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Clown in Corsia

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IL DOLORE

Il dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole,correlata con un danno tissutale attuale, potenziale o descritta in tali termini IASP (International Association for the Study of Pain), 1979

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COMPONENTI del DOLORE

Componente sensorio-discriminativaComponente affettivo-emozionaleComponente cognitivaComponente comportamentale

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COMPONENTI del DOLORE

Componente sensorio-discriminativa:

meccanismi neurofisiologici che permettono la decodificazione della qualità, della durata, dell’intensità e

della localizzazione dei messaggi nocicettivi

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Componente affettivo-emozionale:

fa parte integrante dell’esperienza dolorosa e le conferisce la sua tonalità spiacevole, aggressiva, penosa, difficilmente sopportabile

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Componente cognitiva:

insieme di processi mentali suscettibili di influenzare una percezione (dolore) e le

reazioni comportamentali che esso determina processo di attenzione e di

distrazione, interpretazioni e valori attribuiti al dolore, anticipazioni, raffronti con esperienze dolorose pregresse personali o osservate

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Componente comportamentale:

insieme delle manifestazioni verbali e non verbali osservate

nella persona che soffre (pianto, mimica, posture antalgiche,

impossibilità a mantenere un comportamento normale…)

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IL DOLORE NON E’

SOLO NOCICEZIONE

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Nocicezione

Tra la sede del danno tissutale

e la percezione del dolore come esperienza sensoriale

si interpongono una serie di eventi fisiologici detti

nocicezione

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Nocicezione

1. Trasduzione: attivazione del nocicettore, per cui uno stimolo nocicettivo (chimico, meccanico o termico) viene convertito in un impulso nervoso (elettrochimico)

2. Trasmissione: l'informazione (sotto forma di potenziali d'azione) viene trasmessa alle strutture del SNC deputate all'elaborazione della sensazione di dolore

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Il dolore proviene da 4 siti fondamentali:

1. Cute2. Muscoli, ossa3. Visceri4. Dolore posizionale

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DOLORE NOCICETTIVOcutaneo

• Dolore che deriva da lesioni superficiali della cute,

di solito nella sede di incisione chirurgica• Avvertito come un dolore continuo, uniforme, di

tipo urente, puntorio• Sempre ben localizzato

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DOLORE NOCICETTIVOsomatico

• Dolore che deriva dal coinvolgimento di strutture somatiche profonde, quali ossa, muscoli, articolazioni• E’ generalmente ben localizzato, descritto come martellante, trafittivo, a pugnalata. • Può essere continuo o intermittente, aggravato dal carico o dal movimento

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DOLORE NOCICETTIVOviscerale• Dolore che deriva dal coinvolgimento di un viscere solido o cavo. • Diffuso, mal localizzato, crampiforme (se è coinvolto un viscere cavo), gravativo tipo pugnalata (se è coinvolto un viscere solido)• Associato spesso a segni di ipertono simpatico: ipertensione, tachicardia, nausea, vomito, sudorazione, pallore, ansia• Può essere presente dolore riferito

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DOLORE NOCICETTIVO Neurogenico (posizionale)

• Dolore per compressione o stiramento ab estrinseco di tronchi nervosi o radici spinali intatte• Causato dalla posizione obbligata sul letto operatorio, particolarmente accentuato nei pz già affetti da lombalgia, sciatalgia, periartrite scapolo-omerale etc.

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Il dolore nell'uomo viene trasmesso da due differenti classi di fibre afferenti nocicettive:• fibre Aδ: mieliniche, di piccolo diametro, a rapida velocità di conduzione (5-30 m/sec), conducono il primo dolore “pungente”, inducono il riflesso di fuga

• fibre C: amieliniche, di piccolo diametro, a lenta conduzione (0.5-2 m/sec), responsabili del secondo dolore “sordo“

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I NOCICETTORII NOCICETTORI

Sono rappresentati dalle terminazioni periferiche libere di neuroni sensitivi primari, i cui corpi cellulari sono localizzati nei gangli delle radici dorsali o nei gangli trigeminali

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I NOCICETTORI

Sono presenti in gran numero nella pelle, ma sono anche nel muscolo, nel periostio, nella capsula degli organi interni e sulle parete dei vasi e degli organi cavi

Polimodali, eccitati da vari tipi di stimoli (termici, meccanici e chimici)

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Le fibre Aδ e C raggiungono il midollo spinale attraverso le radici dorsali e formano sinapsi con i neuroni delle corna dorsali (neuroni di II°ordine), cedendo alcuni rami collaterali che salgono e scendono per alcuni segmenti

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Elaborazione e trasmissione del dolore nel midollo spinale

La conduzione del dolore da parte delle fibre Aδ e C raggiunge il midollo spinale attraverso le radici dorsali.

Nel midollo spinale avviene la trasmissione ad

un neurone di II ordine I neuroni di II ordine si portano

nella parte contro-laterale del midollo e giungono al cervello attraverso il tratto talamico laterale del midollo spinale

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Elaborazione e trasmissione del dolore nel midollo spinale

N.B. lo stimolo può essere modulato ad ogni giunzione o sinapsi

prima che i neuroni di II° ordine si portino controlateralmente fanno sinapsi con il tratto efferente motorio che provoca “il riflesso di fuga”

allo stesso tempo si attivano i circuiti riflessi simpatici vasocostrizione

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Vie ascendenti di trasmissione del dolore nel midollo spinale

Lo stimolo doloroso induce il rilascio di neurotrasmettitori

eccitatori nel midollo spinale a livello pre-sinaptico

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MIDOLLO SPINALE

I neurotrasmettitori possono facilitare o inibire lo stimolo dolorosoNeurotrasmettitor

i eccitatoriNeurotrasmettitor

i inibitori

Aminoacidi Glutammato GABA

Neuropeptidi

Sostanza P Neurokinina A

Peptide correlato al gene della calcitonina

Β-endorfina Leu-encefalina

Dinorfina

Monoamine Serotonina Noradrenalina

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Vie ascendenti di trasmissione del dolore nel midollo spinale

I neurotrasmettitori post-sinaptici inducono l’insorgenza di un

potenziale di azione, che determina un’ ulteriore trasmissione del dolore

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MODULAZIONE del DOLOREMidollo spinaleMODULAZIONE del DOLOREMidollo spinale

A livello del midollo spinale sono stati descritti due sistemi di modulazione del dolore:

1. sistema delle vie inibitorie discendenti

2. sistema del “Gate Control” (Melzack

e Wall, 1965)

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Inibizione discendente del dolore a livello spinale

I meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso le vie discendenti

I neurotrasmettitori sono la noradrenalina, la serotonina, le endorfine

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Inibizione discendente del dolore a livello spinale

Anche le Endorfine sono rilasciate dagli interneuroni spinali e sovraspinali durante l’evento nocivo

Si legano ai recettori per gli oppiacei pre e post-sinaptici, quindi inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori e la trasmissione del dolore, aumentando la stabilità delle membrane post-sinaptiche

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GATE CONTROL THEORY Melzack e Wall 1965

La trasmissione degli impulsi nervosi dalle fibre afferenti alle cellule T dei gangli del midollo, è modulata da un meccanismo spinale di controllo all’ingresso nel corno dorsale

Il meccanismo di controllo d’ingresso (cancello) è influenzato dall’attività delle fibre di grande e piccolo diametro:

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- l’attività delle grosse fibre tende ad inibire la trasmissione (chiude il cancello)

- l’attività delle fibre piccole facilità la trasmissione (apre il cancello)

L’inibizione è ottenuta anche dalla stimolazione dei cordoni posteriori

Tale meccanismo è alla base di stimolazioni analgesiche periferiche o midollari utilizzate in clinica

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VIE DI PROIEZIONE MIDOLLO-ENCEFALICHEVIE DI PROIEZIONE MIDOLLO-ENCEFALICHE

