CataniaCataniaHotel Parco degli Aragonesi

17 giugno 2010dr. Giuseppe Sapienzapp p

PSICHIATRADSM – Azienda Sanitaria Ragusa

Sintomi residui e depressioneSintomi residui e depressione secondo i criteri del DSM‐IV‐TR

Remissione parziale: sono presenti i sintomi di un episodio depressivo maggiore ma non sono episodio depressivo maggiore ma non sono pienamente soddisfatti i criteri – oppure: è presente un periodo senza sintomi che ha una durata inferiore a 2 periodo senza sintomi che ha una durata inferiore a 2 mesi dopo la fine di un episodio depressivo maggiore.Remissione completa: durante gli ultimi 2 mesi dopo la Remissione completa: durante gli ultimi 2 mesi dopo la fine di un DDM non è stato presente alcun segno o sintomo del disturbo  sintomo del disturbo  

Sintomi residui e depressione laSintomi residui e depressione la valutazione della gravità  g

Lieve: pochi o nessun sintomo in eccesso rispetto a quelli richiesti per porre la diagnosi e i sintomi determinano una richiesti per porre la diagnosi e i sintomi determinano una compromissione solo lieve del funzionamento lavorativo, nelle attività sociali abituali o nelle relazioni interpersonalipModerato: fra lieve e graveGrave senza manifestazioni psicotiche: molti sintomi in peccesso rispetto a quelli richiesti per fare la diagnosi e i sintomi interferiscono marcatamente con il funzionamento l ilavorativoGrave con manifestazioni psicotiche: deliri o ll i i i     iallucinazioni congrue oppure incongrue

d dLa depressione è associata adimpairment nelle funzioni della vitaquotidiana, ad una riduzione dellaqperformance lavorativa, soprattutto intermini di produttività.Tradizionalmente tale impairmentTradizionalmente tale impairmentviene visto come effetto dellasintomatologia affettiva, ma è statoriscontrato che al migliorare deiriscontrato che al migliorare deisintomi non avviene un miglioramentoanalogo riguardo le attività quotidiane.Inoltre, anche nella fase di remissionepermangono i deficit difunzionamento.

Hammar,  2009

RESPONSE RESPONSE RESPONSE RESPONSE

REMISSION REMISSION

RemissionRemissionResponseResponsepp

REMISSION:HAMDHAMD--17 item 17 item << 6 6 RESPONSE:MADRS MADRS << 1212CGICGI--S S <<22

Riduzione del 50% del punteggio basale ad una rating scale

Perché è importante ottenerePerché è importante ottenerePerché è importante  ottenere Perché è importante  ottenere 

unauna remissioneremissioneuna una remissioneremissionepiuttosto che una risposta con piuttosto che una risposta con p pp p

sintomi residuisintomi residui ?

Giornale italiano di psicopatologia  E A li & l ‐ Valutazione clinicaE. Aguglia & al. ‐ Valutazione clinica remissione dell’episodio depressivo p p

Fase iniziale o acuta ha durata di 6‐12 settimane (3‐4 mesi) circa e si propone di ottenere la completa risoluzione dei 

( )sintomi (remissione)La fase di continuazione (continuation phase) da 3 a 9 mesi circa, che segue, ha come obiettivo il consolidamento dei circa, che segue, ha come obiettivo il consolidamento dei risultati clinici ottenuti nella fase  precedente, cioè la remissione, fino al pieno recupero dello stato di eutimia al fine di prevenire le ricadute  Sia nella fase iniziale che in fine di prevenire le ricadute. Sia nella fase iniziale che in quella di mantenimento può aversi solo una remissione parziale (o incompleta) come viene definita dal DSM. Poiché è stato evidenziato che  circa il 40‐60% dei Poiché è stato evidenziato che  circa il 40 60% dei responders ricade dopo l’interruzione  intempestiva della terapia, la fase continuativa è virtualmente raccomandata per tutti i pazientiper tutti i pazienti.

E Aguglia & al (continua)E. Aguglia & al. (continua)

I sintomi residui che non hanno ottenuto una remissione completa sono un’imporatante causa di sofferenza e di p pdisfunzione sia in ambito lavorativo che interpersonale. I sintomi residui comporatno un maggior rischio di ricadute e recidive, richiedono un maggior numero di consultazioni e si correlano ggcon elevati tassi di disabilità e di cronicizzazione.  Nonostante una soddisfacente risposta iniziale al trattamento i sintomi residui possono persistere  In letteratura è riportata l’evidenza di residui possono persistere. In letteratura è riportata l evidenza di una sintomatologia residua sottosoglia anche in pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica dell’episodio. I sintomi residui sottosoglia sono  in genere  di lieve entità e quelli di più residui sottosoglia sono, in genere, di lieve entità e quelli di più frequente riscontro riguardano la sfera cognitiva, affettiva, psicomotoria e neurovegetativa. In alcuni casi possono persistere i t i i l ti    i   i   li isintomi isolati a piena espressione clinica.

