Farmaci ansiolitici

Farmaci ansiolitici

Alcool epoca imprecisata

Bromuri prima metà XIX secolo

Cloralio idrato, seconda metà XIX secolo

paraldeide

Barbiturici 1903

Meprobamati 1955

Benzodiazepine 1961

Ansiolitici non 1985

benzodiazepinici

Benzodiazepine

Leo Sternbach

La scoperta delle benzodiazepine

Benzodiazepine: dati epidemiologici (1)

Consumo sporadico e occasionale

• Stati Uniti 8%

• Europa 12%

• Italia 11.5%

Benzodiazepine: dati epidemiologici (2)

Durata dell’assunzione

• < di un mese 60%

• Da 1 a 6 mesi 15%

• Da 6 a 12 mesi 10-15%

• Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%

Benzodiazepine: dati epidemiologici (3)

Consumo più frequente

• Sesso femminile

• Anziani

• Soggetti con disturbi psichiatrici ed organici cronici

Benzodiazepine: classificazione

Classificazione• IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA

• IN BASE ALL’ATTIVITA’ CLINICA

• IN BASE ALLA DURATA D’AZIONE

- BDZ a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - BDZ a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - BDZ a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - BDZ a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)

Classificazione chimica delle benzodiazepine

Nitro-BDZ

Flunitrazepam

Nitrazepam

Oxazepam-simili

Lorazepam

Lormetazepam

Oxazepam

Temazepam

Tieno-BDZ

Brotizolam

Clotiazem

Pronordiazepam-simili

Bromazepam

Clobazam

Clordesmetildiazepam

Diazepam

Flurazepam

Ketazolam

Prazepam

Quazepam

Triazolo-BDZ

Alprazolam

Triazolam

Classificazione clinica

Benzodiazepine ansiolitiche

- AlprazolamAlprazolam

- BromazepamBromazepam

- ClordesmetildiazepamClordesmetildiazepam

- DiazepamDiazepam

- LorazepamLorazepam

- OxazepamOxazepam

- PrazepamPrazepam

Benzodiazepine ipnoinducenti

- Brotizolam

- Etizolam

- Flunitrazepam

- Flurazepam

- Quazepam

- Temazepam

- Triazolam

Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica)

• Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore)

- diazepam, clordesmetildiazepam

• Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)

- flunitrazepam

• Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)

- lorazepam, oxazepam, alprazolam

• Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)

- triazolam, brotizolam- triazolam, brotizolam

Farmacocinetica delle benzodiazepine

ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle

proteine plasmatiche (85-95%)

METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione

con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi

ESCREZIONE: prevalentemente renale

Liposolubilità delle benzodiazepine

Metabolismo delle benzodiazepine

Emivita plasmatica delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi

Farmaco Emivita (ore) Metaboliti attivi Emivita (ore)

Alprazolam

Bromazepam

Brotizolam

Clobazam

Clonazepam

Desmetildiazepam

Diazepam

Flunitrazepam

Flurazepam

Lorazepam

Lormetazepam

Midazolam

Nitrazepam

Oxazepam

Prazepam

Temazepam

Triazolam

6-20

10-20

4-7

10-30

20-40

40-130

20-60

15-30

20-30

8-24

9-15

2-3

15-40

5-15

profarmaco

8-15

2-5

Desmetilclobazam

Oxazepam

Desmetildiazepam

Desmetilflunitrazepam

Desalchilflurazepam

Desmetildiazepam

35-45

5-15

40-150

25-30

40-100

40-150

• Biosintesi e catabolismo acido glutammico

glutammato decarbossilasi (GAD)

GABA GABA-transaminasi

semialdeide succinica + acido glutammico ciclo di Krebs semialdeide succinico deidrogenasi

acido succinico GABA

Sistema GABAergico

Sistema GABAergico

Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

AGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni

AGONISTI INVERSI beta-carboline ANTAGONISTI flumazenil

Recettori delle benzodiazepine

BZ1 o 1 centrale

BZ2 o 2 centrale

BZ3 o 3 periferico

Ipnoinducenti non benzodiazepinici

Agonisti dei recettori BZ1 o 1

• Zolpidem

• Zopiclone

• Zaleplon

Benzodiazepine: meccanismo d’azione

• Meccanismo d’azione

Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro

1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ”

2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore

3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

• Azione ansiolitica

• Azione sedativa

• Azione miorilassante

• Azione anticonvulsivante

Effetti indesideratiEffetti indesiderati

• sedazionesedazione

• asteniaastenia

• diminuzione performance psicomotoria e cognitivadiminuzione performance psicomotoria e cognitiva

• effetti residui o “hangover” effetti residui o “hangover”

• confusione mentale (anziano)confusione mentale (anziano)

• effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento

ipomaniacale)ipomaniacale)

• amnesia anterograda amnesia anterograda

IntossicazioneIntossicazione

• Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma)lieve fino a coma)

• Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)

• Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi)gravi)

• Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci alcooliche o altri psicofarmaci

• Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenilPossibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil

Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepineSindrome da brusca sospensione di benzodiazepine

AnsiaInsonniaIrritabilitàCefaleaPalpitazioniTremore

Sintomi comuni

Dolori muscolariVomitoFotofobiaFonofobia

ConvulsioniSintomi psicotici

Sintomi meno comuni

Sintomi rari

Sindrome d’astinenza o da sospensione

Fattori di rischio

• durata del trattamento• dosaggi elevati• storia di dipendenza da altre sostanze• fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.)

Prevenzione

• limitare nel tempo la durata del trattamento• utilizzare la dose minima efficace• evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre

sostanze • in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la

dose

Uso in particolari condizioni

• Gravidanza e periodo perinatale

• Anziani

• Malattie epatiche

Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anzianoTollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano

• Sedazione eccessivaSedazione eccessiva

• Tossicità cerebellareTossicità cerebellare

• Riduzione delle prestazioni psicomotorieRiduzione delle prestazioni psicomotorie

• Riduzione delle prestazioni cognitiveRiduzione delle prestazioni cognitive

• Rischio di cadute con fratture del femore Rischio di cadute con fratture del femore

Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anzianaEffetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana

BDZ AlcoolBarbituriciciTricicliciAntipsicoticiAntiistaminici

+

Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell’effetto sedativo e rischio

di depressione cardiorespiratoria

Interazioni farmacodinamiche delle BDZ

IndicazioniIndicazioni

Indicazioni principali

Disturbi d’ansia

Insonnia

Altre indicazioni

Convulsioni

Spasticità

Sindromi astinenziali

Preanestesia e procedure diagnostiche

Disturbi d’ansiaDisturbi d’ansia

• Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)

• Disturbo da attacchi di panico (DAP)Disturbo da attacchi di panico (DAP)

• Fobia socialeFobia sociale

• Disturbo post-traumatico da stressDisturbo post-traumatico da stress

• Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)

Ansiolitici non

benzodiazepinici

Buspirone

• Primo ansiolitico non benzodiazepinico per il GAD

• Approvato dalla FDA nel 1986

• Meccanismo d’azione - parziale agonismo per i recettori 5-HT1A

• Vantaggi - azione ansiolitica, non induce dipendenza

• Svantaggi - lenta comparsa dell’effetto terapeutico

- breve emivita