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Endometriosi e dolore pelvico Bergamo, 7-8 Marzo

2014

Maria Giovanna Salerno

U.O. Ostetricia e Ginecologia 2

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

ENDOMETRIOSI

Incidenza: 5-15% in età fertile; 3-5% in postmenopausa Nel mondo 176 milioni di donne in età fertile Fino a 50% delle pazienti infertili

Fino all’80% delle pazienti con endometriosi

soffrono di dolore pelvico cronico Carter JE. Et al. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1994; Modesitt SC et al. Ostet Gynecol 2002; D’Hooghe TM,et al.Semin Reprod. Med 2003

Presenza tessuto simil-endometriale al di fuori

dell’utero che induce una reazione cronica

infiammatoria. Kennedy et al., 2005

SINTOMATICA Dolore aspecifico Dolore pelvico cronico Dismenorrea Dispareunia Dischezia Disuria Dolore muscoloscheletrico

Infertilita'/sterilita'

SINAII Fert Sterility 2008

ENDOMETRIOSI:SINTOMI ENDOMETRIOSI: SINTOMI

25% ASINTOMATICA

DIAGNOSI TARDIVA 7-10 anni in ITALIA

Nnoaham Fertility Serility 2011

COMORBILITA‘/ SINDROMI DOLOROSE ASSOCIATE Sindrome colon irritabile Cistite interstiziale (evil-twins syndrome)

Emicrania Fibromialgia Sindrome fatica cronica

Il dolore è una sensazione spiacevole ed un’esperienza emozionale

associata a un danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in

termini di danno

DEFINIZIONE DI DOLORE

International Association for the Study of Pain - 1986

Il dolore è caratterizzato dalla spiacevolezza dell’esperienza che fa del dolore un’esperienza emozionale e non solo un’esperienza sensoriale. L’individuo percepisce e manifesta il dolore sulla base

del proprio vissuto, pertanto il dolore è per definizione soggettivo

DOLORE PELVICO CRONICO

Dolore non ciclico,localizzato alla pelvi,

parete addominale anteriore al di

sotto dell’ombelico o nella regione

lombo-sacrale o glutea, di durata > 6

mesi, di sufficiente severità da

determinare disabilità funzionale o

richiedere cure specifiche

Howard, 2009

DOLORE ASSOCIATO AD ENDOMETRIOSI

piano cognitivo, comportamentale,

sessuale ed emotivo

Culley 2013

Incremento dei costi economici e sociali del SSN

e riduzione della capacità lavorativa USA spesa di 20 miliardi di dollari annuale

EU 9.600 € donna/anno 1/3 dovuti a costi diretti

e 2/3 dovuti mancata produttività (perdita gg

lavorativi)

Impatto negativo

DISABILITÀ

ECONOMICO QUALITA’ DI VITA

Gao et al., 2006b;Simoens et al., 2007. Simoens et al. 2012

DOLORE ASSOCIATO AD ENDOMETRIOSI

• Intermittente o continuo

• +/- associato al ciclo mestruale

• Viscerale (sordo crampiforme)/Somatico (acuto, localizzato, puntorio)

• Esacerbato attività fisica

• Associato a processi infiammatori attivi

• Indipendente dalla presenza e dal tipo di lesioni endometriosiche (endometrioma, lesioni peritoneali superficiali, DIE)

• Ingravescente

• Progressione in dolore neuropatico (urente, ipersensibilità)

• Associato a sintomi urinari o gastrointestinali (nausea, distensione)

Giudice L. N Engl J Med 2010 P. Stratton and K. Berkley, Hum Reprod Update, 2011

Variabilità

individuale

DOLORE NELL’ENDOMETRIOSI

CARATTERISTICHE

Sintomatologia riferita dalla paziente molto varia

per diverse componenti che determinano il dolore

Paziente non distingue dismenorrea da dolore pelvico

Mancanza di questionari diagnostici adeguati

Importante riconoscimento dei sintomi per diagnosi

Human Reproduction 2013


Dolore come esperienza soggettiva

NRS (Numeric Rating Scale)

Wong – Baker Face Scale

McGill Pain Scale

Estensione e dolore pelvico

Classificazione ASRM non predittiva

sul dolore

Non descrive localizzazione DIE

NECESSITÀ DI SCALE DI VALUTAZIONE CONDIVISE

VAS (Visual Analogue Scale): Scala più utilizzata, più precisa, più semplice da somministrare, più riproducibile