E Aguglia & e al (continua)E. Aguglia & e al. (continua)

La remissione parziale richiede una revisione della terapia e della gestione complessiva del trattamento con l’obiettivo g pdi raggiungere la remissione  completa valutando l’indice terapeutico costi‐beneficio del singolo trattamento. L’impiego di terapie combinate (farmacoterapia più terapia L impiego di terapie combinate (farmacoterapia più terapia cognitiva o interpersonale) si è mostrato utile per ottenere una completa remissione della sintomatologia e per prevenire le ricadute. La scelta del farmaco è alla base di ogni strategia terapeutica. Gli antidepressivi disponibili sono oggi considerati di efficacia equivalente  Tuttavia le sono oggi considerati di efficacia equivalente. Tuttavia le attuali evidenze derivanti dall’esperienza clinica e dai risultati sperimentali e studi metanalitici sembrano i di    diff   ll’ ffi i     ll   ll bili àindicare una differenza nell’efficacia e nella tollerabilità.

E Aguglia & al (continua)E. Aguglia & al. (continua)

La fase di mantenimento (maintenence phase) infine si propone di prevenire le recidive; ha una durata si propone di prevenire le recidive; ha una durata variabile, in rapporto alla storia clinica, al numero e alla gravità degli episodi  nonché alla risposta clinica alla gravità degli episodi, nonché alla risposta clinica ottenuta nell’ultimo episodio

E Aguglia & alE. Aguglia & al.

Risposta (response): significativa riduzione della sintomatologia depressiva. Riduzione dei punteggi totali della scala HAM‐D e/o MADRAS di  l  il  %   l CGI I ( li i l l b l i i )MADRAS di almeno il 50%; 1al CGI‐I (clinical global impression)Remissione (remission): riduzione completa della sintomatologia depressiva, con possibile presenza di minimi i i  id i  P i  HAM D   i i f i     l   sintomi residui. Punteggio HAM‐D 17 items inferiore o uguale  7Ricaduta (relapse): riacutizzazione dei sintomi clinici tale da soddisfare i criteri diagnosticiRecidiva (recurrence): comparsa di un nuovo episodio depressivo, che si manifesta solo dopo un prolungato periodo di eutimia (da 6 a 12 mesi)Recupero dell’eutimia (recovery): guarigione, remissione clinica che duri da almeno 6 mesi. Il termine guarigione si riferisce sempre all’episodio depressivo e non al disturbo depressivo.p p p p

E. Aguglia & al. 

Il giudizio clinico‐diagnostico in merito al tipo di remissione in 4 punti:‐ La remissione completa o parziale della sintomatologia  tramite i 

i t i it i  d l DSM IV    id i  d l  % d ll   l    l  sintomi‐criterio del DSM‐IV con riduzione del 50% delle scale; per la HAM‐D < 7 in tal caso è riscontrata una buona correlazione clinica e psicometricaLa ripresa parziale o completa del funzionamento  Non ‐ La ripresa parziale o completa del funzionamento. Non necessariamente infatti la remissione completa dei sintomi coincide con il recupero funzionale lavorativo, scolastico, familiare, sociale o ricreativo; settori che possono restare compromessi, in varia misura.p p

‐ La persistenza di una sintomatologia sottosoglia o sintomi residui isolati, o atipici, possono evidenziarsi in periodo post o inter episodico nonostante la ripresa del funzionamento. Sintomi dello spettro umore   lt i  tt i ( i f bi   i l i ) o altri spettri (panico‐agorafobico, ossessivo‐compulsivo ecc.) 

‐ I tratti di personalità possono risultare  sostanzialmente mutati dopo un episodio depressivo. Questi mutamenti possono incidere in maniera durevole sul comportamento  e sulle abitudini di vitadurevole sul comportamento  e sulle abitudini di vita

E Aguglia & alE. Aguglia & al.

La valutazione delle 4 aree indica 5 livelli di remissione: fine fase cont.1‐ primo liv. Tutti i parametri di remissione sono soddisfatti (sia in 

  h    di t i )presenza che assenza di terapia)2‐ secondo liv. Remissione sintomatologica, ripresa del funzionamento, 

assenza di sintomi sottosoglia e/o sintomi isolati o atipici, persistono invece mutamenti di personalità rispetto alla condizione precedente invece mutamenti di personalità rispetto alla condizione precedente (terapia mantenuta o interrotta)

‐3 terzo liv. Remissione con completa ripresa del funzionamento, residuano però sintomi sottosoglia e/o sintomi isolati o atipici; può residuano però sintomi sottosoglia e/o sintomi isolati o atipici; può esserci modificazione della personalità (terapia mantenuta o interrotta)

‐4 quarto liv. È soddisfatto solo il criterio della remissione dei sintomi ( )q(codificati dal DSM‐IV); non coincide con la completa risoluzione 

‐5 quinto liv. Remissione parziale: persistono sintomi‐criterio codificati dal DSM‐IV seppure in numero ridotto o globalmente attenuati ( i   l  % d ll   ità d ll’ i di   i )(superiore al 50% della gravità dell’episodio pieno)

E A li lE. Aguglia e al.Linee guida per il trattamento:American Psychiatric Association, British Association foryPsychopharmacology,  Canadian Psychiatric Association, Agencyfor Health Care Policy Reserch Food and Drug Administration, European Medicinal Evalution Agency indicano quali obiettivi d l del trattamento:

