EPILESSIAEPILESSIA
Dr Ettore BeghiDr Ettore Beghi
Seminario per gli studenti di Seminario per gli studenti di medicinamedicina
EPILESSIAEPILESSIA
• E’ una condizione caratterizzata dal E’ una condizione caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche non provocatericorrere di crisi epilettiche non provocate
• Una crisi epilettica è un evento clinico di Una crisi epilettica è un evento clinico di breve durata e con contenuti stereotipi che breve durata e con contenuti stereotipi che esprimono una disfunzione elettrica esprimono una disfunzione elettrica cerebrale focale o diffusacerebrale focale o diffusa
RISCHIO DI RICORRENZA DELLA RISCHIO DI RICORRENZA DELLA PRIMA, SECONDA E TERZAPRIMA, SECONDA E TERZA CRISICRISI
CRISI EPILETTICA NON CRISI EPILETTICA NON PROVOCATAPROVOCATA
• E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori precipitantiprecipitanti
• Sono escluse le crisi associate a danno acuto del Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad insulto metabolico sistemicoSNC o ad insulto metabolico sistemico
• Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme sensibilità a stimoli esterni (es, crisi sensibilità a stimoli esterni (es, crisi fotoconvulsive)fotoconvulsive)
CRISI EPILETTICA PROVOCATA CRISI EPILETTICA PROVOCATA (SINTOMATICA ACUTA)(SINTOMATICA ACUTA)
• Crisi che si manifesta in Crisi che si manifesta in stretta associazione stretta associazione temporaletemporale con un danno acuto sistemico, con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico del SNC e che si metabolico o tossico del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta di quel presume sia la conseguenza diretta di quel dannodanno
CRISI SINTOMATICA REMOTACRISI SINTOMATICA REMOTA
• Crisi Crisi non provocatanon provocata occorsa in soggetti con occorsa in soggetti con storia di danno storia di danno non recentenon recente del SNC del SNC
• La definizione di crisi sintomatica remota è La definizione di crisi sintomatica remota è limitata ai fattori antecedenti per i quali sia limitata ai fattori antecedenti per i quali sia chiaramente documentato un chiaramente documentato un potenziale potenziale epilettogenoepilettogeno
INDICI EPIDEMIOLOGICI INDICI EPIDEMIOLOGICI PRINCIPALIPRINCIPALI
• IncidenzaIncidenzaEpilessiaEpilessia 29-53 29-53 x100.000/annox100.000/anno Epi+Crisi IsolateEpi+Crisi Isolate 73-8673-86Crisi Sint AcuteCrisi Sint Acute 20-3020-30
• Incidenza cumulativaIncidenza cumulativa 1-3%1-3%• PrevalenzaPrevalenza 5-8 5-8 x1.000x1.000
• MortalitàMortalità 1-4 1-4 x100.000/annox100.000/anno
INCIDENZA DELL’EPILESSIA INCIDENZA DELL’EPILESSIA PER FASCE DI ETA’PER FASCE DI ETA’
0
20
40
60
80
100
120
140
Età
<1 anno3 anni6 anni14 anni20 anni30 anni40 anni50 anni60 anni70 anni80+ anni
INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000) SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000)
PER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTIPER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTI
0
10
20
30
40
50
60
70
InfezioneTraumaStrokeTossicaSospensioneMetabolicaNeoplasia
CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE CRISI EPILETTICHEDELLE CRISI EPILETTICHE
(Commission, 1981)(Commission, 1981)• ParzialiParziali
- Semplici- Semplici- Complesse- Complesse- Secondariamente generalizzate- Secondariamente generalizzate
• GeneralizzateGeneralizzate- Assenze- Assenze- Miocloniche- Miocloniche- Atoniche- Atoniche- Toniche e/o cloniche- Toniche e/o cloniche
• Non classificabiliNon classificabili
PREVALENZA RELATIVA PREVALENZA RELATIVA DELLE CRISIDELLE CRISI
Parz SempParz CompParz IndetGen TCMioclonAssenzeAltre GenNon class
CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE EPILESSIEDELLE EPILESSIE(Commission, 1989)(Commission, 1989)
• Focali (“localization-related”)Focali (“localization-related”) - - Idiopatiche (correlate all’età)Idiopatiche (correlate all’età) - - SintomaticheSintomatiche - - CriptogeneticheCriptogenetiche
• GeneralizzateGeneralizzate- Idiopatiche- Idiopatiche- Sintomatiche/criptogenetiche- Sintomatiche/criptogenetiche
• IndeterminateIndeterminate- Focali - Focali ee generalizzate generalizzate- Focali - Focali oo generalizzate generalizzate
• SpecialiSpeciali
INCIDENZA DELLE INCIDENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHESINDROMI EPILETTICHE
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Sindrome
Parz IdiopParz SintParz CriptGen IdiopGen Sy/CrGen SympIndet (G+F)Indet (G/F?)
