EFFETTO INCRETINICO• Ruolo importante nella regolazione del metabolismo glucidico in soggetto NORMALE

• L’Ingestione di carboidrati causa il RILASCIO da parte dell’INTESTINO di alcune sostanze che AUMENTANO la secrezione insulinica indipendente da quella prodotta dal glucosio

• Questo incremento costituisce l’EFFETTO INCRETINICO che e’ responsabile del 50-70 % della risposta insulinica al carico orale di glucosio

• Una ridotta funzione incretinica e’ quindi responsabile delle IPERGLICEMIA POST PRANDIALI

• Le sostanze rilasciate dall’INTESTINO che agiscono sulla SECREZIONE INSULINICA sono molte

• Le piu’ importanti al momento risultano :

• GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide)• GLP 1 (glucagon like peptide 1 )

TERAPIA• BIGUANIDI OS• -Metformina

• SULFONILUREE OS• -Glibenclamide,Glicazide,Glipzide,• Glimepiride

• MEGLITINIDI OS• -Repaglinide

• TIAZOLIDINDIONI OS• -Pioglitazone,Rosiglitazone

• INIBITORI alfa GLUCOSIDASI OS• -Acarbosio

• INIBITORI DPP IV OS• -Sitagliptin,Vildagliptin

• ANALOGHI GLP 1 INIEZIONI• -Exenatide,Liraglutide

TERAPIA

G I P

• Peptide di 42 aminoacidi

• Prodotto da cellule K intestinali• (duodeno – tenue)

• Increzione stimolata da assunzione• di carboidrati e lipidi (+ 10-20 volte la • base)

• RECETTORE per il GIP presente in INSULE PANCREATICHE ,IntestinoTessuto Adiposo,Surrene,Cuore,Cervello )

• Interazione GIP- Recettore a livello della Beta-Cellula determina incremento secrezione insulinica

G L P 1

• E’ un prodotto del gene del GLUCAGONE

• Espresso da Cellule Alfa del pancreas e cellule L della mucosa intestinale

• Nell’ Intestino il PRO-glucagone e’ clivato a produrre non glucagone (come nelle insule) ma GLP 1

• Secrezione stimolata da nutrienti e da fattori neurali ed endocrini

• POTENTE stimolatore della secrezione insulinica SECONDARIA all’ingestione di Glucosio

G L P 1• EFFETTI :

• BETA CELLULA :• -• - effetto insulinotrofico glucosio dip• .• -effetto glucosio-sensibilizzante

• -non provoca ipoglicemie (salvo SU )

• -stimola tutte le tappe della biosintesi• insulinica• • -In Animali STIMOLA proliferazione Beta• cellule e RIDUCE la loro apoptosi•

G P L 1

• EFFETTI

• - Secrezione del Glucagone :

• -Inibizione

• -Minore produzione Epatica di Glucosio

-Minore glicemia anche in pazienti

con C Peptide minimo (ipoglucag.)

G P L 1

• EFFETTI :

• Gastrointestinali :• -riduzione secrezione• -riduzione motilita’• -rallentamento vuotamento gastrico• (minori escursioni glicemiche post• prandiali –effetto simil amilinico)• -riduzione appetito e ingestione cibo

G L P 1

• EFFETTI

• Cerebrali :• • -presenti recettori GLP 1• -GLP 1 non passa barriera emato • encefalica• -GLP 1 prodotto dai neuroni• -GLP 1 infuso nel cervello limita appetito• e aumenta senso di sazieta’

G L P 1

• EFFETTI

• Cardiovascolari :• • -Cuore con recettori per GLP 1• -Aumenta capacita’ contrattile (animali)• -Protegge da ischemia (animali)• -Migliora contrattilita’ cardiaca• -Azione su disfunzione endoteliale ?

G L P 1

• COME PROLUNGARE L’EFFETTO

• 1) ANALOGHI DEL GLP 1 resistenti

• al DPP IV

• 2) INIBITORI del DPP IV

TERAPIA• BIGUANIDI OS• -Metformina

• SULFONILUREE OS• -Glibenclamide,Glicazide,Glipzide,• Glimepiride

• MEGLITINIDI OS• -Repaglinide

• INIBITORI alfa GLUCOSIDASI OS• -Acarbosio

• TIAZOLIDINDIONI OS• Pioglitazone,rosiglitazone

• ANALOGHI GLP 1 INIEZ.• -Exenatide,Liraglutide

• INIBITORI DPP IV OS• -Sitagliptin,Vildagliptin

• INIBITORI + METFORMINA OS• -Sitagliptin/metformina• -Vildagliptin/Metformina

• INSULINA INIEZ• -6 molecole/16 preparazioni

TERAPIA PROSSIMA

• XOMA 052 (anti IL 1 beta anticorpo) tipo 1-2• TANTALUS (stimolazione elettrica tipo 1-2• gastrica)• EXUBERA (insulina spray) ? tipo 1-2• CAPSULIN (insulina orale) tipo 1-2• IN 105 tipo 2• ESTRATTO DI GRAPESEED tipo 2• GLUT 4 (insulino sensibilizzante) tipo 1-2• PPAR sensibilizzanti tipo 2• BROMOCRIPTINA MESILATO tipo 2• DAPAGLIFLOZIN (esordio malattia) tipo 2• CPT 1 Inibitore epatico (HOMA riduce) tipo 2• RO 438 9620 (attivatore glucokinasi) tipo 2• ALOGLIPTIN ,SAXAGLIPTIN tipo 2• OBESTATIN (da progrelina ins.stim) tipo 2• OLEOYLETHANOLAMIDE (GLP1 stim) tipo 2• Rho GTP ase,Cdc 42 (GLP1 regolatore) tipo 2