La principale via di proiezione dell'impulso nocicettivo

ai centri superiori è il Tratto Spinotalamico che origina da neuroni localizzati nelle lamine I, V, VIIEsso è composto dagli assoni dei neuroni di II°ordine che, dopo aver decussato a livello midollare, risalgono nel quadrante anterolaterale terminando nel talamo

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VIE DI PROIEZIONEMIDOLLO-ENCEFALICHEVIE DI PROIEZIONEMIDOLLO-ENCEFALICHE

Esistono anche delle vie di proiezione nocicettive accessorie:

• Tratto Spinoreticolare• Tratto Spinomesencefalico• Tratto Spinocervicale• Colonne Posteriori

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CENTRI TALAMICICENTRI TALAMICI

Le afferenze nocicettive vengono veicolate a due principali gruppi di nuclei talamici:• Gruppo nucleare laterale• Gruppo nucleare mediale

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Elaborazione cerebrale del dolore

Lo stimolo doloroso raggiunge varie strutture sovraspinali coinvolte nell’elaborazione del dolore (formazione reticolare, midollo allungato, talamo, ipotalamo, ipofisi, sist. limbico, corteccia cerebrale)

Non c’è un centro del dolore ben definito

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Elaborazione cerebrale del dolore

Sostanza reticolare: influenza la coscienza (un dolore lieve può aumentare l’attenzione, un dolore severo può causare perdita di coscienza)

Midollo allungato: stimola i centri respiratorio e cardiovascolare

Talamo: stazione di collegamento, distribuzione dei segnali alle varie aree cerebrali, inclusa la corteccia

Ipotalamo e Ipofisi: risposta endocrina e ormonale Sist. Limbico: regola la soglia del dolore e le reazioni

emozionali Corteccia cerebrale: Area corticale somestesica e

Aree Associative ( lobo paritetale e lobi frontali) percezione dello stimolo come dolore

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periferiche : liberazione o sintesi di sostanze chimiche algogene:

segmentarie : risposte motorie ( contrattura) e vegetative ( ipertono noradreneregico)

sovrasegmentarie : risposta neuroendocrina

corticali e ipotalamiche : percezione del dolore e ansia/paura

L’attivazione del sistema nocicettivo determina l’insorgenza di risposte riflesse

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RISPOSTA ORMONALE

ASSE SIMPATICO-SURRENALE attivazione dei due sistemi di produzione catecolaminica

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-CORTICOSURRENALE

rilascio CRH (corticotropin releasing hormone)

e ADH (antidiuretic hormone; vasopressina)

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Gli impulsi dolorosi condotti dai fasci spinotalamici giungono fino alla corteccia somato-sensoriale dove determinano una risposta corticale

RISPOSTE CORTICALI

PERCEZIONE DEL DOLOREANSIAPAURA

ATTIVAZIONE IPOTALAMICA

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‘PLACEBO’ IS LATIN FOR “ I WILL PLEASE,” AND THE PLACEBO EFFECT IS WHEN A TREATMENT THAT DOESN’T BY ITSELF CAUSE ANY IMPROVEMENT LEADS TO

POSITIVE EXPECTATIONS IN THE PATIENT THAT CAUSE IMPROVEMENT.

‘NOCEBO’ MEANS “ I WILL HARM,” AND THE NOCEBO EFFECT IS WHEN AN INACTIVE

TREATMENT CAUSES HARM, BECAUSE WE BELIEVE THAT IT WILL .

Placebo / Nocebo

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History of Placebos = History of Medicine

Medicine kills, nature heals Paracelsus, 15th century

The art of medicine is to amuse the patient while nature cures the illness. Voltaire, 17th century

Until the early 20th century, most treatments were placebo

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Placebo

Lasagna, 1986 J All Clin Imm

Used in early Christianity “Placebo Domino in regione vivorum” or “I shall be pleasing to the lord in the land of the living.”

Likely a mistranslation from “I shall walk”Definitions include an indifferent or inert

substance in the form of a medication or substance

Some definitions include “given for the moral or suggestive effect.”

