EPILESSIA Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina.

EPILESSIAEPILESSIA

Dr Ettore BeghiDr Ettore Beghi

Seminario per gli studenti di Seminario per gli studenti di medicinamedicina

EPILESSIAEPILESSIA

• E’ una condizione caratterizzata dal E’ una condizione caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche non provocatericorrere di crisi epilettiche non provocate

• Una crisi epilettica è un evento clinico di Una crisi epilettica è un evento clinico di breve durata e con contenuti stereotipi che breve durata e con contenuti stereotipi che esprimono una disfunzione elettrica esprimono una disfunzione elettrica cerebrale focale o diffusacerebrale focale o diffusa

RISCHIO DI RICORRENZA DELLA RISCHIO DI RICORRENZA DELLA PRIMA, SECONDA E TERZAPRIMA, SECONDA E TERZA CRISICRISI

CRISI EPILETTICA NON CRISI EPILETTICA NON PROVOCATAPROVOCATA

• E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori precipitantiprecipitanti

• Sono escluse le crisi associate a danno acuto del Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad insulto metabolico sistemicoSNC o ad insulto metabolico sistemico

• Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme sensibilità a stimoli esterni (es, crisi sensibilità a stimoli esterni (es, crisi fotoconvulsive)fotoconvulsive)

CRISI EPILETTICA PROVOCATA CRISI EPILETTICA PROVOCATA (SINTOMATICA ACUTA)(SINTOMATICA ACUTA)

• Crisi che si manifesta in Crisi che si manifesta in stretta associazione stretta associazione temporaletemporale con un danno acuto sistemico, con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico del SNC e che si metabolico o tossico del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta di quel presume sia la conseguenza diretta di quel dannodanno

CRISI SINTOMATICA REMOTACRISI SINTOMATICA REMOTA

• Crisi Crisi non provocatanon provocata occorsa in soggetti con occorsa in soggetti con storia di danno storia di danno non recentenon recente del SNC del SNC

• La definizione di crisi sintomatica remota è La definizione di crisi sintomatica remota è limitata ai fattori antecedenti per i quali sia limitata ai fattori antecedenti per i quali sia chiaramente documentato un chiaramente documentato un potenziale potenziale epilettogenoepilettogeno

INDICI EPIDEMIOLOGICI INDICI EPIDEMIOLOGICI PRINCIPALIPRINCIPALI

• IncidenzaIncidenzaEpilessiaEpilessia 29-53 29-53 x100.000/annox100.000/anno Epi+Crisi IsolateEpi+Crisi Isolate 73-8673-86Crisi Sint AcuteCrisi Sint Acute 20-3020-30

• Incidenza cumulativaIncidenza cumulativa 1-3%1-3%• PrevalenzaPrevalenza 5-8 5-8 x1.000x1.000

• MortalitàMortalità 1-4 1-4 x100.000/annox100.000/anno

INCIDENZA DELL’EPILESSIA INCIDENZA DELL’EPILESSIA PER FASCE DI ETA’PER FASCE DI ETA’

0

20

40

60

80

100

120

140

Età

<1 anno3 anni6 anni14 anni20 anni30 anni40 anni50 anni60 anni70 anni80+ anni

INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000) SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000)

PER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTIPER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTI

0

10

20

30

40

50

60

70

InfezioneTraumaStrokeTossicaSospensioneMetabolicaNeoplasia

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE CRISI EPILETTICHEDELLE CRISI EPILETTICHE

(Commission, 1981)(Commission, 1981)• ParzialiParziali

- Semplici- Semplici- Complesse- Complesse- Secondariamente generalizzate- Secondariamente generalizzate

• GeneralizzateGeneralizzate- Assenze- Assenze- Miocloniche- Miocloniche- Atoniche- Atoniche- Toniche e/o cloniche- Toniche e/o cloniche

• Non classificabiliNon classificabili

PREVALENZA RELATIVA PREVALENZA RELATIVA DELLE CRISIDELLE CRISI

Parz SempParz CompParz IndetGen TCMioclonAssenzeAltre GenNon class

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE EPILESSIEDELLE EPILESSIE(Commission, 1989)(Commission, 1989)