Associazione tra dolore/ localizzazione e stadio

Non relazione tra estensioni delle lesioni e presenza/intensità del dolore

Endometriosi profonda (DIE): Infiltrazione > 5 mm al di sotto della superficie

peritoneale DIE INTESTINALI DIE RETTOVAGINALI DIE LIG UTEROSACRALI

lesioni peritoneali superficiali

Khan et al., 2004a; Miura et al., 2006; Khan et al., 2009

LESIONI ASSOCIATE A DOLORE PELVICO

associato a dolore quando sono presenti

visibili lesioni peritoneali (85.4%) sindrome aderenziale

Dolore indipendente dalla misura

endometrioma

endometrioma

Avverte l’organismo in caso di danno

tissutale (viscerale/somatico)

attraverso recettori nocicettivi

Mediato dal sistema immunitario e da

mediatori dell’infiammazione (citochine,

prostaglandine, TNF-alfa, NGF, etc.)

Danno o disfunzione neuronale dovuto ad una

persistente stimolazione a livello del sistema nervoso

(centrale o periferico)


3 MECCANISMI PRINCIPALI:

NOCICETTIVO INFIAMMATORIO

NEUROPATICO

Meccanismo del dolore

•NOCICETTIVO : Avverte l’organismo in

caso di danno tissutale (viscerale/somatico)

•INFIAMMATORIO: Presente durante un

processo infiammatorio

•NEUROPATICO: Danno o

disfunzione neuronale dovuto ad una

persistente stimolazione a livello del

sistema nervoso (centrale o periferico)

Dolore si svincola dai fattori scatenanti

Dolore acuto

Difesa

DOLORE SINTOMO

Dolore cronico

Offesa

DOLORE MALATTIA

Georgine Lamvu, MD, MPH and Steege J.F, MD. The anatomy and

neurophysiology of pelvic pain. Journal of Minimally Invasive

Gynecology 2006;13:516-522..

Al-Chaer ED, Westlund KN, Willis WD. Spinal pathways for colorectal input

into the solitary nucleus. Neurosci Abst 1997: 2350.

Meccanismo del dolore nell’endometriosi

NOCICETTIVO

Infiltrazione/compressione dei nervi da parte delle lesioni

endometriosiche

Se innervazione da parte di fibre mieliniche

SETTO RETTO VAGINALE

Nella maggior parte dei casi

Maggior numero di fibre c a livello delle lesioni

Attivazione dei nocicettori silenti

ottuso, sordo,

compressivo

LOCALIZZAZIONE

DIFFUSA

Trafittivo, puntorio LOCALIZZAZIONE

PRECISA

viscerale

somatico

Trasduzione, trasmissione, modulazione, percezione

Attivazione e crescita (nerve sprouting) delle fibre

nocicettive

Angiogenesi

monociti MCP-1

macrofagi mastociti

TNF-alfa

NGF

citochine IL-1, IL-6, IL-8

Prostaglandine (PGE2 PGF)

proliferazione e maggior adesione delle

cellule endometriali stromali

CELLULE ENDOMETRIALI ECTOPICHE

ESTROGENI


INFIAMMATORIO Alterazione/attivazione del sistema

immunitario

NEUROANGIOGENESI

Fluido peritoneale

• Stimoli persistenti nocicettivi ed infiammatori a livello periferico

• Riorganizzazione e incremento delle terminazioni nervose (nerve sprouting)

• Maggiore sensibilizzazione a livello periferico, midollare, centrale

• la soglia del dolore si abbassa per cui si sente dolore anche in caso di stimolazioni normalmente non dolorose (allodinia)

• sviluppo di risposte esagerate agli stimoli dolorosi (iperalgesia)

• Sistema innervazione afferente dicotomizzato: fibre innervano più organi porta a cross talk midollare e percezione del dolore in altre sedi urinario, intestinale

• Sovrapposizione di vie di trasmissione nello stesso segmento spinale di componenti viscerali e somatiche: dolore riferito

D. NOCICETTIVO

INFIAMMAZIONE

E2

E2 NEUROPATICO

Azione periferica e centrale degli estrogeni


Aumento della sensibilità agli estrogeni

Maggior resistenza al progesterone

IPERESTROGENISMO

PROGESTERONE

• Resistenza all’azione di cAMP

• Disregolazione di Hic-5 (PR coattivator)

• Diminuita espressione di PRA e PRB

ESTROGENI

• Sintesi locale e diminuito metabolismo di E2

• Up-regulation gene SF1 (regola sintesi E2) e aumento dell’espressione di ER-beta