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Types of Placebos

A substance in the form of a medicine as tablets or capsules Typically manufactured by company testing

product Can also encapsulate pills Contain “inert” substances

Active placebos contain an agent to induce effects, mimicking known side effects of the medication being tested Examples: vitamins, inactive oil or agent to color

urine

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Why Placebos Are Methodologically Necessary

Demonstrates that physiological effects of intervention are responsible rather than: Natural fluctuations in disease Mode of administration Psychosomatic effects from participant

expectationInvasive procedures have larger placebo

effect Including iv vs. oral therapies vs. surgical

interventionsBlinding not possible if one arm does not

receive an intervention

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Placebo Effect

= desirable physiological or psychological effects attributable to the use of “inert” medications

Even when objective outcome measures are used, an effect can be measured due to exposure to placebos

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A Placebo-controlled Trial Can Be Ethically Justified If:

Horng & Miller, 2003

There is a valuable, clinically relevant question to be answered by the research

The placebo control is methodologically necessary to test the study hypothesis

The risk of the placebo control itself has been minimized Debatable in more invasive controls

The risk of a placebo control does not exceed a threshold of acceptable research risk Concern re: withholding treatment Acceptable example: placebo in a trial of nausea

medication

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Additional Justifications

The risk of the placebo control is justified by valuable knowledge to be gained

The misleading involved in the administration of a placebo control is adequately disclosed and authorized during the informed consent process Patients must be fully informed about the risks of entering

a trial If they still agree to participate, then there is no reason to

prevent them from doing so. Places burden patients Reduces maternalistic medicine

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Declaration of Helsinki

http://www.wma.net/e/policy/b3.htm

The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods

Condemns the use of placebos except: when ‘no proven prophylactic, diagnostic or

therapeutic method exists’ or for ‘placebo-controlled trials that entail only minor

risks’ An escape clause: placebo control is acceptable

‘when active control would not yield reliable results’

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Are Placebos Ethical?

How can subjects be randomized to treatments that may be inferior?

Can delaying intervention be harmful?Are researchers deluding themselves into

thinking that there is equipoise and it matters? If there is no good basis for a choice between two

or more options that may benefit a patient, there is a state of clinical equipoise

It is on this basis that clinical trials can be initiated and continued

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Are many drug effects simply placebo effects?

Placebo effects were discovered in the 1950s Administering a simple sugar pill or water alleviated symptoms or

even cured some diseasesHowever, it’s a minority view that it’s all placeboNonetheless, some placebo effects may be present in all

drug effects How do you dissociate placebo from other effects?

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Nocebo (“I will harm”)(Walter Kennedy, 1961)

A nocebo response occurs when a drug-trial's subject's symptoms are worsened by the administration of a placebo.

If the patient believes a substance is harmful it can cause negative effects.

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The Nocebo Effect

Emotional state, depression, anxiety, anger, hopelessness

Negative health care providerNo love in the familyCynicism, suspicion and pessimistic expectationsMedical students disease (hypochondriasis)Cardiac neurosis is a nocebo – 75% of chest pain is

due to anxiety.

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Nocebo Effect

Approximately ¼ of patients receiving a placebo voluntarily report adverse side effects

When prompted, between 27% and 71% report adverse side effects

Usually general complaints (difficulty concentrating, nausea, fatigue)

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Placebo/Nocebo Evidence Based Medicine

All drugs and procedures need to be tested against the placebo/nocebo effect, as high as 70% in most medications and operations.

Treatment benefit = therapeutic gain + natural history of illness + placebo effect-nocebo effect

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Note that if the nocebo effect is greater than the therapeutic gain and the natural history of the disease, the treatment will make the patient worse.

The evil eye – voodoo – witchcraft

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Dealing with Placebo and Nocebo Effects in Experiments

Study Designs (randomly assigned to experimental/placebo arms; passive vs active

placebos)

• Blinded Study- Participant doesn’t know if they are receiving treatment or placebo

• Double-Blinded Study- Participant and Experimenter do not know if treatment or placebo is being given

• Double-Blind, Crossover Study- Same as double-blinded, except participants get treatment and placebo in random order (controls for Ss variability)

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Ethics of Clinical Studies

Is placebo ethical?• Is prescribing placebos deceitful or unethical?Sometimes standard therapies are found to be

dangerous

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Why the high responsiveness to expectation of pain relief?

