5-fluorouracilmercaptopurinemethotrexate

GENERATORI DI RADICALI LIBERI

azathioprineINIBITORI MITOTICI

vinblastinevincristine

Linee Guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici

in ambiente sanitario (G.U. n. 236 del 7/10/1999)

• Valutazione dell’esposizione

• Misure di prevenzione

• Informazione e formazione del personale

• Sorveglianza sanitaria

Attività a rischio• Immagazzinamento

• Preparazione (apertura fiale, rimozione ago dai flaconcini, riempimento della siringa, espulsione aria dalla siringa, trasferimento del farmaco dal flacone alla siringa o alla flebo)

• Somministrazione (espulsione aria dalla siringa prima della somministrazione, perdite del farmaco a livello dei raccordi)

• Contatto con materiali biologici o biancheria dei pazienti

• Smaltimento

• Manutenzione delle cappe

Valutazione dell’esposizione(Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99)

Indicatori• ciclofosfamide

• 5-fluorouracile

• composti di coordinazione del platino

Scala di priorità• misure su materiale

prelevato da superfici

• misure su materiale biologico

• misure atmosferiche

Wipe tests

Sono garze in TNT inumidite con le quali vengono ripulite le superfici per ottenere informazioni su:

• Livello di contaminazione del piano di lavoro• Presenza di residui di C.A. espulsi dalla cappa o

derivanti da indumenti contaminati• Contaminazione diffusa all’interno ed all’esterno

del locale• Non rispetto delle procedure di lavoro

Punti di prelievo durante la preparazione

• Interno della cappa (piano, saliscendi)

• pavimento all’interno ed all’esterno del locale

• oggetti presenti all’interno del locale (telefono, maniglia porta, anta armadio)

Punti di prelievo durante la somministrazione

• Pavimento del locale

• comodino

• asta della flebo

• flebo

• bracciolo della poltrona

Valutazione dell’esposizione personale

Per valutare l’entità dell’esposizione in soggetti addetti alla manipolazione dei C.A. vengono effettuate misure su:

• Guanti

• Pads

Localizzazione dei pads

• avambracci destro e sinistro

• torace

• polsi destro e sinistro

• cosce destra e sinistra

Misure atmosferiche

Studi precedenti hanno dimostrato come il dosaggio dei C.A. nell’aria non sia una metodica particolarmente sensibile ed è perciò previsto solo in caso di ambienti molto contaminati o di pratiche di lavoro non idonee.

PREPARAZIONE: Concentrazioni rinvenute con i wipe tests (ng/cm2)

Az. Ospedaliera di Padova Casa di Cura

Abano Terme

Osp.

Busonera

Osp.

Geriatrico

Superficie

Oncologia

Med. D.H.

(I cappa)

Oncologia

Med. D.H.

(II cappa)

Clinica

Medica

IV

Oncologia

D.H.

(I indag.)

Oncologia

D.H.

(II indag.)

Oncologia

Med. D.H.

Farmacia

Piano cappa

pre diluiz.

- < 0.05 - 33.16 1.41 9.43 0.80

Piano cappa

post diluiz.

2011.68 3.77 236.51 80.49 223.90 5.90 5.50

Saliscendi 465.19 < 0.05 51.85 28.10 0.12 6.85 <0.05 Altre zone

interno cappa

- 0.05 - - - - -

Pavimento 4.45 < 0.05 18.69 8.63 1.92 1.19 <0.05 Oggetti in

ambiente

0.48-2.21

a, b

1.83-62.32

a, b

3.65

b

0.45-2.14

b, c, d

<0.10-0.62

b, c, d

5.69-12.24

c, d

<0.20-0.90

c, d

a= cornetta del telefono; b= maniglia passafarmaci; c= anta armadio farmaci; d= maniglia porta

SOMMINISTRAZIONE: Concentrazioni rinvenute su wipe tests, pads e guanti

Az. Ospedaliera di Padova C.di Cura Abano Terme Osp. Busonera Onc. Medica

D.H. (tre locali)

Cl. Medica IV Oncologia D.H.

Oncologia D.H.

(2 somminist)

Onc. Medica D.H.