‐ La risoluzione della sintomatologia depressiva ovvero la remissione completa

‐ Il recupero del funzionamento sociale e della qualità della vita‐ La riduzione del rischio di ricadute  (HAM‐D > 7 rischio per 

recidiva precoce 3 volte maggiore rispetto a quelli con punteggio p 3 gg p q p gg< 7); il trattamento a lungo termine può ridurre il rischio di recidiva del 70% fino a 36 mesi (in presenza di uno o più dei fattori di rischio è consigliata la prosecuzione come 

)g p

mantenimento) 

Carmelo M. uomo di 72 anni; coniugato con prole; prof. in pensioneprof. in pensione

Esordio da circa 2 anni con disturbo disfagico cui segue notevole calo ponderale e ritiro prima sociale, poi nelle relazioni personali in generale.Per circa 1 anno viene indagato in ambiente internistico e sottoposto a numerose indagini g p gstrumentali; poi in ambiente neurologico con sofisticate indagini (Istututo F. Besta di Milano) ecc.Inviato, infine, dallo psichiatra, perviene alla mia osservazione:Sintomatologia prevalentemente di tipo ipocondriaco con calo importante del tono Sintomatologia prevalentemente di tipo ipocondriaco con calo importante del tono dell’umore e disturbi di tipo mnestico e cognitivo in generale. Iniziata terapia con bupropione 150 mg/die; olanzapina 2,5 mg/die; memantina titolata come da protocollo. Dopo circa un mese il paziente è migliorato ed ha ripreso l’alimentazione quasi senza problemi anche per i cibi solidi. Il tentativo di aumentare il dosaggio di bupropione a 

  /di   l i     /di      b  fi   hé il  i  l  300 mg/die e olanzapina a 5 mg/die non vanno a buon fine perché il paziente lamenta innumerevoli effetti colaterali; anche memantina viene mantenuta a 5 mg/die. Lo schema terapeutico iniziale viene protratto e dopo alcuni mesi inizia il recupero ponderale; a distanza di circa 6 mesi il paziente riprende la sua vita sociale e comincia nuovamente a giocare a carambola  gioco in cui ha sempre riportato eccellenti risultati  Allo stato giocare a carambola, gioco in cui ha sempre riportato eccellenti risultati. Allo stato attuale prosegue la terapia con qualche sintomo residuo persistente (la saliva avrebbe ancora, a tratti una strana consistenza; avverte strane sensazioni come scariche elettriche al capillizio e qualche altra manifestazione neurovegetativa. Regolare il sonno e l’alimentazione. Tendenzialmente muatcico elettivamente con la moglie.  g

Maria L. di frigintini; donna di 40 anni, coniugata con prole; ha lavorato come operaioprole; ha lavorato come operaio

Esordio circa 3 anni addietro con sintomatologia caratterizzata da marcata depressione dell’umore con sintomi psicotici incongrui (sensazione di essere al centro dell’attenzione  di essere osservata  (sensazione di essere al centro dell attenzione, di essere osservata, allucinazioni uditive  ecc.). Trattata da uno specialista con venlafaxina e olanzapina aveva avuto una remissione  parziale dei sintomi psicotici con persistenza di marcato ritiro sociale, perdita del lavoro e incapacità p p pdi gestione nel quotidiano rispetto al suo ruolo di moglie e madre e di casalinga. Trattata con aripirazolo 15 mg/die e paroxetina 40 mg/die, ottiene un primo significativo miglioramento dopo circa 4‐5 settimane. Dopo circa 3 mesi si registra una completa remissione e ripresa Dopo circa 3 mesi si registra una completa remissione e ripresa funzionale in ambiente lavorativo (pregresso lavoro come operaio). Cedendo alla pressante richiesta di ridurre i farmaci dopo circa 6 mesi si riduce paroxetina a 20 mg/die registrando dopo qualche settimana p g g p quna parziale riacuzie con abbandono del lavoro. Recuperata la dose iniziale si ottiene una remissione dei sintomi senza più recupero funzionale. Da qualche mese è stato aggiunto bupropione a 150 mg/diesenza tuttavia ottenere  allo stato attuale  significativo miglioramento senza tuttavia ottenere, allo stato attuale, significativo miglioramento 

Salvatore C uomo di 75 anni vedovo con prole colonnelloSalvatore C. ; uomo di 75 anni, vedovo con prole; colonnello dell’esercito in pensione

Proviene da una famiglia di coltivatori diretti; si allontana dal suo contesto che ritiene ristretto attraverso la scelta di arruolarsi dopo aver conseguito il diploma di maturità classica. La moglie muore dopo aver dato alla luce l’unico figlio che verrà affidato alle cure d ll              f l   l   d  d   d    “   ”   ll  della nonna paterna. La sua vita si focalizza sul suo dovere di padre e “tira avanti”. Nella prima giovinezza il figlio manifesta un esordio psicopatologico che assumerà le caratteristiche di una grave schizofrenia ad evoluzione cronica. Il paziente inizia un nuovo calvario fra mille viaggi della speranza  e cure senza mai ottenere una stabilizzazione della malattia del figlio  Dopo un serio tentativo di suicidio per stabilizzazione della malattia del figlio. Dopo un serio tentativo di suicidio per defenestrazione il ragazzo viene al’osservazione del sottoscritto che inizia una terapia con clozapina ottenendo la stabilizzazione del quadro patologico. Per il colonnello è una conquista che dopo tanti anni gli regala un momento si tranquillità. Comincia a d aprirsi e parlare di sé. Manifesta un grave quadro depressivo con intensa astenia e ipobulia e p g q p pchiede aiuto. Iniza terapia con venlafaxina da cui trae beneficio gà dopo qualche mese. Prosegua la cura per circa 6 mesi ed appare soddisfatto ma ancora sente lo sforzo nel quotidiano. Si aggiunge bupropione, prima a 150 e poi a 300 mg/die. Da questo momento si registra un vistoso cambiamento anche dei tratti di personalità. Da taciturno diventa 

