E F , S O L P IAGSA) - Aicardi Goutieres · 2011-10-12 · Via Mondino, 2 · 27100 Pavia · Italy...

International Aicardi-Goutières Syndrome AssociationIAGSA-ONLUS

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Questo libretto è stato pensato e scritto allo scopo di fornire informazioni aggiornate a proposito della Sindrome di Aicardi-Goutières: informazioni complete, corrette dal punto di vista scientifico ma anche sintetiche e comprensibili.

Speriamo che possa rivelarsi utile per i medici e i pediatri di base, per le famiglie e per tutti coloro che si trovano per vari motivi a doversi confrontare da vicino con questa grave malattia.

ELISA FAZZI, SIMONA ORCESI, ROBERTA LA PIANA (MEDICI IAGSA) FIAMMETTA BONI LONGO (PRESIDENTE IAGSA)

S I N D R O M E D I A I C A R D I - G O U T I È R E S

“International Aicardi-Goutières Syndrome Association”IAGSA · ONLUS

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FINITO DI STAMPARE NEL MARZO DEL 2009


SINDROME DI AICARDI-GOUTIÈRES

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LA IAGSA

COS’È LA SINDROME

CHI L’HA SCOPERTA

COME SI MANIFESTA

MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

MANIFESTAZIONI EXTRANEUROLOGICHE

ASPETTI NEURORADIOLOGICI

LIQUOR CEFALO-RACHIDIANO

GENETICA

PATOGENESI

COME SI FA LA DIAGNOSI

DIAGNOSI PRENATALE

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

TERAPIA E GESTIONE DEI PAZIENTI

NOTE BIBLIOGRAFICHE

GLOSSARIO

INDICE

Ricerca scientificacoordinata dalla IAGSA

T. Kuijpers - AmsterdamAspetti immunologici

P. Lebon - ParigiStudi su alpha IFN

A. Izzotti - Genova Studi sul profilo di espressione genica

IAGSA Pavia E. Fazzi, S. Orcesi, R. La Piana

Aspetti clinici e neuroradiologici

YJ Crow - ManchesterStudi genetici

L’Associazione Internazionale Sindrome Aicardi-Goutières (IAGSA) è la prima asso-ciazione internazionale no-profit fondata nel giugno 2000, il cui scopo principale è di coordinare gli sforzi delle famiglie e dei medici al fine di aumentare le conoscenze sulla Sindrome.

OBIETTIVI

•fornire informazioni scientifiche aggiornate•offrire consulenze•promuovere collaborazioni e favorire i contatti tra i medici a livello internazionale•promuovere e supportare la ricerca scientifica sulla Sindrome

IAGSAVia Vittadini, 1 · 27100 Pavia · ItalyTel. (+39) [email protected]

Sede ScientificaIRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. MondinoVia Mondino, 2 · 27100 Pavia · ItalyTel. (+39) 0382.380.222; [email protected]@mondino.it

La diagnosi si basa sul quadro clinico e neuroradiologico caratterizzato dalla presenza di calcificazioni cerebrali,

anomalie della sostanza bianca e atrofia cerebrale e sulla presenza di linfocitosi cronica e aumento del livello di

interferone-alfa nel liquor cefalorachidiano, in assenza di infezioni pre-perinatali. Gli studi genetici hanno portato all’identificazione di almeno quattro geni che, se mutati,

possono causare AGS. È molto probabile che presto verranno identificati altri

geni responsabili della patologia.

International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA

La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è unarara encefalopatia autosomica recessiva con esordio

nel primo anno di vita, caratterizzata damicrocefalia, severo ritardo psicomotorio, spasticità

e segni di coinvolgimento del sistemaextrapiramidale.

Casistica raccolta dalla IAGSA(totale di 68 casi)


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La IAGSA

L’International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA è la prima Associazione Internazionale, fondata nel 2000 su iniziativa di un gruppo di famiglie con bambini affetti da Sindrome di Aicardi-Goutières. Il Presidente Onorario è il Prof. J. Aicardi.

L’Associazione ha organizzato a Pavia i primi due Meeting Internazionali sulla Sindrome, il primo nel 2001 ed il secondo nel 2006, entrambi con la partecipazione attiva di medici e di famiglie con bambini affetti provenienti da ogni parte del mondo.

La IAGSA ha inoltre promosso nel corso degli anni la ricerca sulla malattia, favorendo in primo luogo i contatti e la collaborazione tra i maggiori esperti internazionali della Sindrome (Prof. Crow, Prof. Lebon, Prof. Kuijpers)

Ha promosso attività divulgative e di informazione sulla malattia, ha creato e finanziato un sito web e si è fatta carico di diversi progetti di ricerca e di collaborazione scientifica con centri italiani e stranieri (Prof. Crow, Manchester; Prof. Izzotti, Genova).

La IAGSA ha raccolto negli anni una casistica piuttosto numerosa di pazienti, attualmente pari a 68 casi, di cui 28 esaminati diret-tamente dai medici dell’Associazione, che hanno quindi raggiunto una considerevole e unica esperienza in ambito clinico ed hanno redatto alcuni importanti lavori scientifici sugli aspetti clinici e sulla storia naturale della malattia.