• Focali (“localization-related”)Focali (“localization-related”) - - Idiopatiche (correlate all’età)Idiopatiche (correlate all’età) - - SintomaticheSintomatiche - - CriptogeneticheCriptogenetiche

• GeneralizzateGeneralizzate- Idiopatiche- Idiopatiche- Sintomatiche/criptogenetiche- Sintomatiche/criptogenetiche

• IndeterminateIndeterminate- Focali - Focali ee generalizzate generalizzate- Focali - Focali oo generalizzate generalizzate

• SpecialiSpeciali

INCIDENZA DELLE INCIDENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHESINDROMI EPILETTICHE

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Sindrome

Parz IdiopParz SintParz CriptGen IdiopGen Sy/CrGen SympIndet (G+F)Indet (G/F?)

ESAMI DI LABORATORIO E ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NELL’EPILESSIASTRUMENTALI NELL’EPILESSIA

• Esami ematochimici ed ematologiciEsami ematochimici ed ematologici

• EEG standardEEG standard

• EEG da privazione di sonnoEEG da privazione di sonno

• Video-EEGVideo-EEG

• TAC encefalo / RMN encefaloTAC encefalo / RMN encefalo

• [SPECT][SPECT]

ANOMALIE ANOMALIE EPILETTIFORMIEPILETTIFORMI

Popolazione Generale (n=1000)Popolazione Generale (n=1000)

0100200

300400

500600

700800

9001000

Epilessia Normali

EEG +EEG -

3 5 40

955

Goodin & Aminoff, 1984Goodin & Aminoff, 1984Sens = 60% Spec = Sens = 60% Spec = 96%96%VPP = 7% VPN = 99%VPP = 7% VPN = 99%

ANOMALIE EPILETTIFORMIANOMALIE EPILETTIFORMICasi afferenti ad un centro per Casi afferenti ad un centro per

l’epilessia (n = 1000)l’epilessia (n = 1000)

050

100

150200

250300

350400

450500

Epilessia Normali

EEG +EEG -

Goodin & Aminoff, 1984Goodin & Aminoff, 1984

260 240

20

480

Sens = 52% Spec = Sens = 52% Spec = 96%96%VPP = 93% VPN = 67%VPP = 93% VPN = 67%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4 5 6 7

EBM IN EPILESSIAEBM IN EPILESSIAL’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIAL’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIA

Efficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnosticoEfficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnostico in 429 pz epilettici adultiin 429 pz epilettici adulti Salinsky et al., Salinsky et al.,

19871987

%

EEG+

RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI CON DIFFERENTI FATTORI DI CON DIFFERENTI FATTORI DI

ESPOSIZIONEESPOSIZIONE

0

5

10

15

20

25

Rischio Relativo

Paralisi CIRitardo MTC lieveTC moderatoTC graveStrokeDemenzaEncefaliteMen battericaMen viraleS.Multipla

EZIOLOGIA DELL’EPILESSIAEZIOLOGIA DELL’EPILESSIA

Idiop/CryptDegenInfettNeoVascTrauma Cong

CRISI SINTOMATICHE ACUTECRISI SINTOMATICHE ACUTEFattori precipitantiFattori precipitanti

TraumaStrokeInfezioneEncefalopatiaEclampsiaTossicaMetabolicaSospensioneNeoplasiaAltro

MORTALITA’ PER EPILESSIAMORTALITA’ PER EPILESSIA

• EtàEtà SMRSMR IC 95%IC 95%

<25<25 8,58,5 5,4-12,95,4-12,925-4425-44 7,77,7 5,1-115,1-1145-5445-54 3,53,5 2-5,72-5,755-6455-64 33 2-4,52-4,565-7465-74 1,51,5 1-2,21-2,275+75+ 1,41,4 1,1-1,91,1-1,9

PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PAESI IN VIA DI SVILUPPOPAESI IN VIA DI SVILUPPO

0

5

10

15

20

25

30

35

40

CileCinaEcuadorEtiopiaGuatemalaIndiaLibiaNigeriaPakistanTanzania

PROBABILITA’ DI REMISSIONE PROBABILITA’ DI REMISSIONE DELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSIDELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSI

Annegers et al, 1979Annegers et al, 1979

5-year remission

STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE

AFRICANAAFRICANA

SINDROMI EPILETTICHE E SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSIPROGNOSI

• PROGNOSI ECCELLENTEPROGNOSI ECCELLENTE (20-30%)(20-30%)remissione spontanea,remissione spontanea,trattamento non richiestotrattamento non richiesto

• SINDROMISINDROMI: crisi neonatali , epilessie : crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioniprecipitate da specifiche attivazioni


• PROGNOSI BUONAPROGNOSI BUONA (30-40%)(30-40%)remissione spontanea possibile,remissione spontanea possibile,facile controllo farmacologicofacile controllo farmacologico

• SINDROMISINDROMI: assenze dell’infanzia, : assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parzialialcune epilessie parziali


• PROGNOSI INCERTAPROGNOSI INCERTA (10-20%)(10-20%)possono essere controllate dai possono essere controllate dai

farmaci,farmaci, tendono a recidivare alla tendono a recidivare alla sospensione sospensione del trattamentodel trattamento

• SINDROMISINDROMI: epilessia mioclonica : epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle giovanile, la maggior parte delle

epilessie parziali epilessie parziali (sintomatiche o (sintomatiche o criptogenetiche)criptogenetiche)


• PROGNOSI INFAUSTAPROGNOSI INFAUSTA (circa 20%)(circa 20%) crisi crisi recidivanti nonostante un recidivanti nonostante un trattamento intensivotrattamento intensivo

• SINDROMISINDROMI: epilessie associate a deficit : epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattieneurologici congeniti, malattieneurologiche progressive, alcune neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o epilessie parziali sintomatiche o criptogenetichecriptogenetiche

RISCHIO DI RICORRENZA DI RISCHIO DI RICORRENZA DI UNA PRIMA CRISI EPILETTICA UNA PRIMA CRISI EPILETTICA

(meta-analisi)(meta-analisi)

• A 2 anniA 2 anni:: 42% (IC 95% 39-44)42% (IC 95% 39-44)

36% (studi 36% (studi prospettici)prospettici)

47% 47% (studi retrospettivi)(studi retrospettivi)

Fonte: Berg e Shinnar, 1991Fonte: Berg e Shinnar, 1991

PREDITTORI DI RICORRENZA A PREDITTORI DI RICORRENZA A 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI

(meta-analisi)(meta-analisi)

• Eziologia + EEGEziologia + EEG

Idiopatica + EEG normIdiopatica + EEG norm 24% (19-24% (19-29)29) Idiopatica + EEG anormIdiopatica + EEG anorm 48% (40-48% (40-55)55) Sint remota + EEG normSint remota + EEG norm 48% (34-48% (34-62)62) Sint remota + EEG anormSint remota + EEG anorm 65% (55-65% (55-76)76)

MONOTERAPIA O POLITERAPIAMONOTERAPIA O POLITERAPIA

• VANTAGGI DELLA VANTAGGI DELLA MONOTERAPIAMONOTERAPIA

• Controlla il 70-80% dei Controlla il 70-80% dei casicasi

• Meno effetti indesideratiMeno effetti indesiderati

• Non interazioniNon interazioni

• Miglior complianceMiglior compliance

• Minori costiMinori costi

• Maggior maneggevolezzaMaggior maneggevolezza

• VANTAGGI DELLA VANTAGGI DELLA POLITERAPIAPOLITERAPIA

• Migliora il controllo delle Migliora il controllo delle crisi nel 10-15% dei casi crisi nel 10-15% dei casi che non rispondono alla che non rispondono alla monoterapiamonoterapia

• Ha un potenziale per Ha un potenziale per effetti sinergici ed additivieffetti sinergici ed additivi

LA SCELTA DEL FARMACO LA SCELTA DEL FARMACO E’ MOTIVATA DA ...E’ MOTIVATA DA ...

• Tipo di crisi e sindrome epiletticaTipo di crisi e sindrome epilettica

• Caratteristiche individuali del pazienteCaratteristiche individuali del paziente

• Esperienza personale con farmaci Esperienza personale con farmaci selezionatiselezionati

• CostiCosti

VECCHI E NUOVI FARMACI VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICIANTIEPILETTICI

• Fenobarbital (Fenobarbital (PBPB))• Fenitoina (Fenitoina (PHTPHT))• Carbamazepina (Carbamazepina (CBZCBZ))• Valproato (Valproato (VPAVPA))• Primidone (Primidone (PRMPRM))• Etosuccimide (Etosuccimide (ESMESM))• Clonazepam (Clonazepam (CNPCNP))• Clobazam (Clobazam (CLBCLB))

• Vigabatrin (Vigabatrin (VGBVGB))• Felbamato (Felbamato (FBMFBM))• Lamotrigina (Lamotrigina (LTGLTG))• Oxcarbazepina (Oxcarbazepina (OXCOXC))• Gabapentin (Gabapentin (GBPGBP))• Tiagabina (Tiagabina (TGBTGB))• Topiramato (Topiramato (TPMTPM))• Levetiracetam (Levetiracetam (LEVLEV))

CONDIZIONI CHE NON CONDIZIONI CHE NON RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO

IMMEDIATOIMMEDIATO• Diagnosi di epilessia incertaDiagnosi di epilessia incerta• Epilessie con crisi rareEpilessie con crisi rare• Pazienti con compliance insoddisfacentePazienti con compliance insoddisfacente• Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei

farmacifarmaci

• Sindromi epilettiche a prognosi eccellente:Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz ep parz idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna inf; crisi precipitate da stimoli specificiinf; crisi precipitate da stimoli specifici

CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATOUN TRATTAMENTO IMMEDIATO

• Epilessie parziali criptogenetiche e Epilessie parziali criptogenetiche e sintomatichesintomatiche

• Epilessie generalizzate idiopatiche: Epilessie generalizzate idiopatiche: epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia con crisi di grande male al risveglio; con crisi di grande male al risveglio; epilessia mioclonica giovanileepilessia mioclonica giovanile

• Crisi isolate con EEG patologico?Crisi isolate con EEG patologico?• Crisi isolate sintomatiche remote?Crisi isolate sintomatiche remote?

QUANDO INIZIARE IL QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTOTRATTAMENTO

N on tra tta re?

R icorren za d i c ris i > 1 an n o

N on tra tta re

M on ote rap ia?

R icorren za d i c ris i < 1 an n o

E E G n orm a le ed ez io log ia ig n o ta

M on ote rap ia?

E E G ep ile tt ifo rm e e /op a to log ia ep ile ttog en a

P R IM A C R IS I N O N P R O V O C A TA

QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTOQUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO

Tra ttam en to d e llap a to log ia d i b ase

P reven z ion e d ic ris i n on p rovoca te?

P R IM A C R IS I S IN TO M A TIC A A C U TA

MECCANISMI DI AZIONE DEI MECCANISMI DI AZIONE DEI VECCHI FAEVECCHI FAE

Farmaco Blocco/ModulazCanaliNa

Blocco/ModulazCanali Ca

RecettoriGLU

FacilitazGABA

BDZCBZESMPHTPB/PRMVPA

-+-+-+

--+---

------

+---++

MECCANISMI DI AZIONE DEI MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FAENUOVI FAE

Farmaco Blocco/ModulazCanaliNa

Blocco/ModulazCanali Ca

RecettoriGLU

FacilitazGABA

FBMGBPLTGTGBTPMVGB

+-+?-+-

-+ ?+-+-

+NMDA---+AMPA-

++ ?+?+++

ASSORBIMENTO DEI VECCHI ASSORBIMENTO DEI VECCHI E NUOVI FAEE NUOVI FAE

• CBZCBZ ++• CNPCNP ++++• ESMESM ++++• PHTPHT ++++• PBPB ++++• PRMPRM ++++• VPAVPA ++++

• FBMFBM ++++• GBPGBP saturabile e saturabile e

dose-dipdose-dip• LTGLTG ++++• TGBTGB ++++• TPMTPM ++++• VGBVGB ++

LEGAME PROTEICO (%) DEI LEGAME PROTEICO (%) DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE

• CBZCBZ 7070• CNPCNP 8585• ESMESM trascurabiletrascurabile• PHTPHT 9090• PBPB 5050• PRMPRM trascurabiletrascurabile• VPAVPA 9090

