Stabilizzatori dell’umore

Disturbi del tono dell’umore

• Disturbi depressivi

- disturbo depressivo maggiore

- disturbo distimico

• Disturbi bipolari

- disturbo bipolare

- disturbo ciclotimico

Episodi affettiviEpisodi affettivi

• depressivi

• maniacali

• ipomaniacali

• misti

DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale

MANIA

DEPRESSIONE

Ridottobisognodi sonno

AllucinazioniDeliri

Euforia

Iperattività

Insonniaprecoce

DepressioneAnsia

Sensodi colpa

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare

• Litio

• Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico

- di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato

• Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina

- nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina

• Antidepressivi

Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ?

Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale

Efficace nella fase depressiva

Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la

gravità delle ricadute maniacali e depressive)

Definizione pratica: Efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare

Litio

Litio

Catione monovalente, metallo alcalino (rocce e acque), noto sin dal V sec. A.C.

Introdotto nel 1949 dallo psichiatra australiano John Cade

Efficace nel trattamento della Mania e nella profilassi del Disturbo Bipolare

Sali: Carbonato o Glutammato di Litio

Litio Carbonato: compresse 150-300 mg

ASSORBIMENTO

- rapido, virtualmente completo entro 6-8 ore

DISTRIBUZIONE

- ingresso lento nel compartimento intracellulare- non si lega alle proteine plasmatiche

METABOLISMO

- nessuno

ESCREZIONE

- quasi eclusivamente per via renale- il riassorbimento renale è in competizione con Na+ per cui diete iposodiche o diuretici tiazidici

comportano un accumulo di litio- l’eliminazione renale è ridotta nell’anziano- l’emivita plasmatica è compresa tra 12 e 24 ore

Farmacocinetica

EFFETTI SUI MECCANISMI DI TRASPORTO IONICO

• sostituzione e competizione con altri cationi monovalenti e bivalenti nelle cellule nervose

• regola il trasporto attivo e la permeabilità delle membrane cellulari al sodio e al potassio

• riduce l’accumulo intracellulare del calcio

• compete con il magnesio su diversi siti metabolici

EFFETTI SUI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI E RECETTORIALI

• possibile inibizione della funzionalità dei recettori -adrenergici

• effetto inibitorio sul sistema dopaminergico

• agonista del sistema serotoninergico

• azione inibitoria sul sistema colinergico centrale

• potenziamento neurotrasmissione inibitoria

• inibizione neurotrasmissione eccitatoria

Meccanismo d’azione (1)

EFFETTI SULLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE

• effetto sulla sintesi di AMPc per inibizione dell’adenilato ciclasi

• effetto sul ciclo dei fosfoinositidi per inibizione della inositolo monofosfatasi (IMPasi) e della inositolo polifosfato fosfatasi (IPP)

• inibizione della glicogeno-sintasi chinasi-3 (GSK-3), proteina che aumenta la vulnerabilità cellulare ad agenti tossici

EFFETTI SULL’ESPRESSIONE GENICA

• modifica il legame del DNA, in particolare della regione AP-1, ai fattori di trascrizione aumentando l’espressione di proteine coinvolte nella patogenesi dei disturbi dell’umore (c-fos, CREB)

• aumenta l’espressione genica della proteina bcl-2 che attenua la morte cellulare per apoptosi

Meccanismo d’azione (2)

Neurologici• tremore, disartria, atassia, astenia, disturbi cognitivi

Gastrointestinali• nausea, vomito, diarrea

Renali• poliuria, polidipsia, alterazioni morfologiche del tessuto renale

Metabolici• aumento ponderale

Tiroidei• gozzo, ipotiroidismo

Cardiaci• alterazioni elettrocardiografiche (appiattimento o inversione onda T, allungamento QRS)

Altri• leucocitosi

Effetti indesiderati

Tremore

> Nel 30-70% dei pazienti > Tremore fine delle mani accentuato

dai movimenti volontari e dal mantenimento della postura

> rischio negli anziani, negli uominied in pz. con anamnesi per tremore

essenziale

• Riduzione del dosaggio• Attesa tolleranza (casi lievi)• Preparazione slow-release

• Benzodiazepine• Propranololo fino a 120-240 mg/die

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati

PoliuriaPolidipsia

> 50 % dei pz. trattati a lungo termine > In genere lieve e reversibile

> Può essere persistente (rischio didiabete insipido nefrogenico)

Disidratazione Tossicità da Litio

• Riduzione del dosaggio• Monodose/slow-release

IpotiroidismoGozzo eutiroideo

> Incidenza del 4-12% e del 5-30% > Piu’ comune il solo TSH

(nel 60% autoanticorpi antitiroidei) > rischio per donne, anziani, pz. con

pregressi problemi tiroidei

• Monitoraggio funzionalità tiroidea • Attesa tolleranza (casi lievi)

• L-tiroxina 50 mcg/die• Eventuale sospensione litio

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati

Intossicazione da sovradosaggio

Intossicazione lieve1.5-2.0 mEq/L

Intossicazione moderata2.0-2.5 mEq/L

Intossicazione grave> 2.5 mEq/L

Nausea, vomito, diarreadolori addominali, disartria,

astenia, irrequietezza.