ESAMI DI LABORATORIO E ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NELL’EPILESSIASTRUMENTALI NELL’EPILESSIA
• Esami ematochimici ed ematologiciEsami ematochimici ed ematologici
• EEG standardEEG standard
• EEG da privazione di sonnoEEG da privazione di sonno
• Video-EEGVideo-EEG
• TAC encefalo / RMN encefaloTAC encefalo / RMN encefalo
• [SPECT][SPECT]
ANOMALIE ANOMALIE EPILETTIFORMIEPILETTIFORMI
Popolazione Generale (n=1000)Popolazione Generale (n=1000)
0100200
300400
500600
700800
9001000
Epilessia Normali
EEG +EEG -
3 5 40
955
Goodin & Aminoff, 1984Goodin & Aminoff, 1984Sens = 60% Spec = Sens = 60% Spec = 96%96%VPP = 7% VPN = 99%VPP = 7% VPN = 99%
ANOMALIE EPILETTIFORMIANOMALIE EPILETTIFORMICasi afferenti ad un centro per Casi afferenti ad un centro per
l’epilessia (n = 1000)l’epilessia (n = 1000)
050
100
150200
250300
350400
450500
Epilessia Normali
EEG +EEG -
Goodin & Aminoff, 1984Goodin & Aminoff, 1984
260 240
20
480
Sens = 52% Spec = Sens = 52% Spec = 96%96%VPP = 93% VPN = 67%VPP = 93% VPN = 67%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5 6 7
EBM IN EPILESSIAEBM IN EPILESSIAL’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIAL’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIA
Efficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnosticoEfficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnostico in 429 pz epilettici adultiin 429 pz epilettici adulti Salinsky et al., Salinsky et al.,
19871987
%
EEG+
RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI CON DIFFERENTI FATTORI DI CON DIFFERENTI FATTORI DI
ESPOSIZIONEESPOSIZIONE
0
5
10
15
20
25
Rischio Relativo
Paralisi CIRitardo MTC lieveTC moderatoTC graveStrokeDemenzaEncefaliteMen battericaMen viraleS.Multipla
EZIOLOGIA DELL’EPILESSIAEZIOLOGIA DELL’EPILESSIA
Idiop/CryptDegenInfettNeoVascTrauma Cong
CRISI SINTOMATICHE ACUTECRISI SINTOMATICHE ACUTEFattori precipitantiFattori precipitanti
TraumaStrokeInfezioneEncefalopatiaEclampsiaTossicaMetabolicaSospensioneNeoplasiaAltro
MORTALITA’ PER EPILESSIAMORTALITA’ PER EPILESSIA
• EtàEtà SMRSMR IC 95%IC 95%
<25<25 8,58,5 5,4-12,95,4-12,925-4425-44 7,77,7 5,1-115,1-1145-5445-54 3,53,5 2-5,72-5,755-6455-64 33 2-4,52-4,565-7465-74 1,51,5 1-2,21-2,275+75+ 1,41,4 1,1-1,91,1-1,9
PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PAESI IN VIA DI SVILUPPOPAESI IN VIA DI SVILUPPO
0
5
10
15
20
25
30
35
40
CileCinaEcuadorEtiopiaGuatemalaIndiaLibiaNigeriaPakistanTanzania
PROBABILITA’ DI REMISSIONE PROBABILITA’ DI REMISSIONE DELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSIDELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSI
Annegers et al, 1979Annegers et al, 1979
5-year remission
STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE
AFRICANAAFRICANA
SINDROMI EPILETTICHE E SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSIPROGNOSI
• PROGNOSI ECCELLENTEPROGNOSI ECCELLENTE (20-30%)(20-30%)remissione spontanea,remissione spontanea,trattamento non richiestotrattamento non richiesto
• SINDROMISINDROMI: crisi neonatali , epilessie : crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioniprecipitate da specifiche attivazioni