• Infiammazione

L. Giudice, ESHRE 1 July 2012

PERIFERICA

Aumenta mediatori infiammazione

CENTRALE

Meccanismo del dolore endometriosi Ruolo Ormonale

Attività Aromatasi E2 Recettore GPER

MODIFICAZIONE SOGLIA DEL

DOLORE

Sindrome da Sensibilizzazione Centrale

La sensibilizzazione a livello del cns porta all’attivazione di altre vie di innervazione viscerale e somatica e alla successiva presenza di altre

comorbidità e sindromi dolorose come fibromialgia e disturbo temporomandibolare

D’Hooghe T, Hummelshoj .Human Reprod 2006

Management endometriosi-dolore pelvico

TERAPIA personalizzata

Inquadramento estensione Severità malattia

(Anamnesi; Visita, TV US/MRI; Clisma opaco) Sintomatologia della paziente

Valutazione dolore Qualità di vita aspetti psicologici

Desiderio fertilità Aspettative della paziente

COUNSELING

Età

Management endometriosi-dolore pelvico

TERAPIA DEL DOLORE PELVICO ASSOCIATO ENDOMETRIOSI

Obiettivi

• Ridurre la malattia

• Inibire lo stato di infiammazione (FANS)

• Ridurre la frequenza e la quantità mestruale (OCs,

progestinici, L-IUS, anti-progestinici (RU486, gestrinone))

• Antagonizzare l’attività estrogenica (OCs, progestinici, L-

IUS, anti-progestinici (RU486, gestrinone)

• Creare uno stato di ipoestrogenismo (GnRHa, inibitori

aromatasi)

• Creare uno stato di iperandrogenismo (Danazolo, simile

all’azione del progestinico sull’endometrio e sull’endometriosi ed inibizione delle gonadotropine)

• Inibire l’attività dell’aromatasi (Anastrazolo insieme al

progestinico)

TERAPIE

Contraccettivi EP Riducono dispareunia, dismenorrea e dolore

pelvico

Continuo in dismenorrea

Progestinici e anti-progestinici

Orale

IUD

Altra opzione, se controindicata terapia EP

Agonisti GnRH Opzione ma limitati dati su dosaggio e durata

trattamento

Prescrivere con add back teraphy

Meglio non in adolescenti

Inibitori dell'aromatasi In caso di fallimento altre terapie

In associazione con CO o progestinici o GnRH

FANS oppioidi FANS efficaci dismenorrea

Effetti collaterali

Non evidenze superiorità di una terapia medica rispetto ad altre

Preferenze pz, eff. collaterali, disponibilità, costi

Quando la chirurgia ?

Fallimento/scarsa compliance terapia medica

Stenosi intestinale

Stenosi ureterale

Massa annessiale sospetta

Infertilità

In attesa di IVF

Se identificata durante LPS diagnostica:see and treat (Jacobson 2009)

TERAPIA CHIRURGICA TRATTAMENTO DOLORE PELVICO ASSOCIATO ENDOMETRIOSI

Diagnosi istologica

Citoriduzione delle lesioni

Ristabilire l'anatomia(importante quando associata infertilità)

Prevenzione / ritardo della recidiva

Vantaggi della chirurgia


Laparoscopia: maggiormente utilizzata

Complicanze intraoperatorie: 2,1%

Complicanze postoperatorie totali: 13.9%

(9.5% minori, 4.6%maggiori)

Kondo et al., 2011.

CHIRURGIA COMPLESSA In caso diagnosi DIE meglio rivolgersi a centro di

riferimento APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE


Meta-analysis Cochrane 2009:

beneficio significativo sul dolore pelvico dell’eradicazione laparoscopica dell’endometriosi minima, lieve e moderata

vs LPS diagnostica

TERAPIA CHIRURGICA DOLORE PELVICO

Patogenesi Incompleta eradicazione Lesioni “de novo” Invasione linfovascolare

Incidenza aumenta all’aumentare del FU

2 ANNI

5 ANNI

19%

20-43 %

Fattori di rischio Età giovane Estensione della patologia (bilateralità, dimensione cisti) Tipo di chirurgia

CLINICA e/o SINTOMATOLOGICA

Letteratura molto eterogenea: varie definizioni di recidiva; FU variabili

RECIDIVA POST INTERVENTO

Sintomatologica : sensibilizzazione SNC e periferico

LA NOSTRA ESPERIENZA Ginecologia e ostetricia 2°, Ospedale S.Chiara, Pisa

CARATTERISTICHE PAZIENTI MEDIANA RANGE

Età 34 19-50

BMI 22 18-35

Gennaio 2009 – Dicembre 2013: 169 pazienti

SINTOMATOLOGIA

(NRS>4)

N° pazienti (%)