• FBMFBM 3030• GBPGBP 00• LTGLTG 5555• TGBTGB 9595• TPMTPM 12-3612-36• VGBVGB 00

EMIVITA PLASMATICA DEI EMIVITA PLASMATICA DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE

• CBZCBZ fino a 20fino a 20• CNPCNP 20-7020-70• ESMESM 40-60 (A)40-60 (A)

30-40 (B)30-40 (B)• PHTPHT 8-408-40• PBPB 25-15025-150• PRMPRM 10-2510-25• VPAVPA 6-186-18

• FBMFBM 13-23 (A)13-23 (A)più breve (Bpiù breve (B

• GBPGBP 5-85-8

• LTGLTG 15-3015-3048-60 (VPA48-60 (VPA12 (ind)12 (ind)

• TGBTGB 4-84-8

• TPMTPM 12-2412-2410-15 (ind)10-15 (ind)

• VGBVGB 5-85-8

METABOLISMO DEI VECCHI METABOLISMO DEI VECCHI E NUOVI FAEE NUOVI FAE

• CBZCBZ epaticoepatico• CNPCNP epaticoepatico• ESMESM epaticoepatico

20% rene20% rene• PHTPHT epaticoepatico• PBPB epatico e epatico e

renalerenale• PRMPRM idem + PBidem + PB• VPAVPA epaticoepatico

• FBMFBM epatico e epatico e renalerenale

• GBPGBP renalerenale• LTGLTG epaticoepatico• TGBTGB epaticoepatico• TPMTPM renale renale

20% fegato20% fegato• VGBVGB renalerenale

LIVELLI PLASMATICI DEI LIVELLI PLASMATICI DEI FARMACI ANTIEPILETTICIFARMACI ANTIEPILETTICI

• La risposta clinica e l’assenza di effetti La risposta clinica e l’assenza di effetti indesiderati sono i principali indicatori della indesiderati sono i principali indicatori della dose ottimale di farmaco; ciò vale dose ottimale di farmaco; ciò vale soprattutto per i nuovi FAEsoprattutto per i nuovi FAE

• Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE devono essere misurati solo nel sospetto di devono essere misurati solo nel sospetto di inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale pericolosità del trattamentopericolosità del trattamento

NORME GENERALI SULLE NORME GENERALI SULLE INTERAZIONI TRA FARMACIINTERAZIONI TRA FARMACI

• Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche e farmacodinamichee farmacodinamiche

• La maggior parte delle interazioni è di scarso La maggior parte delle interazioni è di scarso rilievo clinico per dosi non elevaterilievo clinico per dosi non elevate

• Il numero di interazioni segnalate può dipendere Il numero di interazioni segnalate può dipendere dall’entità dell’esposizionedall’entità dell’esposizione

• Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il polimorfismo geneticopolimorfismo genetico

EFFETTI DEI FAE SU ALTRI EFFETTI DEI FAE SU ALTRI FARMACIFARMACI

Farmaco Riduzione Incremento

BenzodiazepineClozapinaCiclosporinaDesametasoneDigossinaDoxiciclinaFelodipinaFurosemideAloperidoloLitioContraccettivi oraliFenotiazineTeofillinaTricicliciWarfarin

CBZPHT, CBZPHT, CBZPHT, PBPHTPHT, CBZPHT, CBZPHT, PBPHT, CBZ-PHT, CBZ, PBPHT, PBPHT, CBZCBZPHT, CBZ, PB

VPAVPA (lievem)-------CBZ-VPA-VPA (possib)-

POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEGLI ADULTIE NUOVI FAE NEGLI ADULTI

• CBZCBZ 600-1600600-1600• CNPCNP 2-62-6• ESMESM 1000-20001000-2000• PHTPHT 200-400200-400• PBPB 100-200100-200• PRMPRM 750-1000750-1000• VPAVPA 1000-25001000-2500

• FBMFBM < 3600< 3600• GBPGBP 1200-42001200-4200• LTGLTG 200-300200-300• TGBTGB < 52< 52• TPMTPM 200-600200-600• VGBVGB 2000-40002000-4000

POSOLOGIA (mg/kg) DEI POSOLOGIA (mg/kg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEI VECCHI E NUOVI FAE NEI

BAMBINIBAMBINI• CBZCBZ 10-3010-30• CNPCNP 0,1-0,20,1-0,2• ESMESM 15-4015-40• PHTPHT 4-84-8• PBPB 2-52-5• PRMPRM 5-205-20• VPAVPA 15-3015-30

• FBMFBM < 45< 45• GBPGBP 30-6030-60• LTGLTG 5-155-15• TGBTGB ??• TPMTPM 5-95-9• VGBVGB ??

PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs ACCORDING TO MAJOR SZ TYPESACCORDING TO MAJOR SZ TYPES

Partial/sc GTC

Absence Myocl PrimaryGTC

Atonic/Tonic

Infantilespasms

CBZVPA

VPA VPA VPACBZ

VPACLB

STER

PHTPB,PRM

ESM CLB PHTPB

CBZLTG

VGB

GBPLTG

LTG PRM TPMLTG

TPMFBM

VPA

TPMTGBVGB

CLB LTG CLB CLB

PRINCIPAL ADVERSE DRUG PRINCIPAL ADVERSE DRUG REACTIONS AND AEDsREACTIONS AND AEDs

• Somnolence: CBZ, ESM, GBP, PB, PHT, TPM, VGB, VPA

• Rash / blood dyscrasia: CBZ, FBM, LTG, PHT, VGB, VPA

• Behavioral abnormalities: ESM, PB, PHT, PRM, VGB, VPA

• Tremor: TGB, VPA• Selected: CBZ (hyponatremia), PHT (cosmetic ADRs),

TPM (weight loss, kydney stones), VPA (weight gain, liver failure, hair loss), VGB (visual defects)

TERATOGENICITY OF AEDsTERATOGENICITY OF AEDs

• Overall risk of major birth defects 6-8% Overall risk of major birth defects 6-8% (2-4% in the general population)(2-4% in the general population)

• None of major AEDs is free from None of major AEDs is free from teratogenic potentialteratogenic potential

• Incidence of fetal malformations may Incidence of fetal malformations may increase with dose, number of drugs and increase with dose, number of drugs and (for VPA) plasma drug levels(for VPA) plasma drug levels

ECONOMIC ASPECTS OF ECONOMIC ASPECTS OF ANTIEPILEPTIC TREATMENTANTIEPILEPTIC TREATMENT

Cost of AEDs for 1-yr Treatment in ItalyCost of AEDs for 1-yr Treatment in Italy

• DrugDrug Dose (mg/d)Dose (mg/d) Cost (Euro)Cost (Euro) PBPB150150 4747 PRMPRM750750 5555 ESMESM750750 8282 PHTPHT350350 8383 CBZCBZ12001200 202202 VPAVPA30003000 472472 VGBVGB30003000 14201420 GBPGBP18001800 17051705 LTGLTG400400 18751875 TPMTPM400400 27162716 FBMFBM36003600 59875987

RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI ALLA SOSPENSIONE DEL ALLA SOSPENSIONE DEL

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

• A 1 annoA 1 anno 25%25% (CI 95% 21-30)(CI 95% 21-30)

• A 2 anniA 2 anni 29%1(CI 95% 24-34)29%1(CI 95% 24-34)

Fonte: Berg e Shinnar, 1994Fonte: Berg e Shinnar, 1994

FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISIDI CRISI

• Età all’esordioEtà all’esordio RRRR (IC 95%)(IC 95%)InfanziaInfanzia 11AdolescenzaAdolescenza1,81,8 (1,5-2,2)(1,5-2,2)

AdultoAdulto 1,31,3 (1,0-1,8)(1,0-1,8)• EEGEEG

NormaleNormale 11AnormaleAnormale 1,41,4 (1,2-1,8)(1,2-1,8)

• EziologiaEziologiaIdiopaticaIdiopatica 11Sint remotaSint remota 1,51,5 (1,2-2,0)(1,2-2,0)

PERCENTUALE DI RICORRENZA PERCENTUALE DI RICORRENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3 DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3

AA DALLA SOSPENSIONEAA DALLA SOSPENSIONE

010

2030

4050

6070

8090

100

1 anno 3 anni

PM

GMI

PM+GM

EMG

EPI

EPE

EPC

GMF

QUANDO SOSPENDERE IL QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTOTRATTAMENTO

S osp en d ere il tra ttam en to

E E G n orm a le edez io log ia ig n o ta

M an ten ere il tra ttam en to

E E G ep ile tt ifo rm e e /op a to log ia ep ile ttog en a

R E M IS S IO N E D I C R IS I D A A L M E N O 2 A N N I

STATO DI MALE EPILETTICOSTATO DI MALE EPILETTICO

• E’ una condizione in cui l’attività epilettica E’ una condizione in cui l’attività epilettica persiste per almeno 30 minuti causando un persiste per almeno 30 minuti causando un ampio spettro di sintomi clinici, con una ampio spettro di sintomi clinici, con una variabile base neurofisiologica, anatomica variabile base neurofisiologica, anatomica ed eziologicaed eziologica

Shorvon, 1994Shorvon, 1994

INCIDENZA DELLO STATO DI MALE INCIDENZA DELLO STATO DI MALE PER AREA GEOGRAFICAPER AREA GEOGRAFICA

• Richmond, USARichmond, USA41 (x 100.000/anno)41 (x 100.000/anno)- Negri- Negri 5757

- Bianchi- Bianchi 2020

• Rochester, USARochester, USA 18,318,3

• Svizzera franceseSvizzera francese 10,310,3

INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Sint acutoIdiop/criptSint remotoSint progrFebbrileTOTALE

CARATTERISTICHE DELLO CARATTERISTICHE DELLO STATO DI MALESTATO DI MALE

• Durata Durata 30’-2h30’-2h 38 %38 %2-24h2-24h 3838>24h>24h 2424

• TipoTipo Generalizzato (+/-P)Generalizzato (+/-P) 4848ParzialeParziale 3939AssenzaAssenza 33MioclonicoMioclonico 1010

• EpilessiaEpilessia 4646

STATO DI MALESTATO DI MALEDiagnosiDiagnosi

• ClinicaClinica

• Talora difficile per presenza di stato Talora difficile per presenza di stato confusionale e/o comaconfusionale e/o coma

• EEG quale esame diagnostico fondamentaleEEG quale esame diagnostico fondamentale

• TAC/RM encefaloTAC/RM encefalo

• Esame liquoraleEsame liquorale

FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ DELLO STATO DI MALEDELLO STATO DI MALE

• VariabileVariabile Mortalità (%)Mortalità (%)• TotaleTotale 2222• SessoSesso MM 22,222,2

FF 24,124,1• EtàEtà <16<16 33

16-3016-30 12,512,530-6030-60 15,215,2

60+60+32,332,3

• DurataDurata > 1h> 1h 32 32 < 1h< 1h 2,72,7

MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE PER FATTORE DI RISCHIOPER FATTORE DI RISCHIO

0

10

20

30

40

50

60Farmaci

Alcool

Sosp AEDs

Trauma

Anossia

EmorragiaInfezione

Metabol

Neoplasia

Stroke

Idiopat

Mortalità(%)

DOSI, CONCENTRAZIONI DOSI, CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E DURATA PLASMATICHE E DURATA

DELL’INFUSIONEDELL’INFUSIONETerapia

Lorazepam

Fenobarbital

DiazepamFenitoina

Fenitoina

Dose(mg/kg)

0,10+/-0,01

14,9+/-2,5

0,15+/-0,0215,1+/-4,8

16,0+/-3,2

Conc(mcg/ml)

0,2+/-0,3

31,2+/-37,2

0,2+/-0,331,8+/-19,2

30,0+/-13,6

Durata(min)

4,7+/-7,2

16,6+/-11,5

42,0+/-38,1

33,0+/-20,1

Treiman, NEJM 1998;339:792Treiman, NEJM 1998;339:792

EFFICACIA DEI TRATTAMENTIEFFICACIA DEI TRATTAMENTI(controllo dello SME)(controllo dello SME)

0

10

20

30

40

50

60

70

LZP PB DZP+PHT PHT

SE conclSE subcl


EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNICOMUNI

0

5

10

15

20

25

30

35

LZP PB DZP+PHT PHT

IpoventilazIpotensioneDist cardiaci


The EndThe End

ASSORBIMENTO DEI ASSORBIMENTO DEI FARMACI ANTIEPILETTICIFARMACI ANTIEPILETTICI

• La maggior parte dei FAE è ben assorbita per trasporto passivo intestinale

• La liposolubilità dei farmaci ed il tempo di contatto con la superficie intestinale influenzano la quantità di farmaco assorbito