SINDROMI EPILETTICHE E SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSIPROGNOSI
• PROGNOSI BUONAPROGNOSI BUONA (30-40%)(30-40%)remissione spontanea possibile,remissione spontanea possibile,facile controllo farmacologicofacile controllo farmacologico
• SINDROMISINDROMI: assenze dell’infanzia, : assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parzialialcune epilessie parziali
SINDROMI EPILETTICHE E SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSIPROGNOSI
• PROGNOSI INCERTAPROGNOSI INCERTA (10-20%)(10-20%)possono essere controllate dai possono essere controllate dai
farmaci,farmaci, tendono a recidivare alla tendono a recidivare alla sospensione sospensione del trattamentodel trattamento
• SINDROMISINDROMI: epilessia mioclonica : epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle giovanile, la maggior parte delle
epilessie parziali epilessie parziali (sintomatiche o (sintomatiche o criptogenetiche)criptogenetiche)
SINDROMI EPILETTICHE E SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSIPROGNOSI
• PROGNOSI INFAUSTAPROGNOSI INFAUSTA (circa 20%)(circa 20%) crisi crisi recidivanti nonostante un recidivanti nonostante un trattamento intensivotrattamento intensivo
• SINDROMISINDROMI: epilessie associate a deficit : epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattieneurologici congeniti, malattieneurologiche progressive, alcune neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o epilessie parziali sintomatiche o criptogenetichecriptogenetiche
RISCHIO DI RICORRENZA DI RISCHIO DI RICORRENZA DI UNA PRIMA CRISI EPILETTICA UNA PRIMA CRISI EPILETTICA
(meta-analisi)(meta-analisi)
• A 2 anniA 2 anni:: 42% (IC 95% 39-44)42% (IC 95% 39-44)
36% (studi 36% (studi prospettici)prospettici)
47% 47% (studi retrospettivi)(studi retrospettivi)
Fonte: Berg e Shinnar, 1991Fonte: Berg e Shinnar, 1991
PREDITTORI DI RICORRENZA A PREDITTORI DI RICORRENZA A 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI
(meta-analisi)(meta-analisi)
• Eziologia + EEGEziologia + EEG
Idiopatica + EEG normIdiopatica + EEG norm 24% (19-24% (19-29)29) Idiopatica + EEG anormIdiopatica + EEG anorm 48% (40-48% (40-55)55) Sint remota + EEG normSint remota + EEG norm 48% (34-48% (34-62)62) Sint remota + EEG anormSint remota + EEG anorm 65% (55-65% (55-76)76)
MONOTERAPIA O POLITERAPIAMONOTERAPIA O POLITERAPIA
• VANTAGGI DELLA VANTAGGI DELLA MONOTERAPIAMONOTERAPIA
• Controlla il 70-80% dei Controlla il 70-80% dei casicasi
• Meno effetti indesideratiMeno effetti indesiderati
• Non interazioniNon interazioni
• Miglior complianceMiglior compliance
• Minori costiMinori costi
• Maggior maneggevolezzaMaggior maneggevolezza
• VANTAGGI DELLA VANTAGGI DELLA POLITERAPIAPOLITERAPIA
• Migliora il controllo delle Migliora il controllo delle crisi nel 10-15% dei casi crisi nel 10-15% dei casi che non rispondono alla che non rispondono alla monoterapiamonoterapia
• Ha un potenziale per Ha un potenziale per effetti sinergici ed additivieffetti sinergici ed additivi
LA SCELTA DEL FARMACO LA SCELTA DEL FARMACO E’ MOTIVATA DA ...E’ MOTIVATA DA ...
• Tipo di crisi e sindrome epiletticaTipo di crisi e sindrome epilettica
• Caratteristiche individuali del pazienteCaratteristiche individuali del paziente
• Esperienza personale con farmaci Esperienza personale con farmaci selezionatiselezionati
• CostiCosti
VECCHI E NUOVI FARMACI VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICIANTIEPILETTICI
• Fenobarbital (Fenobarbital (PBPB))• Fenitoina (Fenitoina (PHTPHT))• Carbamazepina (Carbamazepina (CBZCBZ))• Valproato (Valproato (VPAVPA))• Primidone (Primidone (PRMPRM))• Etosuccimide (Etosuccimide (ESMESM))• Clonazepam (Clonazepam (CNPCNP))• Clobazam (Clobazam (CLBCLB))
• Vigabatrin (Vigabatrin (VGBVGB))• Felbamato (Felbamato (FBMFBM))• Lamotrigina (Lamotrigina (LTGLTG))• Oxcarbazepina (Oxcarbazepina (OXCOXC))• Gabapentin (Gabapentin (GBPGBP))• Tiagabina (Tiagabina (TGBTGB))• Topiramato (Topiramato (TPMTPM))• Levetiracetam (Levetiracetam (LEVLEV))
CONDIZIONI CHE NON CONDIZIONI CHE NON RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO
IMMEDIATOIMMEDIATO• Diagnosi di epilessia incertaDiagnosi di epilessia incerta• Epilessie con crisi rareEpilessie con crisi rare• Pazienti con compliance insoddisfacentePazienti con compliance insoddisfacente• Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei
farmacifarmaci
• Sindromi epilettiche a prognosi eccellente:Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz ep parz idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna inf; crisi precipitate da stimoli specificiinf; crisi precipitate da stimoli specifici
CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATOUN TRATTAMENTO IMMEDIATO
• Epilessie parziali criptogenetiche e Epilessie parziali criptogenetiche e sintomatichesintomatiche
• Epilessie generalizzate idiopatiche: Epilessie generalizzate idiopatiche: epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia con crisi di grande male al risveglio; con crisi di grande male al risveglio; epilessia mioclonica giovanileepilessia mioclonica giovanile
• Crisi isolate con EEG patologico?Crisi isolate con EEG patologico?• Crisi isolate sintomatiche remote?Crisi isolate sintomatiche remote?
QUANDO INIZIARE IL QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTOTRATTAMENTO
N on tra tta re?
R icorren za d i c ris i > 1 an n o
N on tra tta re
M on ote rap ia?
R icorren za d i c ris i < 1 an n o
E E G n orm a le ed ez io log ia ig n o ta
M on ote rap ia?
E E G ep ile tt ifo rm e e /op a to log ia ep ile ttog en a
P R IM A C R IS I N O N P R O V O C A TA
QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTOQUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO
Tra ttam en to d e llap a to log ia d i b ase
P reven z ion e d ic ris i n on p rovoca te?
P R IM A C R IS I S IN TO M A TIC A A C U TA
MECCANISMI DI AZIONE DEI MECCANISMI DI AZIONE DEI VECCHI FAEVECCHI FAE
Farmaco Blocco/ModulazCanaliNa
Blocco/ModulazCanali Ca
RecettoriGLU
FacilitazGABA
BDZCBZESMPHTPB/PRMVPA
-+-+-+
--+---
------
+---++
MECCANISMI DI AZIONE DEI MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FAENUOVI FAE
Farmaco Blocco/ModulazCanaliNa
Blocco/ModulazCanali Ca
RecettoriGLU
FacilitazGABA
FBMGBPLTGTGBTPMVGB
+-+?-+-
-+ ?+-+-
+NMDA---+AMPA-
++ ?+?+++
ASSORBIMENTO DEI VECCHI ASSORBIMENTO DEI VECCHI E NUOVI FAEE NUOVI FAE
• CBZCBZ ++• CNPCNP ++++• ESMESM ++++• PHTPHT ++++• PBPB ++++• PRMPRM ++++• VPAVPA ++++
• FBMFBM ++++• GBPGBP saturabile e saturabile e
dose-dipdose-dip• LTGLTG ++++• TGBTGB ++++• TPMTPM ++++• VGBVGB ++
LEGAME PROTEICO (%) DEI LEGAME PROTEICO (%) DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE
• CBZCBZ 7070• CNPCNP 8585• ESMESM trascurabiletrascurabile• PHTPHT 9090• PBPB 5050• PRMPRM trascurabiletrascurabile• VPAVPA 9090
• FBMFBM 3030• GBPGBP 00• LTGLTG 5555• TGBTGB 9595• TPMTPM 12-3612-36• VGBVGB 00
EMIVITA PLASMATICA DEI EMIVITA PLASMATICA DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE
• CBZCBZ fino a 20fino a 20• CNPCNP 20-7020-70• ESMESM 40-60 (A)40-60 (A)
30-40 (B)30-40 (B)• PHTPHT 8-408-40• PBPB 25-15025-150• PRMPRM 10-2510-25• VPAVPA 6-186-18
• FBMFBM 13-23 (A)13-23 (A)più breve (Bpiù breve (B
• GBPGBP 5-85-8
• LTGLTG 15-3015-3048-60 (VPA48-60 (VPA12 (ind)12 (ind)
• TGBTGB 4-84-8
• TPMTPM 12-2412-2410-15 (ind)10-15 (ind)
• VGBVGB 5-85-8
METABOLISMO DEI VECCHI METABOLISMO DEI VECCHI E NUOVI FAEE NUOVI FAE
• CBZCBZ epaticoepatico• CNPCNP epaticoepatico• ESMESM epaticoepatico
20% rene20% rene• PHTPHT epaticoepatico• PBPB epatico e epatico e
renalerenale• PRMPRM idem + PBidem + PB• VPAVPA epaticoepatico
• FBMFBM epatico e epatico e renalerenale
• GBPGBP renalerenale• LTGLTG epaticoepatico• TGBTGB epaticoepatico• TPMTPM renale renale
20% fegato20% fegato• VGBVGB renalerenale
LIVELLI PLASMATICI DEI LIVELLI PLASMATICI DEI FARMACI ANTIEPILETTICIFARMACI ANTIEPILETTICI
• La risposta clinica e l’assenza di effetti La risposta clinica e l’assenza di effetti indesiderati sono i principali indicatori della indesiderati sono i principali indicatori della dose ottimale di farmaco; ciò vale dose ottimale di farmaco; ciò vale soprattutto per i nuovi FAEsoprattutto per i nuovi FAE
• Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE devono essere misurati solo nel sospetto di devono essere misurati solo nel sospetto di inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale pericolosità del trattamentopericolosità del trattamento
NORME GENERALI SULLE NORME GENERALI SULLE INTERAZIONI TRA FARMACIINTERAZIONI TRA FARMACI
• Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche e farmacodinamichee farmacodinamiche
• La maggior parte delle interazioni è di scarso La maggior parte delle interazioni è di scarso rilievo clinico per dosi non elevaterilievo clinico per dosi non elevate
• Il numero di interazioni segnalate può dipendere Il numero di interazioni segnalate può dipendere dall’entità dell’esposizionedall’entità dell’esposizione
• Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il polimorfismo geneticopolimorfismo genetico
EFFETTI DEI FAE SU ALTRI EFFETTI DEI FAE SU ALTRI FARMACIFARMACI
Farmaco Riduzione Incremento
BenzodiazepineClozapinaCiclosporinaDesametasoneDigossinaDoxiciclinaFelodipinaFurosemideAloperidoloLitioContraccettivi oraliFenotiazineTeofillinaTricicliciWarfarin
CBZPHT, CBZPHT, CBZPHT, PBPHTPHT, CBZPHT, CBZPHT, PBPHT, CBZ-PHT, CBZ, PBPHT, PBPHT, CBZCBZPHT, CBZ, PB
VPAVPA (lievem)-------CBZ-VPA-VPA (possib)-
POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEGLI ADULTIE NUOVI FAE NEGLI ADULTI
• CBZCBZ 600-1600600-1600• CNPCNP 2-62-6• ESMESM 1000-20001000-2000• PHTPHT 200-400200-400• PBPB 100-200100-200• PRMPRM 750-1000750-1000• VPAVPA 1000-25001000-2500
• FBMFBM < 3600< 3600• GBPGBP 1200-42001200-4200• LTGLTG 200-300200-300• TGBTGB < 52< 52• TPMTPM 200-600200-600• VGBVGB 2000-40002000-4000
POSOLOGIA (mg/kg) DEI POSOLOGIA (mg/kg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEI VECCHI E NUOVI FAE NEI
BAMBINIBAMBINI• CBZCBZ 10-3010-30• CNPCNP 0,1-0,20,1-0,2• ESMESM 15-4015-40• PHTPHT 4-84-8• PBPB 2-52-5• PRMPRM 5-205-20• VPAVPA 15-3015-30
• FBMFBM < 45< 45• GBPGBP 30-6030-60• LTGLTG 5-155-15• TGBTGB ??• TPMTPM 5-95-9• VGBVGB ??
PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs ACCORDING TO MAJOR SZ TYPESACCORDING TO MAJOR SZ TYPES
Partial/sc GTC
Absence Myocl PrimaryGTC
Atonic/Tonic
Infantilespasms
CBZVPA
VPA VPA VPACBZ
VPACLB
STER
PHTPB,PRM
ESM CLB PHTPB
CBZLTG
VGB
GBPLTG
LTG PRM TPMLTG
TPMFBM
VPA
TPMTGBVGB
CLB LTG CLB CLB
PRINCIPAL ADVERSE DRUG PRINCIPAL ADVERSE DRUG REACTIONS AND AEDsREACTIONS AND AEDs
• Somnolence: CBZ, ESM, GBP, PB, PHT, TPM, VGB, VPA
• Rash / blood dyscrasia: CBZ, FBM, LTG, PHT, VGB, VPA
• Behavioral abnormalities: ESM, PB, PHT, PRM, VGB, VPA
• Tremor: TGB, VPA• Selected: CBZ (hyponatremia), PHT (cosmetic ADRs),
TPM (weight loss, kydney stones), VPA (weight gain, liver failure, hair loss), VGB (visual defects)
TERATOGENICITY OF AEDsTERATOGENICITY OF AEDs
• Overall risk of major birth defects 6-8% Overall risk of major birth defects 6-8% (2-4% in the general population)(2-4% in the general population)
• None of major AEDs is free from None of major AEDs is free from teratogenic potentialteratogenic potential
• Incidence of fetal malformations may Incidence of fetal malformations may increase with dose, number of drugs and increase with dose, number of drugs and (for VPA) plasma drug levels(for VPA) plasma drug levels
ECONOMIC ASPECTS OF ECONOMIC ASPECTS OF ANTIEPILEPTIC TREATMENTANTIEPILEPTIC TREATMENT
Cost of AEDs for 1-yr Treatment in ItalyCost of AEDs for 1-yr Treatment in Italy
• DrugDrug Dose (mg/d)Dose (mg/d) Cost (Euro)Cost (Euro) PBPB150150 4747 PRMPRM750750 5555 ESMESM750750 8282 PHTPHT350350 8383 CBZCBZ12001200 202202 VPAVPA30003000 472472 VGBVGB30003000 14201420 GBPGBP18001800 17051705 LTGLTG400400 18751875 TPMTPM400400 27162716 FBMFBM36003600 59875987
RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI ALLA SOSPENSIONE DEL ALLA SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTOTRATTAMENTO
• A 1 annoA 1 anno 25%25% (CI 95% 21-30)(CI 95% 21-30)
• A 2 anniA 2 anni 29%1(CI 95% 24-34)29%1(CI 95% 24-34)
Fonte: Berg e Shinnar, 1994Fonte: Berg e Shinnar, 1994
FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISIDI CRISI
• Età all’esordioEtà all’esordio RRRR (IC 95%)(IC 95%)InfanziaInfanzia 11AdolescenzaAdolescenza1,81,8 (1,5-2,2)(1,5-2,2)
AdultoAdulto 1,31,3 (1,0-1,8)(1,0-1,8)• EEGEEG
NormaleNormale 11AnormaleAnormale 1,41,4 (1,2-1,8)(1,2-1,8)
• EziologiaEziologiaIdiopaticaIdiopatica 11Sint remotaSint remota 1,51,5 (1,2-2,0)(1,2-2,0)
PERCENTUALE DI RICORRENZA PERCENTUALE DI RICORRENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3 DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3
AA DALLA SOSPENSIONEAA DALLA SOSPENSIONE
010
2030
4050
6070
8090
100
1 anno 3 anni
PM
GMI
PM+GM
EMG
EPI
EPE
EPC
GMF
QUANDO SOSPENDERE IL QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTOTRATTAMENTO
S osp en d ere il tra ttam en to
E E G n orm a le edez io log ia ig n o ta
M an ten ere il tra ttam en to
E E G ep ile tt ifo rm e e /op a to log ia ep ile ttog en a
R E M IS S IO N E D I C R IS I D A A L M E N O 2 A N N I
STATO DI MALE EPILETTICOSTATO DI MALE EPILETTICO
• E’ una condizione in cui l’attività epilettica E’ una condizione in cui l’attività epilettica persiste per almeno 30 minuti causando un persiste per almeno 30 minuti causando un ampio spettro di sintomi clinici, con una ampio spettro di sintomi clinici, con una variabile base neurofisiologica, anatomica variabile base neurofisiologica, anatomica ed eziologicaed eziologica
Shorvon, 1994Shorvon, 1994
INCIDENZA DELLO STATO DI MALE INCIDENZA DELLO STATO DI MALE PER AREA GEOGRAFICAPER AREA GEOGRAFICA
• Richmond, USARichmond, USA41 (x 100.000/anno)41 (x 100.000/anno)- Negri- Negri 5757
- Bianchi- Bianchi 2020
• Rochester, USARochester, USA 18,318,3
• Svizzera franceseSvizzera francese 10,310,3
INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Sint acutoIdiop/criptSint remotoSint progrFebbrileTOTALE
CARATTERISTICHE DELLO CARATTERISTICHE DELLO STATO DI MALESTATO DI MALE
• Durata Durata 30’-2h30’-2h 38 %38 %2-24h2-24h 3838>24h>24h 2424
• TipoTipo Generalizzato (+/-P)Generalizzato (+/-P) 4848ParzialeParziale 3939AssenzaAssenza 33MioclonicoMioclonico 1010
• EpilessiaEpilessia 4646
STATO DI MALESTATO DI MALEDiagnosiDiagnosi
• ClinicaClinica
• Talora difficile per presenza di stato Talora difficile per presenza di stato confusionale e/o comaconfusionale e/o coma
• EEG quale esame diagnostico fondamentaleEEG quale esame diagnostico fondamentale
• TAC/RM encefaloTAC/RM encefalo
• Esame liquoraleEsame liquorale
FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ DELLO STATO DI MALEDELLO STATO DI MALE
• VariabileVariabile Mortalità (%)Mortalità (%)• TotaleTotale 2222• SessoSesso MM 22,222,2
FF 24,124,1• EtàEtà <16<16 33
16-3016-30 12,512,530-6030-60 15,215,2
60+60+32,332,3
• DurataDurata > 1h> 1h 32 32 < 1h< 1h 2,72,7
MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE PER FATTORE DI RISCHIOPER FATTORE DI RISCHIO
0
10
20
30
40
50
60Farmaci
Alcool
Sosp AEDs
Trauma
Anossia
EmorragiaInfezione
Metabol
Neoplasia
Stroke
Idiopat
Mortalità(%)
DOSI, CONCENTRAZIONI DOSI, CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E DURATA PLASMATICHE E DURATA
DELL’INFUSIONEDELL’INFUSIONETerapia
Lorazepam
Fenobarbital
DiazepamFenitoina
Fenitoina
Dose(mg/kg)
0,10+/-0,01
14,9+/-2,5
0,15+/-0,0215,1+/-4,8
16,0+/-3,2
Conc(mcg/ml)
0,2+/-0,3
31,2+/-37,2
0,2+/-0,331,8+/-19,2
30,0+/-13,6
Durata(min)
4,7+/-7,2
16,6+/-11,5
42,0+/-38,1
33,0+/-20,1
Treiman, NEJM 1998;339:792Treiman, NEJM 1998;339:792
EFFICACIA DEI TRATTAMENTIEFFICACIA DEI TRATTAMENTI(controllo dello SME)(controllo dello SME)
0
10
20
30
40
50
60
70
LZP PB DZP+PHT PHT
SE conclSE subcl
Treiman, NEJM 1998;339:792Treiman, NEJM 1998;339:792
EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNICOMUNI
0
5
10
15
20
25
30
35
LZP PB DZP+PHT PHT
IpoventilazIpotensioneDist cardiaci
Treiman, NEJM 1998;339:792Treiman, NEJM 1998;339:792
The EndThe End
ASSORBIMENTO DEI ASSORBIMENTO DEI FARMACI ANTIEPILETTICIFARMACI ANTIEPILETTICI
• La maggior parte dei FAE è ben assorbita per trasporto passivo intestinale
• La liposolubilità dei farmaci ed il tempo di contatto con la superficie intestinale influenzano la quantità di farmaco assorbito
• Il cibo non influenza l’entità dell’assorbimento dei FAE ma lo ritarda
