Farmaciantiepilettici

EPILESSIA

EZIOLOGIA DELLEZIOLOGIA DELL ’’EPILESSIA EPILESSIA

1. Idiopatiche:1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidentinon riconducibili a cause evidenti

2. Sintomatiche:2. Sintomatiche: esistenza di una causa primariaesistenza di una causa primaria

Danni VascolariDanni VascolariTraumiTraumiMalformazioni congeniteMalformazioni congeniteDisturbi metaboliciDisturbi metaboliciNeoplasieNeoplasieInfezioniInfezioniFarmaciFarmaciIpertermia in etIpertermia in et àà pediatricapediatrica

Ictus (50/100.000pazienti)Ictus (50/100.000pazienti)

CLASSIFICAZIONE DELL’EPILESSIE (1)

Le crisi convulsive originino da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi

•Epilessie parziali (60%)

•Epilessie generalizzate (40%)

CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO

1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni nei pazienti epilettici

2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione che è sottesa all’epilessia

3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualitàdella vita, riducendo le convulsioni e gli effetti c ollaterali

Diagnosi

EEG nell’epilessia

Accessi tonico-clonici

Assenze epilettiche

Flusso ematico regionale durante un attacco epilett ico

Assenze

Tutte le forme

Tutte le forme

Tutte le Parzialie Generalizzate (tonico-cloniche)

Parziali tonico-clonicoGeneralizzate tonico-cloniche

CENNI STORICI

ante-1857 Folklore

1857 Bromuri

1912 Fenobarbitale

1938 Fenitoina

1951 Etosuccimide

Anni ’60 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato

Anni ’90 Nuovi antiepilettici:

Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina

Strategie terapeutiche

Meccanismod’azione

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICIMECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI

1. Riduzione dell’attività del canale del Na +

voltaggio-dipendente

2. Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica

3. Riduzione dell’attività del canale del Ca 2+voltaggio-dipendente di tipo T

4. Riduzione dell’attività della neurotrasmissione glutammatergica

Meccanismi neurochimici coinvolti:

1. ↑↑↑↑ attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica)

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (1)

2. ↓↓↓↓ attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica)

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (2)

BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (3)

Sistema glutammatergico e canali al Na+

• I Farmaci Antiepilettici presentano un’alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Na +

• Essi producono un blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:BLOCCO DEI CANALI DEL NaBLOCCO DEI CANALI DEL Na ++ VOLTAGGIOVOLTAGGIO --DIPENDENTIDIPENDENTI

Sistema GABAergico

Acido valproico +

Acido valproico

Acido valproico

Meccanismo farmaci antiepilettici+

effetti collaterali

Effetto non lineare del dosaggio della fenitoinasulla concentrazione plasmatica

Assorbimento lentoSi lega proteine plasmatiche (80-90%)(salicilati, fenilbutazone, valproato)

Metaboliti inattivi< 5% escreto immodificatoT ½ 24 ore

Sonnolenza e letargia

Fenitoina: correlazione non linare e concentrazione plasmatica tossica

ALTRI FARMACI IDANTOINICI :

Fosfenitoina:Profarmaco della FenitoinaPer via intramuscolarePer e.v.

Mefetoina:Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali. Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite.

AntibioticoAnticoagulanteAntiulcera AntibattericoAntitubercolare

Fenitoina

induce P-450

Meccanismo farmaci antiepilettici+

effetti collaterali

AntiulceraBloccante Ca+

AntitubercolareAnalgesico

Antibiotico

CYP3A4

carbamazepina

contraccettivi orali

benzodiazepine

antidepressivi

antibiotici

fenitoina

corticosteroidi

warfarin

CARBAMAZEPINA

Metabolita 10,11-epossido:discrasie ematiche (leucopenia,anemia aplastica), tossicità epatica

Effetti collaterali della carbamazepina e dell’ oxcarbazepina

Meccanismo farmaci antiepilettici+

effetti collaterali

Introdotto nel 1978 in USA

Chimica:

agisce in forma ionizzata

Meccanismi d’azione:

1. Potenziamento GAD2. Inibizione GABA-T3. Inibizione GAT-14. Blocco Canali del Ca2+5. Attivazione canali del K+

ACIDO VALPROICO (VP)

Acido Valproico

� Effetti collateraliTrombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento)Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide

� FarmacocineticaAssorbimento rapido90% legame proteine plasmaticheMetabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3%

Effetti collaterali dell’ acido valproico

EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICISULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE

Meccanismo farmaci antiepilettici+

effetti collaterali

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: CANALI DEL CaCANALI DEL Ca 2+2+ VOLTAGGIOVOLTAGGIO --DIPENDENTIDIPENDENTI

HVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitorialeHVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitorialeLVA: ruolo nellLVA: ruolo nell ’’eccitabiliteccitabilit àà intrinseca neuronaleintrinseca neuronale

Etosuccimide

� Effetti collaterali Nausea e vomitoSedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia.Leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia

� FarmacocineticaAssorbimento rapidoNon si lega a proteine plasmatiche75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450 25% escreto immodificato

Barbiturici

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICANEUROTRASMISSIONE GABAERGICA

Fenobarbital e primidone

� Effetti collateraliSedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione.Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo

� FarmacocineticaAssorbimento rapido75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-45025% escreto immodificato

Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital

Bromuri aumentano le correnti mediate dal GABA AR perché il bromo permea meglio del cloro

attraverso di esso

Benzodiazepine aumentano l’affinità del GABA per il GABA AR (la subunità γγγγ2 sembra indispensa bile)

Topiramato azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil

Barbiturici aumentano il tempo medio di apertura del GABA AR

Acido Valproico stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi

MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICANEUROTRASMISSIONE GABAERGICA

Durata d’azione dei barbiturici

Effetti collaterali dei barbiturici

RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE

Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva)+ effetti collaterali

anemia,

tossicità epatica e midolo osseo

Sistema di trasporto

aminoacidi saturabile

°Leviracetam°Zonisamide

, Ca+ channel

Sistema GABAergico Sistema glutammatergico e canali al Na+

topiramato

topiramato

Vantaggi terapeutici

Svantaggi terapeutici

PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA

1.RESISTENZA

2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA

Farmaco o classe di farmaci

Effetti avversi a livello del feto

Percentuale di rischio di

teratogenicità

Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC, microcefalia, difetti cardiaci

1-2% di spina bifida

Fenitoina Sindrome fetale da idantoine: arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalitàscheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino

5-10%

Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilitàneuromuscolare (in prossimitàdel parto).

Carbamazepina Aumento del rischio di anomalie a carico del tubo neurale

1%

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI