Endometriosi : nuove acquisizioni eziopatogenetiche

Dipartimeno di Scienze Ginecologiche, Dipartimeno di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e PuericulturaPerinatologia e Puericultura

(Dir. Prof M.Moscarini)(Dir. Prof M.Moscarini)

Prof. Donatella CasertaProf. Donatella CasertaRoma Ministero Salute 9 marzo 2009Roma Ministero Salute 9 marzo 2009

EndometriosiEndometriosi

C’è una crescente preoccupazione per il C’è una crescente preoccupazione per il

possibile legame tra endometriosi ed possibile legame tra endometriosi ed inquinanti ambientaliinquinanti ambientali

((Tsuchiya M, JUOEH 2003 sep 1;25(3):307-16)

L’impianto peritoneale è da ritenere come il più importante nucleo

patogenetico (Melis, 2005)

Fattori di ordine immunologico, genetico ed Fattori di ordine immunologico, genetico ed ambientaleambientale oltre ai più studiati fattori di oltre ai più studiati fattori di ordine ormonale potrebbero contribuire in ordine ormonale potrebbero contribuire in varia misura allo sviluppo della malattiavaria misura allo sviluppo della malattia

…………un passo indietro un passo indietro

Interferenti endocrini

Cosa sono gli inteferenti endocrini?

I disregolatori endocrini sono I disregolatori endocrini sono sostanze chimiche naturali o di sostanze chimiche naturali o di sintesi che interferiscono con il sintesi che interferiscono con il sistema endocrino animale ed umano sistema endocrino animale ed umano (European Commission 1996)(European Commission 1996)

Questa interferenza può causare una Questa interferenza può causare una alterazione nello sviluppo del alterazione nello sviluppo del sistema riproduttivosistema riproduttivo

Un esempio è dato dalla mascolinizzazione delle femmine dalla femminilizzazione dei maschi

Così come sono riportati effetti a lungo termine quali alterazioni del sistema neuroendocrino o del sistema immunitario

Che tipo di sostanze possono essere gli interferenti endocrini?

Il numero di sostanze che possono Il numero di sostanze che possono agire come ED è ampio e vario e agire come ED è ampio e vario e comprende sostanze sintetiche o comprende sostanze sintetiche o naturalinaturali

Inoltre alcune sostanze anche se Inoltre alcune sostanze anche se presenti nell’ambiente ad una presenti nell’ambiente ad una concentrazione molto bassa possono concentrazione molto bassa possono agire come ED agire come ED

Quali sono? un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate

dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.)Contaminanti persistenti (es., PCB)Pesticidi (es., clororganici, triazine, triazoli, etilene bisditiocarbammati)Sostanze di uso industriale (es., ftalati, ritardanti di fiamma.)Metalli (PB, Hg, Cd)Anabolizzanti ormonali

POPs:POPs:Inquinanti ambientali Inquinanti ambientali

persistentipersistenti

Che cosa sono i POPs’

Prodotti di derivazione industriale o Prodotti di derivazione industriale o dalla combustione: Diossinadalla combustione: Diossina

Pesticidi ClorinatiPesticidi Clorinati : DDT, ma anche il : DDT, ma anche il Lindano, Methoxychlor, etc.Lindano, Methoxychlor, etc.

Industrial chemicals: Polychlorinated Industrial chemicals: Polychlorinated biphenyls (PCBs), hexachlorobenzenebiphenyls (PCBs), hexachlorobenzene

Molti POPs sono stati proibiti (DDT da circa Molti POPs sono stati proibiti (DDT da circa 30 anni) nelle nazioni industrializzate,ma 30 anni) nelle nazioni industrializzate,ma tutti noi siamo ancora esposti a causa della tutti noi siamo ancora esposti a causa della loro persistenza nell’ambiente.loro persistenza nell’ambiente.