lt  l       i  t   d i i     t bi fi   t   d molto loquace e spesso si racconta sommermandosi in una autobiografia narrata ed emotivamente vissuta. Ama scrivere e si è iscritto ad un corso per PC per poter sviluppare la sua intenbsa curiosità e voglia di conoscere. “dottore io sento di stare attraversando uno dei migliori periodi della mia vita, avevo dimenticato che si può stare bene! Le confesso, anche se me ne vergogno  che guardo qualche bella signora con interesse! Dottore io anche se me ne vergogno, che guardo qualche bella signora con interesse! Dottore io voglio continuare la terapia!”.

Residual SymptomsResidual Symptoms

COGNITIVE•lower initiative, •lower resolution•lower resolution, •lower medium and long- term planning

BEHAVIOURALBEHAVIOURAL•partial avoidance and psychosocial impairment•disruption in interpersonal relationshipsp p p•limited sociability•dissatisfaction with life and job

MOOD•Partial somatic and psychic anhedonia

N i tti d i i tiNei soggetti con depressione psicotical’impairment cognitivo è più severo. (Basso andB t i 1999) I lt il tt diBornstein, 1999). Inoltre, il pattern didisfunzioni neuropsicologiche sembra esseresimilare anche se meno severo rispetto allasimilare anche se meno severo rispetto allaschizofrenia.

Hill et al., 2004

I soggetti con depressione ricorrente, chehanno una familiarità positiva per disturbobipolare hanno un maggiore impairment

i i h d l’ i icognitivo, anche durante l’eutimia.Smith et al., 2006

Pfenning, 2009

Esistono precise indicazioni che il cognitive impairment presente durantel’acuzie di malattia persista nella fase di riduzione della sintomatologia eanche alla remissione.

Acuni autori sostengono che il cognitive impairment peggiori ad ogniepisodio depressivo e che l’impairment riscontrato nelle fasi asintomatichep p psia correlato al numero di precedenti episodi depressivi.

Hammar, 2009

Le funzioni cognitive e la loro importanza nella vitae u o cog t ve e a o o po ta a e a v taquotidiana dovrebbero essere prese in grandeconsiderazione per il loro impatto funzionale sulp ppaziente,con ricadute sulle scelte dello psichiatra intermini farmacologici e riabilitativi.L’ uso di training cognitivi potrebbe essere un validoausilio nel trattamento della depressione long term,nella prevenzione delle ricadute e nelmiglioramento della qualità di vita.

Sintomi residui predittori di ricaduta nella MDD

Bauer et al 2002

Remissione completa

Remissione con sintomi residui

Rischio diRischio di relapserelapseRischio di Rischio di relapserelapse3.5 volte maggiore3.5 volte maggiore

“ Nonostante siano disponibili molti farmaci Nonostante siano disponibili molti farmaci antidepressivi e diverse modalità diantidepressivi e diverse modalità diantidepressivi e diverse modalità di antidepressivi e diverse modalità di

trattamento psicoterapico per la terapia della trattamento psicoterapico per la terapia della Depressione la cura dei soggetti depressi èDepressione la cura dei soggetti depressi èDepressione, la cura dei soggetti depressi è Depressione, la cura dei soggetti depressi è

ancora oggi lontana dall’essere ancora oggi lontana dall’essere ottimaleottimale..Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorareGli psichiatri dovrebbero cercare di migliorareGli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare

gli esiti del trattamento utilizzando tutte le gli esiti del trattamento utilizzando tutte le risorse disponibili perrisorse disponibili per personalizzarepersonalizzare ededrisorse disponibili per risorse disponibili per personalizzarepersonalizzare ed ed

ottimizzareottimizzare il trattamento nel singolo caso”il trattamento nel singolo caso”

B ld i 2003Baldwin 2003

Obiettivo nel trattamento dellaObiettivo nel trattamento della depressione: p

Completa remissione Completa remissione d i  i t idei sintomi

Paradigmi di trattamento inefficaciParadigmi di trattamento inefficaci

Non è solo un problema di riconoscere la malattia, ma anche di attuare Non è solo un problema di riconoscere la malattia, ma anche di attuare 

gg

Non è solo un problema di riconoscere la malattia, ma anche di attuare Non è solo un problema di riconoscere la malattia, ma anche di attuare un management terapeutico valido ed efficace…un management terapeutico valido ed efficace…

Su 100 pazienti depressi che si rivolgono al medico di base:Su 100 pazienti depressi che si rivolgono al medico di base:

Farmaco sottodosato

Tempo inadeguato

Non trattati

Non riconosciuti

Inefficacia farmacosottodosato inadeguatotrattatiriconosciuti farmaco

50 25 13 6 1 - 250 25 13 6 1-2100 pazienti depressi

Medico generale 50 25 12 6

p

Alla fine, su 100 pazienti solo 4Alla fine, su 100 pazienti solo 4‐‐5 vanno incontro ad un 5 vanno incontro ad un trattamento adeguatotrattamento adeguatogg

Aguglia 2009Aguglia 2009

Fi l 60% d i i di TRDFino al 60% dei casi di TRDsi rivela ad un esame più

f dit d i tapprofondito pseudoresistenza

American J. Psych. 2007

Prevalenza media della Prevalenza media della TreatmentTreatment--Resistant DepressionResistant Depression

>> Response criteria = 40%Response criteria = 40%> Remission criteria = 60%> Remission criteria = 60%

Cosa intendiamo per TRD?Cosa intendiamo per TRD?

“Sebbene varie definizioni siano state“Sebbene varie definizioni siano state suggerite e variamente utilizzate in letteratura, con TRD si identifica in maniera ampia come il verificarsi di una prisposta clinica insufficiente a seguito di una terapia antidepressiva adeguatadi una terapia antidepressiva adeguata (per dose, durata e compliance) in un paziente con diagnosi di depressionepaziente con diagnosi di depressione maggiore”.

B li MT T ki G 2007Berlim MT e Turecki G, 2007

FATTORI da valutare nei pazienti FATTORI da valutare nei pazienti depressi “resistenti”depressi “resistenti”depressi resistentidepressi resistenti

Nemeroff, J.C.P. 2007Nemeroff, J.C.P. 2007

Trattamento dei sintomi residui eTrattamento dei sintomi residui e della resistenza

Ottimizzazione della terapia in corso (dosaggio, correttezza della somministrazione  compliance ecc )correttezza della somministrazione, compliance ecc.)Sostituzione (di un antidepressivo con un altro antidepressivoantidepressivoPotenziamento (combination: associazione di due AD; augmentation: associazione con litio  ormone tiroideo  augmentation: associazione con litio, ormone tiroideo, antipsicotici atipici off label)

Strategie farmacologiche nella depressione nella depressione “resistente”

Ottimizzazione Ottimizzazione trattamento inizialetrattamento iniziale

Sostituzione Potenziamento:A t tiA t tiSwitch:

AD vs altro AD

--Augmentation Augmentation vs. vs.

-- CombinationCombinationCombinationCombination

J Cli i l P hi 2007J. Clinical Psychiatry 2007

Switch vs. quale AD?q

Non ci sono evidenze “forti” Non ci sono evidenze “forti” t bili i lit bili i liper stabilire se sia meglio per stabilire se sia meglio

lo lo switchswitchtra AD della tra AD della stessa classestessa classe

o tra AD di o tra AD di classi diverseclassi diverse !!!!o t a do t a d c ass d e sec ass d e se

Strategie di potenziamentog p

AugmentationLITIOLITIOLITIOLITIOOrmoneOrmone tiroideotiroideo: T3: T3AntipsicoticiAntipsicotici IIII generazionegenerazione: OLZ > ARP: OLZ > ARPAntipsicoticiAntipsicotici II II generazionegenerazione: OLZ > ARP: OLZ > ARP

C bi ti i i di 2 AD• Combination : associazione di 2 AD o anche più? > associazione di 2 AD (?)

da: Nemeroff 2008

??

JJ Clinical Psychiatry 2007Clinical Psychiatry 2007JJ. Clinical Psychiatry, 2007. Clinical Psychiatry, 2007

LITIO

Litio vs. placebo nelle Depressioni Resistenti alla monoterapia antidepressivaalla monoterapia antidepressiva

10 RCT10 RCT

JJ. Clinical Psychiatry, 2007. Clinical Psychiatry, 2007y y,y y,

AP Atipici

10RCT

“ Nonostante siano disponibili molti farmaci Nonostante siano disponibili molti farmaci antidepressivi e diverse modalitantidepressivi e diverse modalitàà didiantidepressivi e diverse modalitantidepressivi e diverse modalitàà di di

trattamento psicoterapico per la terapia della trattamento psicoterapico per la terapia della Depressione la cura dei soggetti depressiDepressione la cura dei soggetti depressi èèDepressione, la cura dei soggetti depressi Depressione, la cura dei soggetti depressi èè

ancora oggi lontana dallancora oggi lontana dall’’essere essere ottimaleottimale..Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorareGli psichiatri dovrebbero cercare di migliorareGli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare

gli esiti del trattamento utilizzando tutte le gli esiti del trattamento utilizzando tutte le risorse disponibili perrisorse disponibili per personalizzarepersonalizzare ededrisorse disponibili per risorse disponibili per personalizzarepersonalizzare ed ed

ottimizzareottimizzare il trattamento nel singolo casoil trattamento nel singolo caso””

B ld i 2003Baldwin 2003

Antidepressivi1950s 1960s 1970s 1980s 2000s1960s 1980s 1990s 2000s

PhenelzineIsocarboxazid

ImipramineClomipramine

FluoxetineSertraline

NefazodoneMirtazapine

MaprotilinePhenelzineIsocarboxazide

ImipramineClomipramine

FluoxetineSertraline

NefazodoneMirtazapine

Maprotiline EscitalopramDuloxetine

Tranylcypromine NortriptylineAmitriptylineDesipramine

ParoxetineFluvoxamineCitalopram

VenlafaxineTranylcypromine NortriptylineAmitriptylineDesipramine

ParoxetineFluvoxamineCitalopram

VenlafaxineDuloxetineAgomelatine

p pBupropion

p p

Non esiste Non esiste l’antidepressivo l’antidepressivo

“ideale”!“ideale”!

Interactions between the norepinephrine, serotonin and dopamine pathways in MDDdopamine pathways in MDD (adapted from Nutt et al., 2007)

NorepinephrineNorepinephrine

Riduzione emotività positiva

Aumento emotività negativaUmore

nella++ ++ +-- ---

nellanorma

NA NAU d

Umore depressoPerdita di felicitàPerdita di interesse

Umore depressoColpa / disgustoPaura / ansiaOstilitàPerdita di interesse

Perdita di motivazione e energiaVigilanza

IrritabilitàSolitudine

5HTDA

Differenze nel profilo di collateralità tra ADp

Fattori su cui basare la scelta delFattori su cui basare la scelta del farmaco Antidepressivo

Prove di efficacia Prove di efficacia > RCT e Metanalisi> RCT e Metanalisi

Profilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitààRischio di interazioniRischio di interazioniRischio di interazioni Rischio di interazioni TossicitTossicitàà da sovradosaggio da sovradosaggio I i i i tiI i i i ti i hii hiImpiego in pazienti Impiego in pazienti ““a rischioa rischio””

Esistono differenze nell’Esistono differenze nell’efficaciaefficaciaantidepressiva dei diversi farmaci? antidepressiva dei diversi farmaci?

L id i ti

Le evidenze provenienti dalla maggior parte degli RCT

non permettono di stabilire differenze “clinicamente significative” tra AD,

clinicamente significative tra AD,

anche appartenenti a classi diverse.

Bellantuono et al. 2003; Trattato di Psicofarmacologia Clinica.

Il Pensiero Scientifico Editore

La scelta dell’AD deve tener conto dei

sintomi depressivi pprevalenti nel p

singolo paziente

IINNTTTTEERRAAAAZZOONNNNII

CANMAT, J. Aff. Dis. 2009

Hot Topics

La terapia a breve termine:

Scelta del farmaco ed ottimizzazione della risposta clinicarisposta clinica

La terapia a lungo termine: p gStarategie x gestire la prevenzione

delle ricadute depressive de e cadute dep ess e

Terapia della depressioneTerapia della depressione

I RCT   b   i    f i  id i i di   i l i 

Terapia della depressioneTerapia della depressione

I RCT a breve termine con farmaci antidepressivi dimostrano risultati eccellenti (60‐70% risposta)L’outcome a lungo termine è deludente in molti casiFattori modificabili: 

diagnosi mancata o errata (ICEBERG della depressione)utilizzo di paradigmi di trattamento inefficacip gnon raggiungimento della remissionepersistenza del deficit funzionalemancata identificazione delle comorbiditàmancata identificazione delle comorbidità

Fattori non modificabili: limiti dei trattamenti antidepressivi disponibili (inefficacia, effetti 

ll t li   l  t i  t hifil i t ll   ll’ ff tt  t ti  collaterali a lungo temine, tachifilassi‐tolleranza all’effetto terapeutico nel lungo termine)

McIntyre RS et al. Can J Psychiatry 2004; Hirschfeld R et al. JAMA 1997; Nutting P et al. J Gen Intern Med 2002; Enns M et al. Can J Psychiatry 2001; Kessler R et al. Br J Psychiatry 1996; Hirschfeld R et al. J Clin Psychiatry 2003; Aguglia 2009

Le diverse fasi della terapia antidepressivaLe diverse fasi della terapia antidepressivaLe diverse fasi della terapia antidepressivaLe diverse fasi della terapia antidepressiva

Santone & Bellantuono, Giornale di Psicopatologia, 2009

Indicatori per intraprendere una terapia antidepressiva “longIndicatori per intraprendere una terapia antidepressiva “long--term”term”

CANMAT, J. Aff. Dis. 2009, Bellantuono 2010

Effetti degli antidepressivi dopoEffetti degli antidepressivi dopoEffetti degli antidepressivi dopo Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronicasomministrazione cronica

Regolazione espressioneRegolazione espressione

RecettoreRecettore

Regolazione espressione Regolazione espressione dei recettoridei recettori

RecettoreRecettore

effettoreeffettore

Regolazione dei Regolazione dei meccanismi di trasduzione meccanismi di trasduzione a livello citoplasmaticoa livello citoplasmatico

Protein chinasiProtein chinasiControllo dell’espressione Controllo dell’espressione

a livello citoplasmaticoa livello citoplasmatico

nucleonucleopp

genicagenica

Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi

Le alterazioni osservate dopo trattamento con antidepressivi indicano un effetto regolatorio sui sistemiserotoninergici e adrenergici, che comprendono, oltre alle azioni sui recettori, anche un aumento dellaquantità del secondo messaggero cAMP e la conseguente attivazione di sistemi enzimatici che possonoregolare la funzione cellulare attraverso la fosforilazione di specifiche proteineregolare la funzione cellulare attraverso la fosforilazione di specifiche proteine.