I Medici di riferimento della IAGSA afferiscono e si avvalgono delle strutture e degli strumenti diagnostici del Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva della Fondazione IRCCS “C. Mondino” di Pavia, Sede Legale dell’Associazione.

La Sede Operativa dell’Associazione (Via Vittadini, 1 - 27100 Pavia)


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mantiene i contatti con le famiglie, con i Centri di studio in Italia ed all’estero, con varie organizzazioni sportive e promuove incontri con e tra le famiglie. Provvede inoltre alla raccolta dei fondi necessari e indispensabili per la realizzazione della ricerca scientifica e di varie iniziative in corso.

Molto importante per l’Associazione è il lavoro svolto dai Rappresentanti delle Famiglie che seguono con particolare partecipazione ed esperienza i tanti problemi affrontati giorno dopo giorno dai genitori che fiduciosi si rivolgono a loro e che proprio attraverso il loro aiuto riescono ad affrontare e a superare con maggiore serenità l’evolversi della malattia. Con il loro interessamento negli anni 2005 e 2006 la IAGSA ha organizzato due soggiorni/vacanza gratuiti ad Alassio (presso la Casa al Mare AGOAL) per un gruppo di famiglie italiane, con bambini affetti, che hanno così potuto confrontarsi tra loro sui vari problemi relativi alle molteplici e complesse esigenze che quotidianamente devono affrontare ed anche incontrarsi con i medici e i ricercatori attivi all’interno dell’Associazione.

La IAGSA aderisce, è iscritta e collabora ai programmi di “Uniamo - Federazione Italiana Malattie Rare” e di “Eurordis European Organization for Rare Diseases”.

Nell’anno 2005 ha presentato, con esito positivo, alla Fondazione Cariplo un progetto dal titolo “Genomica e proteomica della Sindrome di Aicardi-Goutières”. Come illustrato graficamente, la IAGSA coordina i diversi ambiti di ricerca internazionale e si occupa dello studio delle caratteristiche cliniche e neuroradiologiche e della storia naturale della malattia. Nel 2008, in collaborazione con il Prof. P. Lebon di Parigi, ha iniziato uno studio sul problema delle vaccinazioni su bambini affetti da AGS. Tanti sono ancora i progetti che la IAGSA porta avanti dedicando alla ricerca scientifica sulla Sindrome di Aicardi-Goutières tutti i suoi sforzi con il proposito e la speranza di aiutare i bambini e le famiglie così duramente colpiti.


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Cos’è la Sindrome

La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una malattia genetica a trasmissione autosomico recessiva, il cui quadro clinico è carat-terizzato fondamentalmente dalla presenza di microcefalia, segni neurologici di coinvolgimento delle vie piramidali ed extrapiramidali, calcificazioni ai nuclei della base, leucodistrofia, atrofia cerebrale, aumento dei linfociti nel liquor cefalo-rachidiano ed elevati livelli dell’interferone-alfa (IFN-alfa) liquorale.

Chi l’ha scoperta

Nel 1984 Jean Aicardi e Françoise Goutières descrissero otto bambini provenienti da cinque famiglie, affetti da una severa encefalopatia progressiva ad esordio precoce caratterizzata dalla presenza di calcificazioni ai gangli della base, anomalie della sostanza bianca e presenza di linfocitosi cronica nel liquor cefalorachidiano.

La ricorrenza del quadro tra fratelli all’interno di famiglie di consanguinei e la presenza sia di maschi che di femmine affetti, fecero fin da subito ipotizzare la presenza di un’origine genetica con trasmissibilità autosomica recessiva e contemporaneamente sottolineare il rischio dal punto di vista clinico di diagnosticarla in modo errato come sequela di un’infezione congenita. Aicardi sottolineò inoltre come casi descritti precedentemente in Letteratura potessero essere ascrivibili alla medesima entità clinica. Lebon pochi anni dopo identificava un'altra caratteristica tipica e utile nella definizione diagnostica della Sindrome: la presenza di aumentati livelli di interferone-alfa nel liquor, in assenza di infezioni dimostrabili a livello cerebrale. La denominazione di “Sindrome di Aicardi-Goutières” è stata utilizzata per la prima volta nel 1992 ed agli otto casi inizialmente descritti se ne sommarono rapidamente altri negli anni successivi. Nel 2001, all’epoca cioè del primo Meeting Internazionale sulla Sindrome


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organizzato dalla IAGSA a Pavia, erano conosciuti circa 50 casi, distribuiti in Europa e in America prevalentemente e veniva ipotizzata la presenza di un numero molto maggiore di casi non riconosciuti.

Ad oggi, grazie soprattutto alla recente identificazione di diversi geni che, se mutati, danno origine alla Sindrome e alla definizione di uno spettro clinico più ampio ed eterogeneo, la distribuzione geografica si è espansa con descrizioni provenienti anche da Africa e Asia e sono stati descritti più di 100 casi.