Effetti dei POPs’ TossicitàTossicità Persistenza Persistenza BioaccumuloBioaccumulo

Essi possono agire Essi possono agire direttamente o direttamente o indirettamente indirettamente sugli organismisugli organismi

(animali o umani)(animali o umani)

Bioamplification

POP’s possono POP’s possono amplificare la loro amplificare la loro tossicità attraverso la tossicità attraverso la catena alimentarecatena alimentare

la Dieta è il maggior la Dieta è il maggior veicolo di esposizioneveicolo di esposizione

grassi di origine grassi di origine animale animale

Incluso il latte Incluso il latte materno! materno!

Uomo

Animali

AmbienteAmbiente

Un disregolatore endocrino agisce in diversi modi

Essi possonoEssi possono

Bloccare Bloccare Mimare Mimare Innescare Innescare

La risposta La risposta ormonaleormonale

Tra le sostanze chimiche che mimano un’azione ormonale

Il Dietilstilbestrolo (DES) è una Il Dietilstilbestrolo (DES) è una sostanza con una potente azione sostanza con una potente azione simil estrogenicasimil estrogenica

È stato prescritto a circa 5 milioni È stato prescritto a circa 5 milioni di donne per trattare la minaccia di donne per trattare la minaccia d’aborto, prima di essere bandito d’aborto, prima di essere bandito all’inizio degli anni 70all’inizio degli anni 70

Un secondo gruppo di sostanze è dato dai Blockers

Essi legano gli stessi recettori proteici Essi legano gli stessi recettori proteici dell’ormone, ma non stimolano nessuna dell’ormone, ma non stimolano nessuna azioneazione

Essi bloccano l’ormone naturale Essi bloccano l’ormone naturale impedendo che invii il suo messaggioimpedendo che invii il suo messaggio

Il DDE un derivato del DDT, blocca Il DDE un derivato del DDT, blocca l’azione del testosterone l’azione del testosterone

I triggers sono la terza categoria di interferenti endocrini

Essi si attaccano al recettore proteico e Essi si attaccano al recettore proteico e determinano una risposta anomaladeterminano una risposta anomala

Crescita nel tempo sbagliatoCrescita nel tempo sbagliato Alterazione del metabolismoAlterazione del metabolismo Sintesi di un prodotto diversoSintesi di un prodotto diverso La Diossina ed i Diossino simili sono i La Diossina ed i Diossino simili sono i

triggers più conosciutitriggers più conosciuti

Possibili azioni per l’endometriosi Estrogeno dipendenzaEstrogeno dipendenza Interferenza con il Interferenza con il

sistema immunitariosistema immunitario Y. AntsiferovaFertil Y. AntsiferovaFertil

Steril 2005;84:1705-Steril 2005;84:1705-11 11

Numerosi esperimenti su animali hanno indicato il ruolo di alcune sostanze tra cui la Diossina ed i Diossino simili nell’eziopatogenesi della malattia endometriosica.(Rier S, 2002, Toxicol Sciences 70,161-170

La teoria estrogenica

Possibili effetti estrogenici di contaminanti Possibili effetti estrogenici di contaminanti ambientali come PCB, diossina ed insetticidiambientali come PCB, diossina ed insetticidi

Il persistente bioaccumulo di agenti chimici Il persistente bioaccumulo di agenti chimici influenza lo sviluppo fetale agendo come influenza lo sviluppo fetale agendo come estrogeniestrogeni

Grandi Laghi nord USA, alligatori sud USA, pesci Grandi Laghi nord USA, alligatori sud USA, pesci GB GB

Ringvorld S, Rottingen JA, Tidsskr Nor Laegeforen 1997, Jan 10;117(1):66-Ringvorld S, Rottingen JA, Tidsskr Nor Laegeforen 1997, Jan 10;117(1):66-7070

Diossina ed endometriosi: una plausibile ipotesi

La Diossina in vitro stimola la espressione della La Diossina in vitro stimola la espressione della malattiamalattia

Un collegamento tra esposizione ad organochlorine Un collegamento tra esposizione ad organochlorine ed endometriosi nelle scimmie e nei roditoried endometriosi nelle scimmie e nei roditori

Birnbaum LS, Cummings AM, Birnbaum LS, Cummings AM, (Environmental Protection Agency, Office of (Environmental Protection Agency, Office of

Research and Development,2004)Research and Development,2004)Nella donna con l’endometriosi profondaNella donna con l’endometriosi profondaJF. Hellier; J. Donnez Chemosphere,71,2,203-JF. Hellier; J. Donnez Chemosphere,71,2,203-

210,2008 210,2008

ENDOMETRIOSIENDOMETRIOSI

Studi epidemiologici indicano l’associazione fra Studi epidemiologici indicano l’associazione fra

l’aumentato bioaccumulo di l’aumentato bioaccumulo di PCB “diossina simili” e/o PCB “diossina simili” e/o diossinediossine

ed un incremento del rischio di endometriosied un incremento del rischio di endometriosi

( Rier & Foster, ( Rier & Foster, Toxicol SciToxicol Sci. 2002 70: 161-70). 2002 70: 161-70)

Possibili MeccanismiPossibili Meccanismi associazione con alterazioni associazione con alterazioni immunitarieimmunitarie croniche croniche

(differenziazione linfocitaria, sistema delle citochine)(differenziazione linfocitaria, sistema delle citochine)

Interazioni a livello recettoriale (Interazioni a livello recettoriale (AhR AhR nel tessuto nel tessuto uterino) uterino)

Italy Italy Phatalates nel sangue del cordone Phatalates nel sangue del cordone Latini et al, Latini et al, Biol Neonate. 2003;83(1):22-4;Biol Neonate. 2003;83(1):22-4; Phatalates nel sangue delle donne con Phatalates nel sangue delle donne con

endometriosiendometriosiCobellis L, et al, Cobellis L, et al, Hum Reprod. 2003 Hum Reprod. 2003 Jul;18(7):1512-5. Jul;18(7):1512-5.

Nell’utero:

L’attività ormonale coordina lo sviluppo di organi e L’attività ormonale coordina lo sviluppo di organi e tessuti del bambino come fegato,sangue,reni, tessuti del bambino come fegato,sangue,reni, muscoli, ghiandole… così che essi funzioneranno muscoli, ghiandole… così che essi funzioneranno adeguatamente più tardi.adeguatamente più tardi.

Organismi in via di sviluppo non hanno adeguate Organismi in via di sviluppo non hanno adeguate difese ed in questo senso le sostanze tossiche possono difese ed in questo senso le sostanze tossiche possono agire modificando lo sviluppo dell’individuoagire modificando lo sviluppo dell’individuo

Kimberly P. Toxicol and Applied Pharmacol,2004Kimberly P. Toxicol and Applied Pharmacol,2004

La presenza di diossina e PCB nel cordone e nella placenta (impatto prenatale) e nel latte materno (impatto postnatale)solleva preoccupanti interrogativi sugli effetti, che si potranno manifestare a medio e lungo termine Le quantità di diossine e PCB assorbite attraverso il latte materno contribuiscono all’accumulo nell’individuo adulto(Allsopp M., 2001)

Le evidenze indicano da tempo per l’endometriosi che

L’azione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono L’azione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono mediate dai recettori dell’Ah(Aryl Hydrocarbon Receptor)mediate dai recettori dell’Ah(Aryl Hydrocarbon Receptor)

Una volta determinato il legame la trascrizione avviene tramite Una volta determinato il legame la trascrizione avviene tramite l’AhR Nuclear Translocator (ARNT), qui avviene il legame con il l’AhR Nuclear Translocator (ARNT), qui avviene il legame con il DNA,DNA,

Attivazione della trascrizioneAttivazione della trascrizione CY P-450 viene ad essere coinvoltoCY P-450 viene ad essere coinvolto Crescita, differenziazione, infiammazioneCrescita, differenziazione, infiammazione (Whitlock JP, 1990, Annu Rev Pharmacol 30)(Whitlock JP, 1990, Annu Rev Pharmacol 30)

CYP17 e CYP19 recentmenteCYP17 e CYP19 recentmente L.Cobellis Fertil Steril epub ahed of print 2008L.Cobellis Fertil Steril epub ahed of print 2008

I fattori immunologici hanno un ruolo fondamentale nell’endometriosi Una disfunzione del sistema dei monociti-macrofagi Una disfunzione del sistema dei monociti-macrofagi

peritoneali potrebbe contribuire al mantenimento di uno peritoneali potrebbe contribuire al mantenimento di uno stato infiammatorio ed al progredire del processo stato infiammatorio ed al progredire del processo endometriosicoendometriosico

Hum Reprod Update. 2008 Jan-Feb;14(1):59-72. Epub Hum Reprod Update. 2008 Jan-Feb;14(1):59-72. Epub 2007 Dec 10.2007 Dec 10. Links Links

Impact of endocrine disruptor chemicals in Impact of endocrine disruptor chemicals in gynaecology.gynaecology.

Caserta D., Mantovani A., Moscarini M. et al.Caserta D., Mantovani A., Moscarini M. et al.

Fattori immunologici e terapia

……si può concludere che, nonostante si può concludere che, nonostante l’endometriosi possa essere trattata usando la l’endometriosi possa essere trattata usando la soppressione ormonale, c’è la necessità oggi soppressione ormonale, c’è la necessità oggi di terapie non ormonali, probabilmente per di terapie non ormonali, probabilmente per modulare la funzione immune, in ordine ad modulare la funzione immune, in ordine ad alleviare il dolore senza inibire alleviare il dolore senza inibire l’ovulazione…..l’ovulazione…..

C.Siristatidis,J Obstet Gyn Res 32,2:162-170,2006 C.Siristatidis,J Obstet Gyn Res 32,2:162-170,2006

Due azioni

Esposizione per brevi Esposizione per brevi periodiperiodi

Eruzioni cutanee Eruzioni cutanee (CLORACNE)(CLORACNE)

Alterazioni delle Alterazioni delle funzioni epatichefunzioni epatiche

Esposizione per lunghi Esposizione per lunghi periodiperiodi

Disturbi sistema Disturbi sistema immunitarioimmunitario

Disturbi del sistema Disturbi del sistema riproduttivoriproduttivo

Disturbi del sistema Disturbi del sistema endocrinoendocrino

Disturbi del sistema Disturbi del sistema nervosonervoso

(Liem AK, Food Addit Contam 2000)

Retrograd mestruation immune defect or tolerance

Transplantation implantationHeme metabol Integrins E-cadherin

cell to cell attachment decreased macrophages killer activity of NK cells

Peritoneal cavityLPS, bacterial endotoxin in Peritoneal FluidTramite toll – like rceptor 4

Eutopic ectopic endometria: gland cells, stroma cells

ER

Proinflammatory responce persistence, gowth and progression immunosurveillance survival

KN Khan et al. AJRI, 60, 2008, 383-404

ROLE OF SHIGELLA INFECTION IN ENDOMETRIOSIS

Shigella or shighella-like organisms may be Shigella or shighella-like organisms may be the trigger for the initiation of immunological the trigger for the initiation of immunological changes in the pelvic peritoneum causing changes in the pelvic peritoneum causing endometriosis.endometriosis.

Once are implanted at ectopic sites they are Once are implanted at ectopic sites they are substaied by hormones and angiogenic factors. substaied by hormones and angiogenic factors.

Vasavi Hospital India, Medical Hypothesis Vasavi Hospital India, Medical Hypothesis 2008, 70, 239-2432008, 70, 239-243

Un punto critico nella valutazione del rischio tossicologico.

La caratterizzazione delle conseguenze a lungo termine delle esposizioni nelle prime fasi della vita (sia in utero che durante l’infanzia)

Cruciale per gli interferenti endocrini

 Tossicità a dosi ripetuteTossicità a dosi ripetute effetti tossici, organi effetti tossici, organi

e/o tessuti bersaglioe/o tessuti bersaglio

Tossicità cronicaTossicità cronica effetti cumulativi o a lunga effetti cumulativi o a lunga latenza, insieme alatenza, insieme a

CancerogenesiCancerogenesi (aumento dell’incidenza e/o (aumento dell’incidenza e/o malignità). malignità).

GenotossicitàGenotossicità (presenza e tipo di interazioni (presenza e tipo di interazioni con il patrimonio genetico)con il patrimonio genetico)

Tossicità riproduttiva (2 generazioni)Tossicità riproduttiva (2 generazioni): effetti : effetti sul ciclo riproduttivo, infanzia e maturazione sul ciclo riproduttivo, infanzia e maturazione sessualesessuale

Tossicità prenataleTossicità prenatale: effetti sulla gravidanza, : effetti sulla gravidanza, malformazioni congenitemalformazioni congenite

Crescente interesse (effetti sull’Crescente interesse (effetti sull’infanziainfanzia !) per !) per alcuni tipi di effetti specifici: alcuni tipi di effetti specifici: neurotossicità, neurotossicità, immunotossicitàimmunotossicità..

ESPOSIZIONE: specificità dell’età evolutiva

dipendenzadipendenza dall’organismo materno, quindi dall’organismo materno, quindiPassaggio Passaggio transPlacentaretransPlacentarePassaggio nel latte materno (sostanze che Passaggio nel latte materno (sostanze che bioaccumulano nei grassi)bioaccumulano nei grassi)

   ““Fase-specificità” Fase-specificità” Identificare la popolazione esposta nella fase Identificare la popolazione esposta nella fase di maggiore suscettibilita’di maggiore suscettibilita’

(per l’induzione di una patologia dello sviluppo (per l’induzione di una patologia dello sviluppo come l’endometriosi)come l’endometriosi)

SUSCETTIBILITA’ INDIVIDUALE

Su base geneticaSu base genetica

Valutare il ruolo di pValutare il ruolo di polimorfismiolimorfismiSoprattutto del complesso CYP, es. Soprattutto del complesso CYP, es. aromatasiaromatasi(Gonnelli & Brandi 2001,(Gonnelli & Brandi 2001, J Clin Endocrinol J Clin Endocrinol MetabMetab. . 86: 2263-9)86: 2263-9)

Su base metabolica (?)Su base metabolica (?)-     Alterazioni metaboliche (anche subcliniche) con -     Alterazioni metaboliche (anche subcliniche) con

ricadute sul sistema endocrino (malattia celiaca, ricadute sul sistema endocrino (malattia celiaca, diabete, obesità..)diabete, obesità..)

Attenzione all’INFANZIA

Vulnerabilità generale:Vulnerabilità generale:maggiore consumo di alimenti/acqua, maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischiminore cognizione dei rischiSuscettibilità specificaSuscettibilità specificaMaturazione di organi e sistemi:Maturazione di organi e sistemi:nervoso, immunitario, endocrino, nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivoriproduttivo

(Pryor et al., 2000, (Pryor et al., 2000, Environ. Health PerspectEnviron. Health Perspect. . 108, 108, 491-503)491-503)

LE NOSTRE PRIORITA’

• Interazioni studi sperimentali/clinici per sviluppare biomarcatori di esposizione, effetto e suscettibilità

• Effetti di miscele, compreso lo sviluppo di sensori per evidenziare attività biologiche in matrici biologiche ed ambientali

• Studi di coorte “madre-bambino” con follow-up a lungo termine utilizzando indicatori di esposizione e di effetto

• Interazioni fra stili di vita e contaminanti

• Gruppo Studio PREVIENI • ( Ministero Ambiente, ISS, Dipartimento Scienze Ginecologiche,

Perinatologia e Puericultura, Università La Sapienza, Ospedale S.Andrea, WWF Italia)

Previeni