Evidence that expectation of pain relief activates mu-opioid neurotransmitter system (“endorphins”)

Zubieta et al - Placebo Effects Mediated by Endogenous Opioid Activity on µ-Opioid Receptors (2005)

Red & orange indicate regions of heightened mu-opioid activity when P reports positive effect of placebo

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Placebo effects

Placebo induced activation of regional opioid receptor mediated neurotrasmission

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Other factors involved in the placebo effect (cont)

Natural disease progression may be cyclical gets worse then gets better

Enrolling in a clinical trial or seeing a doctor gives some individuals a greater sense of control over the illness

Feelings of concern and caring from nurses, doctors, and researchers A healing environment

Difficult to measure some illnesses/diseases Scales for measuring pain/anxiety/depression are not clear cut and

tend to be somewhat labilePoor patient selection (no test for susceptibility to placebo)

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Bibliografia

“Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical Advances” Damien G Finniss, Ted J. Kaptchuk, Franlin Miller and Fabrizio Benedetti, Lancet. 2010 February 20;

“Reframing Placebo in Research and Practice” Wayne B. Jonas, Philosophical Transactions of the Royal Society 2011

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More on the German studies

Positive expectations influenced analgesic responses, doubling the likelihood of positive outcomes.

Results lasted one year.

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Other interesting findings:

The larger the pill, the stronger the placebo effect

Two pills are better than oneBrand name pills are better than genericsCapsules are more effective than pillsInjections produce more pronounced effect

that capsules or pills

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More interesting findings:

Colored pills are more likely to relieve pain than white pills

Blue pills help people sleep better than red pills

Green capsules work best for anxiety medication

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Summary

A patient’s expectations, beliefs, conditioning and anxiety can strongly effect treatment efficacy

As practitioners, we can strongly affect those expectations through our words, and behavior.

We can use the evidence from placebo research in a way that is ethically acceptable and effective.

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Working definitions

Placebo: “An intervention designed to simulate medical therapy that at the time of use is believed not to be a specific therapy for the condition for which it is offered.

Placebo Effect: “A change in a patient’s illness attributable to the symbolic import of a treatment rather than a specific pharmacologic or physiologic property. Brody H. Placebos and the Philosophy of Medicine. Clinical, Conceptual, and

Ethical Issues. Chicago: University of Chicago Press, 1980

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How does the placebo effect occur?Psychological mechanisms which

contribute: Expectations Conditioning Therapeutic and Social Relationships Motivation

Neuro-biological mechanisms Endorphin release Brain changes

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Endorfine

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Endorfine

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Gelotologia

Originally, this facial feedback phenomenon was studied by Laird (1974) who conducted 2 experiments in which he manipulated participants’ facial expressions without their knowledge while they viewed cartoons. He attached surface electrodes to participants between their eyebrows, at the corners of their mouths, and on their jaws. Then a set of the electrodes was touched and participants were asked to contract their muscles at these specific points. This experiment tested  the hypothesis that if an individual’s mouth is manipulated into the form of a smile it would  change his or her perception of a humorous video clip.

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Gelotologia

A later study—the one I am always eager to improvise in my office because I'm shameless and it’s fun to look stupid when trying to make a good point—was conducted by Strack, et al in 1988. Participants were told to hold a pencil between their teeth while performing a task that involved rating the degree of humor in cartoons. Holding the pencil in the mouth this way forced the individuals to smile. Try it, you’ll see. The pencil can be lengthwise between the teeth, or hanging down from the tip between your teeth. Either way, you get the forced smile. Other participants were instructed to hold the pencil between their lips without touching the pencil with their teeth and this forces the muscles to contract resulting in a frown. The authors hypothesized that participants who were led to smile would judge the cartoons as funnier than participants who were led to frown.