Come si manifesta

L’esordio si situa tipicamente entro il primo anno di vita ed in particolare verso i quattro mesi, dopo gravidanza e parto normo-decorsi ed uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi di vita. Irritabilità estrema, disturbi del ritmo sonno-veglia, variabili tra difficoltà di addormentamento e inversione del ritmo, e difficoltà di alimentazione sono spesso il primo segno d’allarme.

La presenza di rialzi febbrili di media entità (38-38,5°C), non riconducibili ad infezione evidente, è segnalata come molto comune all’esordio clinico; talvolta essi ricorrono con intermittenza. La presenza di questi sintomi può indirizzare inizialmente verso diagnosi errate di meningite o encefalite.

Questi sintomi indicano in realtà l’esordio di una encefalopatia ad andamento inizialmente subacuto, in cui si rendono progres-sivamente evidenti il ritardo psicomotorio e/o la perdita delle prime acquisizioni accanto ai segni di compromissione neurologica e alla riduzione progressiva della crescita della circonferenza cranica.

Tipicamente, dopo questa prima fase che dura di solito alcuni mesi, il quadro clinico diventa più stabile e nella maggior parte dei casi gli Autori sono concordi nel non evidenziare più una ulteriore progressione della malattia.

Lo stimolo per cui la malattia ha inizio non è definitivamente chiarito, così come è sconosciuta la ragione per la quale si ha una


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stabilizzazione del quadro dopo qualche mese dall’esordio. Nel 20% dei casi l’esordio è invece neonatale con un quadro ancor più simile a quello delle infezioni virali congenite caratterizzato da un’obiettività neurologica neonatale patologica con microcefalia, in alcuni casi evidente, insieme alle calcificazioni, già in utero e con un’epatosplenomegalia transitoria, aumento delle transaminasi, riduzione delle piastrine e anemia. Esistono inoltre casi descritti recentemente, con età di esordio atipica, dopo il primo anno di vita successivamente ad uno sviluppo psicomotorio adeguato.

Manifestazioni neurologiche

Durante o immediatamente dopo la fase di esordio, si assiste alla comparsa progressiva di segni neurologici che caratterizzeranno il quadro clinico.

Tipicamente i soggetti sviluppano un quadro di tetraparesi con scarso controllo del capo, ipotonia del tronco, segni piramidali ed extrapiramidali, in particolare persistenza dei riflessi arcaici, posture e movimenti distonici, accanto talvolta a rigidità di diversa entità.

Si associano inoltre spesso movimenti oculari anomali, nistagmo e comportamento visivo povero. Una caratteristica peculiare dei soggetti affetti è la presenza di reazioni di soprassalto (startle reaction) in risposta a stimoli sensoriali, anche di minima entità.

L’epilessia è riportata con frequenza diversa e non uniforme: è segnalata nel 25% dei casi da alcuni Autori, mentre nei più recenti dati della letteratura la prevalenza sale al 53%.

La grande maggioranza dei soggetti affetti risulta gravemente compromessa sia dal punto di vista motorio che intellettivo, con acquisizioni posturali limitate frequentemente al solo parziale controllo del capo e con una compromissione importante della sfera del linguaggio, assente nella maggior parte dei casi, anche se a volte è presente una modesta capacità di partecipazione ambientale e di comprensione. Esiste comunque una certa etero-geneità nella gravità clinica anche all’interno della stessa famiglia.


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Manifestazioni extraneurologiche

Il coinvolgimento extraneurologico è piuttosto frequente: l’organo più tipicamente coinvolto è la cute, con la presenza di lesioni tipo geloni (chilblains), caratterizzate da aree di infiammazione e necrosi localizzate prevalentemente a livello delle dita delle mani e dei piedi, nei punti di pressione delle estremità, o ai padiglioni auricolari, riportate almeno una volta nella vita da circa il 40% dei soggetti.

Esse si manifestano tendenzialmente nei mesi freddi, ma talvolta sono più stabili nel corso dell’anno. Esistono poi manifestazioni extraneurologiche meno frequenti segnalate in casi sporadici: oltre al coinvolgimento epatico, con epatomegalia e aumento delle transaminasi, si può avere riduzione delle piastrine transitoria, problemi evidenti soprattutto nei casi ad esordio clinico neonatale.

Sono stati segnalati la presenza di glaucoma congenito, livelli aumentati di autoanticorpi, ipotiroidismo, diabete mellito insulino dipendente, anemia emolitica, poligammaglobulinemia, cardio-miopatia neonatale, neuropatia periferica demielinizzante, micro-pene e deficit transitorio di ormone antidiuretico.

Lesione cutanea tipo “gelone” (chilblain), localizzata ad un piede, sede tipica insieme a mani e padiglioni auricolari, e caratterizzata da un’area di infiammazione. Tali lesioni sono frequentemente scatenate dall’esposizione al freddo e quindi più frequenti nei mesi invernali.


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Sezione orizzontale dell’encefalo a livello dei nuclei della base: nel disegno (sinistra) sono indicate le strutture anatomiche coinvolte nell’AGS e nell’immagine TC (destra) le lesioni corrispondenti.