Tremori grossolani, delirium,atassia, vertigini, nistagmo,

aritmie, iperreflessia

Fascicolazioni muscolari,movimenti clonici o coreo-atetosici,

oliguria, insufficienza renale, convulsioni,coma e morte

Fattori di rischio: FANS, ACE-inibitori, diuretici tiazidici, disidratazione, diarrea, vomito, insuff. renale

Interazioni farmacocinetiche

Farmaci che rallentano l’escrezione renale del litio:

• Diuretici tiazidici

• ACE-inibitori

• Numerosi antinfiammatori non steroidei - indometacina, ibuprofene, diclofenac, piroxicam

• Antibiotici - tetracicline, spectinomicina, metronidazolo

Tasso anomalie da litio: 4-14%

• Malformazioni cardiache

(72% del totale)

• Anomalia di Ebstein

(33% delle malformazioni cardiache)

Conseguenze alungo termine

Nessun aumento del rischio di anomalie psichiche e/o comportamentali

Tossicità neonatale

• Floppy infant syndrome

• Gozzo non tossico

Litio: Uso in Gravidanza

Teratogenesi

Controindicazioni

• Primo trimestre di gravidanza per il rischio di

malformazioni congenite cardiovascolari (vizio

della valvola tricuspide o anomalia di Ebstein)

Uso clinico

Indicazioni

• trattamento episodio maniacale• profilassi episodi maniacali e/o depressivi

Dosaggio e modalità di somministrazione

• 900-1800 mg di litio carbonato al giorno

Monitoraggio delle concentrazioni seriche

• livelli terapeutici: 0.6-1.2 mEq/l• livelli tossici: >1.3-1.4 mEq/l

Litiemia: Gestione Clinica

0.8 – 1.2 mEq/l

Litiemia

0.5 – 0.8 mEq/l

- Settimanale per il primo mese

- Mensile per 3 mesi

- Successivamente ogni 3 mesi

Livelli plasmatici per mania acuta

Livelli plasmatici per profilassi

Prelievo A distanza di 12 ore dall’ultima dose

Litio: Esami consigliati

• Azotemia• Creatininemia• Clearance creatinina• Elettroliti• Funzionalità tiroidea

Pretrattamento, poi ogni 6-12 mesi

Elettroencefalogramma

Elettrocardiogramma

Pretrattamento; ogni 12 mesi (mensile nei primi 3)

Pretrattamento; ogni 12 mesi

Emocromo completo

Pretrattamento; ogni 12 mesi

Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare

• Elevato rischio di ricaduta alla sospensione

• Refrattarietà alla ripresa del trattamento

• Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero)

• Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling

• Effetti indesiderati

• Interazioni farmacologiche

Carbamazepina

Carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica

Farmacocinetica

• assorbimento lento• poco legame alle proteine plasmatiche

(65-85 %); • metabolizzata a livello epatico con

formazione dell’epossido, metabolita attivo

• induttore degli enzimi microsomiali epatici

Effetti collaterali

• sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore

• ritenzione idrica con iponatremia• rash cutanei• discrasie ematiche (rare)

Meccanismo d’azione

• blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente

• incrementa la conduttanza al K+.• ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle

monoamine.

Uso clinico

Indicazioni

• trattamento episodio maniacale• profilassi episodi maniacali e/o depressivi

Dosaggio e modalità di somministrazione

• 600-1800 mg

Monitoraggio delle concentrazioni ematiche

• livelli terapeutici: 4-12 g/ml

Carbamazepina Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Compresse 200-400 mg

Forma a lento assorbimento (CR)

Emivita: 10-56 ore Dosaggi:

Mania: 800- 1000 mg/dieProfilassi del DB: 600- 1200 mg/die

Induzione del CYP-450: Incremento delle dosi nel tempo per autoinduzione

del metabolismo Interazioni cinetiche con altri farmaci

Livelli plasmatici terapeutici: 4 – 12 g/ml

Acido valproico

Acido valproicoanni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività

antiepilettica

Farmacocinetica

• assorbimento rapido• emivita breve• debole inibitore enzimatico

Effetti collaterali

• tremore• aumento di peso• dispepsia, nausea• epatopatia, aumento transaminasi,

in rari casi epatite fulminante• discrasie ematiche (rare)

Meccanismi d’azione

• inibisce la degradazione di GABA• blocca i canali Na+ in modo

voltaggio- e frequenza- dipendente• inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce

il rilascio di glutammato

Uso clinico

Indicazioni

• trattamento episodio maniacale• profilassi episodi maniacali e/o depressivi

Dosaggio e modalità di somministrazione

• 750-2000 mg

Monitoraggio delle concentrazioni ematiche

• livelli terapeutici: 50-100 g/ml

Valproato(Dipropilacetato – DPA)

Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Valproato di Sodio: cpr. 200-500 mg

Forma a rilascio prolungato (Valproato di Sodio + Acido Valproico): cpr. 300-500 mg

Emivita: 5-20 ore Dosaggi:

Mania: 750-3000 mg/dieProfilassi del DB: 750-2000 mg/die

Livelli plasmatici terapeutici: 50-100 g/ml

Nuovi anticonvulsivanti

Lamotrigina

Farmaco antiepilettico

Efficace nel trattamento degli episodi depressivi nel Disturbo Bipolare

Efficace nella profilassi del Disturbo Bipolare con frequenti ricadute depressive

Compresse 25-50-100-200 mg

Emivita: 24 ore Dosaggi: 200 – 700 mg/die Necessaria una titolazione graduale Non richiede misurazione dei livelli plasmatici Non ha interazioni farmacocinetiche

Azioni farmacologiche- blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori-   inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio-   inibizione della ricaptazione della serotonina

Effetti indesiderati -   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei

Uso clinico nel disturbo bipolare- efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute

depressive- favorevole profilo di tollerabilità- basso potenziale di interazioni farmacologiche

LAMOTRIGINA

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare

Mania Depressione Profilassi

Litio

Carbamazepina

Acido valproico

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Gabapentina

Topiramato

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