• Il cibo non influenza l’entità dell’assorbimento dei FAE ma lo ritarda

• La somministrazione rettale di diazepam ne accelera i livelli terapeutici

• Le interazioni farmacologiche in sede di assorbimento non sono significative nella maggior parte dei casi

CLEARANCE DEI FARMACI CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (I)ANTIEPILETTICI (I)

• PHT, CBZ, PRM, VPA, ESM, BZD, LTG e TGB sono interamente metabolizzati a livello epatico

• PB, FBM e TPM sono metabolizzati in parte a livello epatico

• La maggior parte dei FAE è sottoposta dapprima a ossidazione, attraverso il sistema enzimatico del citocromo P 450, e poi a glucuronidazione

• La maggior parte delle interazioni farmacologiche avviene a livello epatico (interazioni farmacocinetiche)

CLEARANCE DEI FARMACI CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (II)ANTIEPILETTICI (II)

• Il metabolismo ed i livelli plasmatici dei FAE sono modificati dalle variazioni del legame proteico e dall’associazione di farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali epatici

• I FAE sono in genere eliminati mediante una cinetica di primo ordine; la PHT ha una cinetica di ordine zero

• Il legame proteico del VPA diminuisce con l’aumento della concentrazione

• La clearance del VPA aumenta con l’incremento della dose poiché dipende dalla quota libera di farmaco

• VGB e GBP sono escreti inalterati dal rene

PRINCIPI DI TERAPIA PRINCIPI DI TERAPIA ANTIEPILETTICAANTIEPILETTICA

• Quando iniziare il trattamentoQuando iniziare il trattamento

• Monoterapia o politerapiaMonoterapia o politerapia

• Quale farmaco e quale schema terapeuticoQuale farmaco e quale schema terapeutico

• Come monitorare il trattamentoCome monitorare il trattamento

• Cosa fare se il primo farmaco è inefficaceCosa fare se il primo farmaco è inefficace

• Come trattare i pazienti farmacoresistentiCome trattare i pazienti farmacoresistenti

• Quanto prolungare il trattamentoQuanto prolungare il trattamento

TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO DELLO STEADY-STATE (giorni)DELLO STEADY-STATE (giorni)

• PHT 7-20• CBZ 3-5• PB 10-30• PRM 2-5• VPA 2-5• ESM 7-12

• CLB 4-5• GBP 2-5• VGB 2-5• LTG 3-10• TPM 3-6• TGB 1-2

LIVELLI PLASMATICI DEI LIVELLI PLASMATICI DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE

• CBZ 4-12• CNP -• ESM 40-100• PHT 10-20• PB 20-40• PRM 3-8• VPA 50-100

• FBM -• GBP -• LTG -• TGB -• TPM -• VGB -

INTERAZIONI POSITIVE E INTERAZIONI POSITIVE E NEGATIVENEGATIVE

• POSITIVE

• VPA + ESM• CBZ + VPA• CNP + VPA• VPA + LTG• CBZ + PB + PHT• VGB + LTG ?

• NEGATIVE

• PB + VPA• VPA + LTG• VPA + TPM

LORAZEPAM, DIAZEPAM E LORAZEPAM, DIAZEPAM E PLACEBO NELLO SME PRIMA PLACEBO NELLO SME PRIMA

DEL RICOVERODEL RICOVEROVariabile

Rem SME

OddsRatio(95%CI)

LZP

59%

LZP vsPlac4,8(1,9-13)

DZP

43%

LZP vsDZP1,9(0,8-4,4)

Placebo

21%

DZP vsPlac2,3(1,0-5,9)

Allredge, NEJM 2001;345:631Allredge, NEJM 2001;345:631

TRATTAMENTO DELLO SME CON PENTOBARBITAL,

PROPOFOL E MIDAZOLAM

0 20 40 60 80

Crisi 1-6h

Crisi 6-48h

Crisi dopo sosp

Ipotensione

Cambio ter

Mortalità

PentobarbitalPropofolMidazolam

Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146

EPILESSIA Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina.

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