Aspetti neuroradiologici

Sono fondamentalmente tre le caratteristiche neuroradiologiche della Sindrome: la presenza di calcificazioni cerebrali, le anomalie della sostanza bianca e l’atrofia cerebrale.

Le calcificazioni sono visualizzate nel modo migliore con la tomografia computerizzata (TC): tipicamente sono bilaterali e localizzate ai gangli della base, in particolare nel pallido, nel putamen, nel nucleo caudato e spesso nei nuclei dentati del cervelletto. Sovente si estendono però anche alla sostanza bianca, possono essere puntate, ma anche più grandi e confluenti. Le calci-ficazioni, presenti quasi sempre al momento della diagnosi, tendono a rimanere stabili nel tempo, anche se in alcuni casi è stata docu-mentata una progressione. È molto importante sottolineare che in presenza di un quadro clinico suggestivo di AGS, le calcificazioni sono un segno diagnostico molto evocatore e, dal momento che non sono facilmente riconoscibili alla risonanza magnetica (RM), vanno attentamente ricercate con una TC in tutti i casi di leuco-encefalopatia senza diagnosi.

Contemporaneamente è bene tener presente che le calcificazioni possono non essere presenti fin da subito, ma svilupparsi nel tempo,


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come è stato documentato in alcuni casi: almeno all’esordio quindi le calcificazioni non dovrebbero essere considerate un prerequisito indispensabile per la diagnosi.

Un altro elemento tipico della sindrome è la presenza di alterazioni della sostanza bianca, spesso riconducibili ad un quadro di franca leucodistrofia: tali alterazioni appaiono come ipodensità alla TC, presenti nel 75-100% dei casi, ma sono molto più evidenti con la RMN dove il segnale appare iperintenso nelle sequenze dipendenti da T2.

Le alterazioni sembrano localizzate prevalentemente nelle aree lobari a livello frontale e temporale, talvolta con tendenza alla degenerazione cistica.

L’atrofia cerebrale è il terzo elemento neuroradiologico caratteristico della Sindrome, evidente nel 94% dei casi descritti in letteratura. Essa rimane stabile o tende a presentare una progressione nei casi rivalutati a distanza di tempo.

Liquor cefalo-rachidiano

L’analisi del liquor cefalo-rachidiano è fondamentale per la diagnosi in quanto rivela anomalie tipiche della Sindrome: in par-ticolare la linfocitosi liquorale (con valori variabili nei diversi soggetti da 5 a 100 cell/mm3) e l’aumento di interferone-alfa (>2 UI/ml) nel liquor cefalo-rachidiano che si può ritrovare anche nel siero, con valori meno elevati rispetto al liquor e con significato diagnostico meno specifico. Sia la linfocitosi che l’aumento di interferone-alfa liquorali sono molto evidenti all’esordio della patologia, quindi nel corso del primo anno di vita, e tendono a diminuire gradualmente nel tempo e a normalizzarsi tra i 3 e i 4 anni.

Nel 2003 sono state descritte alterazioni nei metaboliti liquorali ed in particolare un aumento delle pterine ed una riduzione dei folati. Questo dato può rappresentare un ulteriore marker della malattia e può essere conseguenza della produzione aumentata di interferone-alfa.


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Modalità di trasmissione autosomica recessiva. Ogni soggetto possiede due copie dello stesso gene. Nel caso di una patologia autosomica recessiva (come l’AGS) perché la malattia si manifesti entrambi i geni devono essere mutati. I soggetti por-tatori sono quelli che hanno un gene normale (indicato in blu) ed uno mutato (indicato in rosso): in questo caso non sono soggetti malati, ma solo portatori della malattia. Quando due soggetti portatori si incontrano esiste una possibilità del 25% ad ogni gravidanza che il figlio erediti entrambi i geni mutati e che quindi sia malato (sog-getto indicato in rosso). Contemporaneamente esiste una pos-sibilità su 4 (25%) che il figlio sia sano (soggetto completamente blu) in quanto eredita entrambi i geni non mutati e due possibilità su 4 (50%) che sia portatore, cioè che erediti un gene mutato (rosso) e uno non mutato (blu).

Genetica

Fin dalla prima descrizione clinica è stata ipotizzata l’eziologia genetica della Sindrome, e ben presto, con la localizzazione del primo locus sul cromosoma 3, fu evidente che la modalità di tra-smissione genetica era autosomica recessiva e che mutazioni di geni diversi potevano portare allo stesso fenotipo: esisteva cioè la presenza di eterogeneità genetica.

Il secondo locus fu identificato sul cromosoma 13 nel 2006 e poco dopo sono stati identificati 4 geni e mutazioni all’interno di essi associate alla Sindrome: si tratta di TREX1, a livello del locus AGS1 sul cromosoma 3, RNaseH2B sul cromosoma 13 (AGS2 locus), RNaseH2C sul cromosoma 11 (AGS3 locus) ed RNaseH2A sul cromosoma 19 (AGS4 locus).

Il gene TREX1 codifica per un enzima (DNAse III) coinvolto nella scissione del DNA a singola elica; i geni RNaseH2A, B e C codificano invece per tre proteine che funzionano insieme come unico complesso enzimatico, chiamato RNaseH2, che è coinvolto nella scissione dell’RNA.

Sono stati descritti rari casi di AGS con mutazione eterozigote di TREX1, ed esiste quindi anche la possibilità che possano esserci rare forme con mutazione de novo (ovvero non trasmesse dai genitori, ma presenti solo nel feto) e trasmissione autosomica dominante.

Mutazioni all’interno di questi quattro geni sono state trovate nell’83% dei pazienti con diagnosi certa di AGS, evidenziando quindi l’esistenza di altri geni non ancora identificati responsabili della patologia nel restante 17% dei casi.

Recentemente è stato inoltre identificato un quinto gene coinvolto (AGS5), la cui funzione è ancora sconosciuta (dati non pubblicati). Tra le famiglie affette la frequenza di mutazione nei quattro geni conosciuti è diversa: le mutazioni che si ritrovano più frequentemente sono a livello del gene RNaseH2B (AGS2), dimostrate nel 40% delle famiglie con mutazioni note, come pure abbastanza frequenti (25%) sono le mutazioni a livello di TREX1 (AGS1), in particolare nelle famiglie del Nord Europa.

Rara (14% di casi) e limitata quasi esclusivamente alla popolazione pakistana è la presenza di una mutazione ricorrente nel gene RNaseH2C (AGS3). Le mutazioni di RNaseH2A (AGS4), sono le più rare, presenti nel 4% dei casi.

Sono note alcune correlazioni genotipo-fenotipo: in particolare le forme ad esordio molto precoce/neonatale con quadro clinico più severo e mortalità più alta (intorno al 34%, in età infantile) sono associate a mutazioni nei geni TREX1, RNaseH2A ed RNaseH2C, mentre le forme ad esordio dopo i primi mesi di vita, che portano ad un quadro clinico severo, ma con una migliore aspettativa di vita, sono associate più frequentemente a mutazioninel gene RNaseH2B, come accade anche nel caso dei quadri atipici con funzioni intellettive relativamente preservate.


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AGS5: la proteina SAMHD1

Nel 2009 è stato identificato un nuovo gene responsabile della malattia: si tratta del quinto gene noto (AGS5), SAMHD1, situato sul cromosoma 20 (cr 20q11), che codifica per una proteina sconosciuta, una parte della quale (SAM) è in grado di legarsi all’RNA. L’esatta funzione della proteina prodotta dal gene SAMHD1 non è ancora stata chiarita, ma probabilmente la proteina è coinvolta in funzioni immunitarie, in quanto è maggiormente prodotta in risposta alle infezioni virali e potrebbe avere un ruolo protettivo nel prevenire le reazioni autoimmuni, in particolare l’autoattivazione dell’immunità innata.

Dal punto di vista clinico sembra emergere che alcuni pazienti con mutazioni nel gene AGS5 SAMHD1 siano a rischio di sviluppare una forma di vasculopatia cerebrale, che non è mai stata descritta nei pazienti AGS con mutazioni degli altri geni (AGS1-AGS4).

Questa vasculopatia è caratterizzata dalla presenza di una patologia delle grandi arterie cerebrali con un quadro di diffusa stenosi (cioè restringimento) di tali vasi, patologia simile alla malattia “Moya Moya”, aneurismi intracranici e trombosi arteriose.

Tali alterazioni sono state interpretate come correlate al particolare ruolo della proteina SAMHD1, necessaria per l’integrità dei vasi sanguigni e per l’omeostasi vascolare. È quindi molto importante, vista la possibilità di prevedere in alcuni casi un intervento terapeutico, che i soggetti portatori di mutazione AGS5 SAMHD1, siano indagati attentamente per cercare la presenza di patologia vascolare cerebrale..

Inoltre un’altra caratteristica che sembra far parte dello spettro clinico della sindrome di Aicardi-Goutières dovuta a mutazioni in SAMHD1 è la presenza di patologia delle articolazioni, con un’artropatia che porta a contratture progressive.

Patogenesi

L’identificazione dei geni responsabili della malattia, insieme alle altre evidenze cliniche e sperimentali già a disposizione, ha fornito una possibile chiave di lettura per chiarire la patogenesi della Sindrome. Infatti, anche se non si conosce ancora in dettaglio l’esatta funzione enzimatica della proteina TREX1 e del complesso RNaseH2, è indubbio che entrambe siano coinvolte nel processo di rimozione degli acidi nucleici fisiologicamente presenti nel nostro organismo, derivanti dal normale ciclo cellulare. Esse si comportano pertanto come “spazzini”. La perdita della loro funzione, conseguente a mutazione genetica, porterebbe all’accumulo di “frammenti” di acidi nucleici (DNA e RNA). Questi, scambiati dall’organismo per acidi nucleici virali, scatenerebbero una reazione immunitaria inappropriata, mediata dall’interferone-alfa, responsabile del quadro clinico della malattia. Questa ipotesi renderebbe anche ragione delle similitudini tra il quadro clinico dell’AGS e quello delle infezioni congenite e di alcune patologie autoimmuni, in particolare il lupus che colpiscono diversi organi e apparati come illustrato nella figura sotto.


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Ipotesi sulla patogenesi della Sindrome di Aicardi-Goutières conseguente a mutazione a carico dei geni TREX1, RNaseH2B, RNaseH2C, RNaseH2A.


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L’ipotesi del ruolo patogenetico dell’interferone-alfa nell’AGS è nota da tempo: le calcificazioni cerebrali e le alterazioni vascolari viste nella Sindrome di Aicardi-Goutières sono molto simili a quelle osservate nel topo transgenico con iperproduzione di interferone-alfa (modello animale della Sindrome). Anche l’andamento clinico della sintomatologia nei pazienti AGS, unito ai dati liquorali, indica che esiste una prima fase “di attività” della malattia in cui il livello di interferone-alfa liquorale è alto e verosimilmente responsabile di molti dei sintomi, seguita da una seconda fase in cui vi è una sostanziale stabilità del quadro, senza sintomi interferone-correlati e con una normalizzazione dei livelli di interferone-alfa liquorale.

Gli astrociti producono l’IFNa responsabile della cascata di eventi, ed è la sostanza bianca cerebrale il campo di battaglia della reazione infiammatoria autoimmune con-seguente.


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Come si fa la diagnosi

Nonostante le importanti recenti acquisizioni in ambito genetico, dal momento che esiste ancora una discreta percentuale di casi, circa il 17%, in cui l’analisi genetica non è informativa, è importante tener presenti quelli che rimangono i fondamentali criteri diagnostici clinico-neuroradiologici necessari per porre diagnosi di AGS.

Sottolineiamo che alcuni criteri dipendono dall’età, o meglio, dall’evoluzione della malattia, nel senso che la loro presenza/assenza assume significato diverso nelle diverse fasi di malattia: ad esempio, all’esordio della sintomatologia la presenza di calcificazioni cerebrali, seppur molto frequente, non è un criterio indispensabile per la diagnosi ed esse devono essere ricercate nel tempo; un altro esempio è l’assenza di aumentati valori di INF-alfa liquorale: ad anni di distanza dall’esordio clinico non trovare l’INF-alfa aumentato non esclude la diagnosi perché il valore dell’INF nel tempo diminuisce.

Dal momento che le calcificazioni cerebrali non sono facilmente riconoscibili alla RM, esame neuroradiologico routinariamente utilizzato nell’approccio diagnostico, un secondo aspetto da sottolineare è l’importanza di eseguire una TC cerebrale per la ricerca di calcificazioni in tutti i casi senza diagnosi di leuco-encefalopatia ad esordio precoce.

Fatte queste premesse gli elementi cardine per la diagnosi risultano: 1. Encefalopatia ad esordio precoce con quadro clinico carat-

terizzato da compromissione dello sviluppo psicomotorio, spasticità e segni extrapiramidali e microcefalia che appare nel corso del primo anno di vita;

2. Calcificazioni cerebrali evidenti particolarmente a livello dei gangli della base (putamen, pallido, talamo) ma anche estese alla sostanza bianca;

3. Alterazioni della sostanza bianca cerebrale; 4. Atrofia cerebrale;


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5. Esclusione di infezioni/pre-perinatali, in particolare quelle del complesso TORCH;

6. Linfocitosi cronica (>5 elementi/mm3) nel liquor, senza altri segni di infezione in atto;

7. Aumento del tasso di interferone-alfa nel liquor (>2 IU/ml);8. Aumento delle neopterine e biopterine liquorali associato, a

volte, ad una diminuzione dei folati nel liquor;9. Tra i sintomi sistemici sono molto suggestivi nelle prime fasi

di malattia la presenza di irritabilità, disturbi del sonno e dell’alimentazione e iperpiressia senza causa e la comparsa di lesioni cutanee tipo chilblain a livello delle estremità e dei padiglioni auricolari;

10.L’analisi genetica per la ricerca delle mutazioni nei geni noti rende possibile ottenere una definitiva conferma diagnostica in una buona percentuale dei casi.


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Diagnosi prenatale

Dal momento che, salvo rare eccezioni, l’AGS è una patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva, nella maggior parte delle famiglie in cui è presente un figlio affetto esiste un rischio di ricorrenza ad ogni ulteriore gravidanza del 25%. I rari casi in cui esiste un’ereditarietà autosomica dominante (mutazione eterozigote di TREX1) sembrano essere sporadici in quanto muta-zioni de novo. L’odierna disponibilità di test genetici permette di confermare la diagnosi di AGS in un buon numero di casi: è bene ricordare che la possibilità di avere una diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio richiede che sia preventivamente identificata la mutazione che causa la patologia nel soggetto affetto.

Nei casi in cui la mutazione del figlio affetto è stata identificata è possibile eseguire una diagnosi prenatale analizzando il DNA delle cellule fetali prelevate con analisi dei villi coriali (10-12^ settimana di gestazione) o con amniocentesi (15-18^ settimana di gestazione).