• La somministrazione rettale di diazepam ne accelera i livelli terapeutici
• Le interazioni farmacologiche in sede di assorbimento non sono significative nella maggior parte dei casi
CLEARANCE DEI FARMACI CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (I)ANTIEPILETTICI (I)
• PHT, CBZ, PRM, VPA, ESM, BZD, LTG e TGB sono interamente metabolizzati a livello epatico
• PB, FBM e TPM sono metabolizzati in parte a livello epatico
• La maggior parte dei FAE è sottoposta dapprima a ossidazione, attraverso il sistema enzimatico del citocromo P 450, e poi a glucuronidazione
• La maggior parte delle interazioni farmacologiche avviene a livello epatico (interazioni farmacocinetiche)
CLEARANCE DEI FARMACI CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (II)ANTIEPILETTICI (II)
• Il metabolismo ed i livelli plasmatici dei FAE sono modificati dalle variazioni del legame proteico e dall’associazione di farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali epatici
• I FAE sono in genere eliminati mediante una cinetica di primo ordine; la PHT ha una cinetica di ordine zero
• Il legame proteico del VPA diminuisce con l’aumento della concentrazione
• La clearance del VPA aumenta con l’incremento della dose poiché dipende dalla quota libera di farmaco
• VGB e GBP sono escreti inalterati dal rene
PRINCIPI DI TERAPIA PRINCIPI DI TERAPIA ANTIEPILETTICAANTIEPILETTICA
• Quando iniziare il trattamentoQuando iniziare il trattamento
• Monoterapia o politerapiaMonoterapia o politerapia
• Quale farmaco e quale schema terapeuticoQuale farmaco e quale schema terapeutico
• Come monitorare il trattamentoCome monitorare il trattamento
• Cosa fare se il primo farmaco è inefficaceCosa fare se il primo farmaco è inefficace
• Come trattare i pazienti farmacoresistentiCome trattare i pazienti farmacoresistenti
• Quanto prolungare il trattamentoQuanto prolungare il trattamento
TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO DELLO STEADY-STATE (giorni)DELLO STEADY-STATE (giorni)
• PHT 7-20• CBZ 3-5• PB 10-30• PRM 2-5• VPA 2-5• ESM 7-12
• CLB 4-5• GBP 2-5• VGB 2-5• LTG 3-10• TPM 3-6• TGB 1-2
LIVELLI PLASMATICI DEI LIVELLI PLASMATICI DEI VECCHI E NUOVI FAEVECCHI E NUOVI FAE
• CBZ 4-12• CNP -• ESM 40-100• PHT 10-20• PB 20-40• PRM 3-8• VPA 50-100
• FBM -• GBP -• LTG -• TGB -• TPM -• VGB -
INTERAZIONI POSITIVE E INTERAZIONI POSITIVE E NEGATIVENEGATIVE
• POSITIVE
• VPA + ESM• CBZ + VPA• CNP + VPA• VPA + LTG• CBZ + PB + PHT• VGB + LTG ?
• NEGATIVE
• PB + VPA• VPA + LTG• VPA + TPM
LORAZEPAM, DIAZEPAM E LORAZEPAM, DIAZEPAM E PLACEBO NELLO SME PRIMA PLACEBO NELLO SME PRIMA
DEL RICOVERODEL RICOVEROVariabile
Rem SME
OddsRatio(95%CI)
LZP
59%
LZP vsPlac4,8(1,9-13)
DZP
43%
LZP vsDZP1,9(0,8-4,4)
Placebo
21%
DZP vsPlac2,3(1,0-5,9)
Allredge, NEJM 2001;345:631Allredge, NEJM 2001;345:631
TRATTAMENTO DELLO SME CON PENTOBARBITAL,
PROPOFOL E MIDAZOLAM
0 20 40 60 80
Crisi 1-6h
Crisi 6-48h
Crisi dopo sosp
Ipotensione
Cambio ter
Mortalità
PentobarbitalPropofolMidazolam
Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146
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