(tre locali)

Superficie

Concentrazioni di ciclofosfamide in ng/cm2

Bracciolo poltrona

<0.05-0.17 4.34 <0.05 <0.05-1.17 <0.05-15.71

Asta flebo <0.20-3.33 <0.20 0.56 <0.20-1.23 <0.20-<0.20 Comodino 0.07-6.06 <0.05 <0.05 <0.05-<0.05 <0.05-2.43 Flebo <0.05-0.78 <0.05 0.98 1.79-756.95 <0.05-24.57 Pavimento <0.05-0.07 <0.05 0.52 0.14-1.60 <0.05-0.32 Torace <0.15-15.6 <0.15 <0.15 <0.15-40.98 0.58-1.02 Avam. dx <0.30-2.14 <0.30 <0.30 1.90-3.37 <0.30-1.45 Avam. sin <0.30-<0.30 <0.30 <0.30 0.50-1.63 <0.30-0.49 Superficie Concentrazioni di ciclofosfamide in µg/guanto

Guanto dx <0.02-0.03 <0.02 - 0.18-1.47 <0.02-<0.02 Guanto sin <0.02-0.05 <0.02 - 0.20-0.31 <0.02-<0.02

Risultati del monitoraggio biologico

Le concentrazioni di ciclofosfamide urinarie sono risultate al di sotto del limite di rilevabilità analitica (<1µg/l) sia per gli 8 preparatori che per 9 dei 10 somministratori: unico valore positivo pari a 2.29 µg/l.

MISURE DI PREVENZIONE

L’esposizione professionale ai chemioterapici antiblastici deve essere mantenuta entro i livelli più bassi possibile, in aderenza al principio “ALARA” (as low as reasonably achievable). Ciò si realizza attraverso:

- CENTRALIZZAZIONE DI STRUTTURE E ATTIVITA’- CARATTERISTICHE DEI LOCALI- SISTEMI DI PREVENZIONE AMBIENTALE (CAPPE)- MEZZI PROTETTIVI INDIVIDUALI- TECNICHE DI LAVORO- INFORMAZIONE E FORMAZIONE DEGLI ADDETTI

Tre devono essere gli obiettivi fondamentali del processo di centralizzazione:

- razionalizzazione delle attività;

- riduzione del numero degli esposti;

- lavoro svolto in condizioni di sicurezza

Va menzionata anche la possibilità, attualmente messa in atto da alcune Aziende Ospedaliere, di affidare a ditte specializzate esterne la preparazione delle terapie antiblastiche: al proposito dovranno essere fatte delle attente valutazioni in termini di costi/benefici, considerando gli aspetti organizzativi (anche per i pazienti) e di sicurezza (per il personale) in relazione alla spesa che tale servizio comporta.

Caratteristiche dei locali(esempi)

Preparazione - stanza filtro

• DPI• mezzi di sicurezza• punto di decontaminazione (lavandino a pedale,

lavaocchi, servizio igienico con WC, stoccaggio dei farmaci per la giornata)

In mancanza di una stanza filtro deve essere allestito nel locale preparazione un box di decontaminazione con un lavandino a pedale, un lavaocchi, e mezzi di emergenza.

Preparazione - locale preparazione• superficie minima di 16 m2

• pavimento e pareti in materiale plastico lavabile con sgusci agli angoli

• installazione di un pulsante di emergenza e di un interfono a viva voce

• sistema di condizionamento con almeno 10 ricambi d’aria/ora, facilmente escludibile in caso di spandimenti

• aria in ingresso filtrata• idoneo lavabo• kit di pronto intervento in caso di incidente

Caratteristiche dei locali (esempi)

Mezzi di protezione ambientale

La preparazione dei farmaci antiblastici deve essere realizzata sotto idonea aspirazione localizzata e controllata, capace di contenere la dispersione del farmaco. Questo dispositivo deve essere esclusivamente dedicato alla preparazione di tali farmaci.

CAPPA A FLUSSO LAMINARE VERTICALECAPPA A FLUSSO LAMINARE VERTICALE

L’unica a garantire la protezione dell’operatore, dell’ambiente e la sterilità del prodotto.

Le cappe chimiche, purchè previste di filtro HEPA e previa una verifica di efficienza, possono essere utilizzate solo temporaneamente nell’attesa della raccomandata centralizzazione e acquisto della cappa a FLV.