Diagnosi differenziale

Dopo naturalmente aver escluso infezioni congenite del complesso TORCH, il problema di diagnosi differenziale più frequente si pone rispetto ad altre condizioni che presentano anch’esse calcificazioni dei gangli della base nell’ambito di un’encefalopatia ad esordio precoce. È bene precisare che alcuni quadri descritti in letteratura come entità cliniche autonome in realtà sembrano potersi inquadrare nelle forme di AGS ad esordio precoce neonatale.

Si tratta di una buona parte dei casi conosciuti come MICS (microcephaly-intracranial calcification syndrome) o “pseudo-TORCH syndrome” o anche dei casi descritti come “familial systemic lupus erythematosus”. Le principali forme da considerare nell’ambito della diagnosi differenziale sono la Sindrome di


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Cockayne, le encefalopatie mitocondriali, la linfoistiocitosi emofagocitica, le encefalopatie metaboliche con calcificazioni ai gangli della base, come, ad esempio, i disturbi del metabolismo del paratormone, i deficit di biotinidasi, la 3-idrossibutirrico aciduria, la Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, la microangiopatia cerebro-retinica con calcificazioni e cisti (Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts: CRMCC).

Terapia e gestione dei pazienti

La terapia al momento attuale è solo sintomatica e comprende l’utilizzo di farmaci per il controllo delle crisi epilettiche, la pre-venzione delle complicanze e delle anomalie posturali e fisioterapia respiratoria per le infezioni polmonari, controllo della dieta e delle modalità di alimentazione per assicurare un adeguato apporto ca-lorico. Controverso è l’utilizzo della tossina botulinica e di farmaci miorilassanti per il problema della spasticità, in quanto lo stato di ipertono spastico tenderebbe comunque a ripresentarsi in futuro.

Alcuni sintomi come il glaucoma o alterazioni endocrine come il diabete o l’ipotiroidismo, a volte presenti nella Sindrome, devono essere periodicamente ricercati, perché sono trattabili. Per quanto riguarda le lesioni cutanee non è riportata in letteratura alcuna efficacia nei soggetti AGS né di vasodilatatori né di immuno-soppressori ed il loro trattamento si limita a proteggere dal freddo le estremità e a prevenire le infezioni che possono complicare il quadro. In analogia con i pazienti riportati da Blau nel suo lavoro del 2003, potrebbe essere ipotizzato un miglioramento generale delle condizioni cliniche dopo terapia orale con acido folico nei soggetti che presentano una riduzione dei folati liquorali, ma non esistono dati a conferma di tale ipotesi.

Visto il coinvolgimento del sistema immunitario e la sua attivazione nella patogenesi della malattia è stato ipotizzato che un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi potesse modificarneil decorso: i tentativi effettuati non hanno portato risultati significativi.


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Anche nei casi segnalati recentemente in cui il trattamento steroideo o le immunoglobuline ad alte dosi sono stati utilizzati nelle fasi di attività di malattia, questo non sembra averne modificato l’evoluzione in maniera determinante.

Gli studi attualmente in corso per chiarire i meccanismi alla base della patogenesi della Sindrome potrebbero portare a identificare nuove strategie terapeutiche.

Tali terapie potrebbero agire, per esempio, sulla via che dalla mancata rimozione degli acidi nucleici porta all’attivazione immunitaria o potrebbero essere basate su farmaci che abbiano come target le cellule responsabili della produzione di citochine, o ancora bloccare direttamente l’attività dell’interferone alfa.


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Note bibliografiche

• Aicardi J, Goutières F. A progressive familial encephalopathyin infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis. Ann Neurol 1984;15:49-54.

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Glossario

MICROCEFALIACirconferenza cranica con una misura significativamente inferiore alla media per l’età ed il sesso del bambino, ovvero inferiore al 3° percentile delle curve di crescita.

VIE PIRAMIDALIChiamate anche “cortico-spinali”, sono vie formate dalle fibre nervose provenienti dalle aree motorie corticali che percorrono il midollo spinale, deputate al controllo volontario dei muscoli scheletrici.

VIE EXTRAPIRAMIDALI Sistema che fa capo all’insieme di vie al di fuori di quelle piramidali deputate al controllo motorio, della coordinazione dei movimenti, dell’equilibrio.

SEGNI PIRAMIDALI Indicano una lesione a carico delle vie piramidali.

SEGNI EXTRA-PIRAMIDALI Indicano una lesione a carico del sistema extrapiramidale.

NUCLEI DELLA BASE Detti anche gangli della base sono strutture composte da gruppi di cellule nervose (neuroni) che si trovano profondamente rispetto alla sostanza bianca, alla base degli emisferi cerebrali. Sono la stazione principale di origine delle vie extrapiramidali.

TETRAPARESI SPASTICA Quadro clinico caratterizzato da deficit motorio che interessasia gli arti superiori che quelli inferiori ed il tronco, secondario


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ad una lesione del sistema piramidale.

POSTURE E MOVIMENTI DISTONICISono atteggiamenti o movimenti in torsione di alcuni segmenti corporei, causati da contrazioni muscolari involontarie e prolungate e legati ad una lesione o ad un malfunzionamento del sistema extrapiramidale.

NISTAGMOMovimento involontario oscillatorio e ritmico degli occhi.