E’ stato osservato che un trattamento prolungato con farmaci antidepressivi è in grado di potenziare ilprocesso della fosforilazione proteica mediata dalla proteino-kinasi cAMP dipendente di tipo II (PKA). Unadelle proteine fosforilate dalla PK cAMP dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP responsedelle proteine fosforilate dalla PK cAMP-dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP responseelement-binding protein) che media molte azioni intracellulari del cAMP a livello dell’espressione genica.Il fattore di trascrizione nucleare CREB è stato proposto come target postrecettoriale candidato a mediare

le risposte adattative che si verificherebbero in seguito a trattamento prolungato con diverse classi difarmaci antidepressivi Questo anche sulla base del fatto che CREB risulta essere regolato sia da 5 HT chefarmaci antidepressivi. Questo anche sulla base del fatto che CREB risulta essere regolato sia da 5-HT cheda NA, neurotrasmettitori sicuramente coinvolti nella fisiopatologia e terapia della depressione.Studi preclinici dimostrano che l’induzione dell’espressione dei geni che codificano per CREBnell’ippocampo è specificatamente indotta dalla somministrazione cronica di diverse classi di antidepressivi,ma non da sostanze psicotrope non antidepressive (es cocaina morfina e aloperidolo) Studi clinici infinema non da sostanze psicotrope non antidepressive (es. cocaina, morfina e aloperidolo). Studi clinici infinehanno dimostrato che pazienti depressi presentano una ridotta concentrazione di CREB a livello dellacorteccia temporale rispetto al gruppo di controllo, mentre pazienti depressi in corso di trattamentopresentano valori comparabili a quelli del gruppo di controllo.Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare unTra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare unruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) e per ilsuo recettore tirosino-chinasico trkB.La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e suorecettore a livello dell’ippocampo Diverse osservazioni suggeriscono che l’aumentata espressione delrecettore a livello dell ippocampo. Diverse osservazioni suggeriscono che l aumentata espressione delBDNF sia la conseguenza della up-regulation della via del cAMP e del fattore CREB.

Normale Stress Antidepressivi

Glucocorticoidi Serotonina e NABDNF

GlucocorticoidiBDNF

Atrofia/morteAumentata sopravvivenza

e crescitaNormale sopravvivenza

e crescitaneuronale

Fattori Genetici

•Altri danni neuronali:• Ipossia - IschemiaFattori Genetici Ipossia Ischemia• Ipoglicemia• Neurotossine• Virus

Ipotesi neurotrofica della depressione

E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF econseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre èstato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’areaippocampale. Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali inpp p p p pp prisposta allo stress.La depressione, e in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare dall’atrofia o dalla morte dicellule dell’ippocampo e questo potrebbe essere una conseguenza, almeno in parte, della ridottadisponibilità di BDNF. É noto che anche livelli elevati di glucocorticoidi giocano un ruolo molto importanteg gnel danno indotto dallo stress nei neuroni dell’area CA3. Il trattamento con farmaci antidepressivi potrebberevertire questa atrofia potenziando l’espressione e la funzione del BDNF; infatti è stato dimostrato che untrattamento a lungo termine con antidepressivi blocca la riduzione del BDNF prodotta dallo stress. Anche lanormalizzazione dei livelli di glucocorticoidi prodotta da un trattamento con farmaci antidepressivi potrebberappresentare in alcuni individui un meccanismo aggiuntivo per prevenire un ulteriore danno neuronale.Studi preliminari hanno suggerito che un trattamento con farmaci antidepressivi produce un diretto effettoneuroprotettivo o neurotrofico sui neuroni dell’ippocampo.L’osservazione che gli antidepressivi inducono nell’ippocampo, un’area del cervello importante per ilcontrollo delle funzioni cognitive e delle emozioni, un aumento della sintesi di fattori neurotrofici, proteineche migliorano la funzionalità dei neuroni ha portato alla formulazione di una “ipotesi neurotrofica” relativaal modo di azione degli antidepressivi. Questa ipotesi rappresenta il superamento di quella aminergica e diquella recettoriale e sostiene che la base neurochimica della depressione, pur esistendo unacompromissione della funzionalità dei sistemi monoaminergici, potrebbe essere un’alterazione nellacascata degli eventi molecolari che modulano l’espressione genica di proteine fondamentali per l’omeostasineuronale.

All’ d ll i à di l i l’ fi d ll’ iAll’aumentare della gravità di malattia aumenta l’atrofia dell’ ippocampo. 