Dismenorrea 154 (91%)

Dispareunia 139 (82%)

Dischezia 36 (21%)

Disuria 2 (1.2%)

asintomatiche 15 (8.9%)


MEDIANA RANGE

Tempi operatori (min) 90 40-390

EBL (ml) 20 10-300

Giorni di degenza (gg) 1 1-20

DATI OPERATORI N° %

Interventi di eradicazione endometriosi profonda (DIE) asportazione noduli endometriosici>1 cm (nodulo superficiale dell’intestino , setto rettovaginale, parametriale, plica vescico uterina, ligamento uterosacrale) resezioni intestinale

147 87%

Enucleazione endometrioma semplice 22 13%

Gennaio 2009 – Dicembre 2013: 169 pazienti

DATI OPERATORI N° %

Interventi laparoscopici 129 88

Interventi robotici 11 7.4

Interventi laparotomici 7 4.6

Pz con pregressa chirurgia per DIE 18 12.4

Interventi demolitivi (LPT/LPS/ROBOT) 5 3,4

Eradicazioni complete 135 91.8

Eradicazioni incomplete Pz asintomatiche che rifiutano resezione intestinale

12 8.2

Cistectomia parziale (1 LPS, 1LPT) 2 1.3

Resezioni intestinali * 3 lps; 5 robotiche

8* 5,4

Complicanze postoperatorie maggiori ** 8** 5,5

* * 4 (50%) pz con pregressa chirurgia per DIE


Gennaio 2009 – Dicembre 2013: 147 interventi di eradicazione per DIE

* Ileostomie di protezione nei 3 casi LPS di resezione trattati

Complicanze maggiori Ginecologia 2°-Pisa

%

Letteratura*

%

Disfunzioni vescicali 0,7 0,9-17,5

Fistola rettovaginale 0,7 1,6-10

Disfunzione rettale 0 1,6-7

Perforazione rettale 0,7 1-3

Deiscenza di anastomosi intestinale 0 1-2

Pelvi peritonite 0,7 0,5-1

Lesione ureterale intraoperatoria 0 1-4,4

Fistola ureterale postoperatoria 2,7 1-11,2

Stenosi intestinale post anastomosi 0 0,5-1

Emorragia intra o post-operatoria con necessità di

trasfusione

0 2-6

Incidenza globale 5,5 10-13

* Possover et al. 2000), Anaf et al. (2001), Chapron et al. (2001), Redwine and Wright (2001), Wright nd Shafic (2001), Duepree et al. (2002), Fedele et al. (2004a), Ford et al. (2004),Thomassin et al. (2004), Volpi et al. (2004), Campagnacci et al. (2005), Chopin et al.(2005), Darai et al. (2005), Fleisch et al. (2005), Keckstein andWeisinger (2005), Mohret al. (2005), Vignali et al. (2005), Angioni et al. (2006), Dubernard et al. (2006), Landiet al. (2006), Langebrekke et al. (2006),Lyons et al. (2006), Ribeiro et al. (2006),Vercellini et al. (2006b), Brouwer and Woods (2007), Kristensen and Kjer (2007),Mereu et al. (2007), Secchiaroli et al. (2007) and Zanetti-Dallenbach et al. (2008).


Gennaio 2009 – Dicembre 2013

12 mesi 24 mesi 36 mesi

Recidiva clinica totale (%) 18% 24% 25%


Follow-Up

Recidiva clinica

nessuna terapia medica

postoperatoria

N° pz 12 mesi : 151 N° pz 24 mesi: 131 N° pz > 36 mesi: 97

Mediana: 33 mesi (range: 12 - 46 mesi)

sintomatologia 12 mesi 24 mesi >36 mesi

Dismenorrea % 27%

44% 46%

Dispareunia % 22% 34% 35%

Dischezia % 17% 20% 25%


Recidiva sintomatologia

N° pz 12 mesi : 151 N° pz 24 mesi: 131 N° pz > 36 mesi: 97

Mediana: 33 mesi (range: 12- 46 mesi)

Follow-Up

nessuna terapia medica

postoperatoria

CONCLUSIONI

DOLORE PELVICO sintomo principale nell’endometriosi

•Il dolore è aspecifico e soggettivo

•Necessità di scale di valutazione oggettive e comparabili

•Ritardo diagnostico

•Alta percentuale di recidive sintomatologiche e cliniche

•Trattamento precoce del dolore al fine di evitare l’instaurarsi del

dolore neuropatico (dolore pelvico cronico, sindrome da

sensibilizzazione centrale)

•Approccio multidisciplinare nel trattamento del dolore

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