“STARTLE REACTION” Risposta rapida che si manifesta con una contrazione improv-visa (come un sussulto) ad uno stimolo sensoriale (in particolare, uditivo o tattile) improvviso ed inaspettato.

SOSTANZA BIANCAÈ la parte di sostanza encefalica situata al di sotto della sostanza grigia e formata dai fasci delle fibre nervose sia ascendenti che discendenti che collegano l’encefalo con il midollo spinale; è così definita per il rivestimento bianco della mielina che avvolge le fibre nervose.

LEUCODISTROFIA Patologia caratterizzata da un’alterazione della sostanza bianca encefalica su base genetica che si manifesta tipicamente nell’in-fanzia.

ATROFIA CEREBRALE Riduzione quantitativa della sostanza encefalica.

LIQUOR CEFALO-RACHIDIANO Liquido prodotto a livello dei ventricoli cerebrali, che circola attorno e all’interno dell’encefalo, con funzione di protezione,


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sia di tipo meccanico che immunologico che di mantenimento.Contiene percentuali di proteine, glucosio e cellule.

INTERFERONE-ALFA Proteina appartenente alla classe delle citochine normalmente prodotta dal sistema immunitario innato in risposta all’attacco di agenti esterni, quali ad esempio virus, per inibirne la repli-cazione e impedirne la diffusione.La secrezione di interferone alfa può comportare la comparsa di sintomi quali febbre, malessere, debolezza muscolare.

EPATOSPLENOMEGALIA Aumento di volume di fegato e milza.

GELONI Lesioni cutanee conseguenti all’esposizione al freddo, soprattutto umido, spesso con una base ereditaria, caratterizzati da aree lucide di colore rosso, su cute fredda, localizzati soprattutto a livello dei piedi, delle mani e dei padiglioni auricolari. Possono essere dolorosi e talvolta provocare sensazione di prurito.

CROMOSOMAStruttura in cui è contenuto il DNA umano. Il nucleo delle cellule umane contiene 46 cromosomi, trasmessi per metà dal padre e per metà dalla madre (23+23).

DNA Molecola a doppio filamento (chiamata anche doppia elica) che costituisce il nostro “codice genetico”: in esso, cioè, sono codificate tutte le informazioni che, attraverso la sintesi di proteine, determinano il funzionamento e le caratteristiche del nostro organismo.


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GENEPorzione di DNA che codifica per una proteina. Ogni gene determina un carattere ereditario specifico. L’individuo umano possiede due copie per ogni gene, una copia ereditata dalla madre ed una ereditata dal padre.

LOCUSÈ la posizione di un gene all’interno del cromosoma; pur indi-cando la zona del cromosoma, e quindi di DNA, dove si trova un determinato gene, il locus non lo identifica precisamente.

MUTAZIONEVariazione all’interno del materiale genetico (DNA), che ha come possibile conseguenza la modificazione dei geni. In relazione a ciò, la produzione della proteina codificata dal gene che contiene la mutazione può essere alterata. A seconda della funzione della proteina alterata ci potranno essere effetti differenti a livello dell’organismo.

TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVAModalità di trasmissione di una malattia, che si manifesta solo quando sono presenti mutazioni in entrambi i geni che deter-minano la malattia stessa (cioè due copie del gene mutato, una per ogni cromosoma). I genitori di un bambino con malattia autosomica recessiva sono sani, ma portatori di una mutazione del gene per quella malattia (hanno una delle due copie del gene mutata mentre l’altra normale).


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SOCI FONDATORI

-Prof. J. Aicardi-Prof. G. Lanzi-Prof. E. Fazzi-Dott. S. Orcesi-Dott. N.Cairati-Sig.ra F. Boni Longo-Dott. R. Oriano-Signor M. Oezer

SEDE OPERATIVA

Via Vittadini, 1 · 27100 PaviaTel./Fax (+39) 0382.33342E-mail: [email protected]

“International Aicardi-Goutières Syndrome Association”IAGSA · ONLUS

BANCA Cassa Rurale ed Artigiana di Binasco · Viale Matteotti, 50 · 27100 Pavia

IBAN IT 28 V 08386 11300 000000370813

POSTAc/c 17091240 - IBAN IT38 G076 0111 3000 0001 7091 240

5‰ Codice Fiscale 96038500185

SITO WEBhttp//www.aicardi-goutieres.org

CONSIGLIO DIRETTIVO

-Prof. U. Balottin - Direttore Dip. Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva - Fondazione IRCCS C. Mondino

-Presidente: F. Boni Longo-Direttore Scientifico: Prof. E. Fazzi-Segretario Generale: Dott. S. Orcesi-Tesoriere: Dott. N. Cairati-Rappresentanti Famiglie: Dott. R. Oriano, M. Oezer

SEDE LEGALE E SCIENTIFICA

Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva Fondazione IRCCS C. MondinoVia Mondino, 2 · 27100 PaviaTel. (+39) 0382.380427Fax (+39) 0382.380206

PROGETTAZIONE GRAFICA E IMPAGINAZIONESTUDIO GRAFICO DELLERA

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