Bearden, 2009

P. Pancheri – “Il punto su. Specificità e specificità terapeuticadei farmaci antidepressivi (1995) citato in:Terapia antidepressiva e Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF)Terapia antidepressiva e Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) A. Palma R. Brugnoli – Giorn Ital Psicopat 2007; 13:546-576

Ci troviamo di fronte l’apparente paradosso di una equivalenza d’efficacia fra tuttiI farmaci antidepressivi che vengono differenziati solo sulla base di una differente incidenza di effetti secondari e collaterali … ogni clinico sa prefettamente, d’altra

t h i f diff i d li lt i h l i d i i d iparte, che ogni farmaco differisce dagli altri e che alcuni quadri rispondono in maniera preferenziale rispetto ad altri. Molto spesso un malato resistente ad un farmaco risponde in modo brillante ad un altro farmaco per motivi apparentemente inspiegabili; altre volte un’associazione di antidepressivi scelta in modoinspiegabili; altre volte un’associazione di antidepressivi, scelta in modo apparentemente casuale, ma in realtà guidata dall’intuizione clinica sembra risolvere il problema della farmacoresistenza … un’esperienza frequente è data dalla discordanza fra i dati dell’esperienza clinica e quelli della sperimentazionedalla discordanza fra i dati dell esperienza clinica e quelli della sperimentazione clinica senza un preciso razionale e senza il sostegno di dati empirici rilevabili dalla letteratura …

Terapia antidepressiva e Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) A. Palma R. Brugnoli – Giorn Ital Psicopat 2007; 13:546-576

Una ricerca di Brody ha evidenziato alla PET una normalizzazione delmetabolismo della corteccia prefrontale bilateralmente e temporale dellametabolismo della corteccia prefrontale bilateralmente e temporale, dellaporzione anteriore del giro del cingolo, del caudato e del talamo. la terapia cognitivo-comportamentale sembra produrre risultati analoghi conl’eccezione che, a livello corticale, migliora solo il metabolismo della corteccial eccezione che, a livello corticale, migliora solo il metabolismo della cortecciadell’emisfero di destra. Recenti studi di Kennedy supportano l’ipotesi che nella depressione i meccanismicerebrali di riparazione , stimolati da un intervento antidepressivo, riguardano ilp , p , gripristino del funzionamento di circuiti di connessione cortico-limbici.C’è da ggiungere che i correlati morfofunzionali possono variare quando la scelta cade su un RRSI oppure su SNRI o la psicoterapia cognitivo-comportamentale.Il dato che resta costante è che la normalizzazione metabolica e, quindi, il ripristino del funzionamento di aree che fanno parte del circuito di Papez, costituisce il Goal comune a ciascuna terapia antidepressiva.

Structural and Functional Brain Changes in Depressionp

Kerry J Ressler & Helen S MaybergKerry J Ressler & Helen S Maybergnature neuroscience vol.10 ‐ 2007 

The areas most reproducibly found to be dysregulated in common emotional disorders are the prefrontal in common emotional disorders are the prefrontal cortex (PFC) and subgenual cingulate cortex (Cg25), which seem to be involved in emotion experience and which seem to be involved in emotion experience and processing, as well as the subcortical hippocampus and amygdala, which are involved in emotional memory yg , yformation and  memory retrieval.

Kerry J Ressler & H S MaybergKerry J Ressler & H S Maybergnature neuroscience vol.10 ‐2007Cg25 is involved in the production of sad emotion and in antidepressant treatment response  Cg25 decreases in antidepressant treatment response. Cg25 decreases in activity are seen in resonce to chronic fluoxetine treatment for MDD   and predicts treatment treatment for MDD … and predicts treatment response.

Overactivation of the amygdala is also implicated in Overactivation of the amygdala is also implicated in depression and anxiety…and activity decrease with antidepressant treatment and cognitive‐behavior‐antidepressant treatment and cognitive behaviortherapy

The american journal of psychiatryThe american journal of psychiatry‐2008; 165:969‐977 – Aaron T Beck;

The developmental model identified early traumatic experiences and the formation of disfunctional  beliefs experiences and the formation of disfunctional  beliefs as  predisposing factors … a hypersensitive amygdala is associeted with both a genetic polimorfism and a associeted with both a genetic polimorfism and a pattern of negative cognitive biases and disfunctional beliefs, all of which constitute risk factor for ,depression. Further the combination of hyperactive amygdala and hypoactive prefrontal regions i is g gassociated with diminished cognitive appraisal and the occurrence of depression.

persone che usavano prevalentemente il lobo prefrontaleD   d i    i   i   i  Destro sentendosi sotto pressione, tormentati, stressati, intolleranti del loro lavoro, dopo un training basato sulla meditazione  della consapevolezza  Davidson ha sulla meditazione  della consapevolezza, Davidson ha scoperto un significativo mutmento di attività dal prefrontale destro a quello sinistro; i soggetti prefrontale destro a quello sinistro; i soggetti tornavano ad amare il loro lavoro, vivendolo come un’avventura piuttosto che come un tormento, il loro unavventura piuttosto che come un tormento, il loro stato d’animo era molto migliorato.

Grazie per la cortese Grazie per la cortese tt i !attenzione!

Alcuni spunti di discussione:Alcuni spunti di discussione:

TRD: quanto attendere prima di attuare• TRD: quanto attendere prima di attuare strategie mirate?

TRD i i i i i ?• TRD: ottimizzazione come prima strategia?• TRD: sostituire, combinare o potenziare?• antidepressivo: quale molecola in un’ottica di terapia in acuto ed a lungo termine?p g• eventi avversi: ridurre la dose, sostituire la molecola o combinare?molecola o combinare?• viraggio maniacale: è possibile la prevenzione?prevenzione?