Mezzi di protezione individuale

• Guanti: doppio paio depolverati da cambiare ogni 30’.

• Camici: devono essere monouso di tipo chirurgico con rinforzo davanti e sugli avambracci nella preparazione dei farmaci inoltre devono avere maniche lunghe con polsino a manicotto di elastico.

• Maschere, cuffie ed occhiali protettivi: non sono necessari durante il lavoro sotto cappa a flusso laminare verticale ma in caso contrario le maschere devono essere a conchiglia e gli occhiali devono essere dotati di protezione

laterale.

Quadro sinottico delle protezioni personali necessarie

Preparazione DPI

Sotto

cappa

Sul piano

libero

Somministrazione

Smaltimento

dei rifiuti

Eliminazione

escreti

pazienti

Incidente

Camice Si Si Si Si Si Si

Guanti Si Si Si Si Si Si

Semi

maschera

FFP3SL

Si Si Si Si

Occhiali a

mascherina

Si Si Si Si

Visiera Si

Cuffia Si Si Si Si Si Si

Soprascarpe Si Si Si Si Si Si

Norme comportamentali generali per il personale

E’ vietato• l’accesso alla zona di preparazione dei farmaci

antiblastici al personale non autorizzato• l’uso di cosmetici nelle zone di lavoro: questi, se

contaminati, possono costituire una fonte di esposizione prolungata

• mangiare, bere, masticare gomme e caramelle, fumare, conservare cibo o bevande nelle zone dove si maneggiano farmaci antiblastici

• indossare gli indumenti di protezione fuori dalle zone di lavoro.

E’ essenziale la definizione delle procedure di lavoro per ognuna delle fasi di manipolazione, preparazione, somministrazione e smaltimento dei farmaci antiblastici, che devono essere scritte (“manuale delle procedure”, dettagliato ma agile) e sulle quali va fatta una adeguata informazione, formazione e addestramento.

Le misure di esposizione hanno anche lo scopo di valutare la corretta applicazione e l’efficacia delle procedure adottate.

Sorveglianza Sanitaria(Sintesi delle indicazioni per una razionale applicazione delle Linee Guida Ministeriali sulla prevenzione dei rischi occupazionali nella manipolazione

dei Chemioterapici Antiblastici)

• 2 classi di esposti:

classe A lavoratori che abitualmente manipolano C.A., e da

inserire nel registro degli “esposti”:

- addetti abituali alla preparazione/somministrazione

in ambienti e con procedure idonee

(15 o più preparazioni/somministrazioni settimana

o 5 effettuate in un giorno);

- addetti alla manutenzione delle cappe;

- addetti alla manipolazione di C.A. che, in situazioni

transitorie o di emergenza, sonoaddetti alla

manipolazione di numeri anche inferiori, con mezzi

non adeguati (assenza di cappa, protezioni individuali

idonee, compresi gli addetti alle pulizie e allo

smaltimento). (continua)

Sorveglianza Sanitaria(Sintesi delle indicazioni per una razionale applicazione delle Linee Guida

Ministeriali sulla prevenzione dei rischi occupazionali nella manipolazione dei Chemioterapici Antiblastici)

• classe B lavoratori che non utilizzano abitualmente C.A. (da non

inserire nel registro degli “esposti”):

- addetti occasionalmente a preparazione/somministrazione

dei C.A. (frequenza inferiore rispetto a quella prevista per

gli addetti della Classe A);

- addetti alla pulizia locali preparazione e somministrazione

dei CA;

- addetti allo smaltimento.

La sorveglianza sanitaria deve essere mirata alla ricerca di

“eventi sentinella”

che facciano immediatamente scattare un campanello di allarme in merito

allo stato di salute del lavoratore o del suo posto di lavoro.

Sorveglianza Sanitaria(Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99)

• Visite mediche di idoneità preventive e periodiche

Periodicità: di norma annuale e comunque decisa dal medico competente sulla base dell’entità dell’esposizione (Classe A e B).

• Valutazione di quelle situazioni fisiologiche e patologiche, congenite ed acquisite, che potrebbero costituire condizioni di particolare suscettibilità o che potrebbero essere aggravate dall’esposizione professionale ad antiblastici.

• Formulazione di un giudizio di idoneità alla mansione specifica che non può prescindere dalla valutazione del rischio.