DIGIUNO E CHEMIOTERAPIA

Vito Pistoia Laboratorio di Oncologia

Istituto G. Gaslini, Genova

Corso X-files in Nutrizione Clinica, Genova 7-8 giugno2012

La restrizione calorica (CR): definizione e funzioni

• CR viene definita come riduzione dell’apporto calorico (20-40%) in assenza di malnutrizione.

• CR aumenta la longevità in molte specie incluse lievito, Drosophila, nematodi, pesci, ratti, topi e cani.

• Nei roditori, CR inibisce la formazione di tumori spontanei, indotti da carcinogeni e da radiazioni e la comparsa di malattie croniche (nefropatie, cardiomiopatie, aterosclerosi, diabete, malattie autoimmuni e respiratorie, malattie neurodegenerative).

LA RESTRIZIONE CALORICA RITARDA LE PATOLOGIE ASSOCIATE A

ALL’INVECCHIAMENTO E MORTALITÀ IN RHESUS MONKEYS

Colman RJ et al, Science, 2009

• I CR sembrano biologicamente più giovani rispetto ai controlli.

• 37% dei controlli e solo il 13% dei CR muore di cause legate all’invecchiamento

• Nessuno CR contro il 13% dei controlli sviluppa diabete

• 50% dei CR rispetto al 88% dei controlli sviluppa adenocarcinoma intestinale.

• Si ha una riduzione del 50% nell’incidenza di malattie cardiovascolari nei CR.

• I CR hanno una maggiore preservazione della materia grigia e in generale la CR rallenta l’atrofia cerebrale in regioni deputate all’attività motoria.

CR E MECCANISMI PER LA PREVENZIONE DEL CANCRO

Fontana L et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2009

CR E CONSERVAZIONE DEI MECCANISMI CHE REGOLANO LA LONGEVITÀ E CANCRO NELLA SCALA EVOLUTIVA

; Longo et al. Science, 2003 Fontana L et al. Science, 2010

SHORT TERM STARVATION (STS)

• Privazione totale di nutrienti per un determinato periodo di tempo consentendo soltanto l’apporto idrico

Analogie e differenze nelle risposte adattative dell’organismo a CR e STS

Analogie • > proteine e lipidi • < insulina • < ormoni sessuali • < stress ossidativo • < infiammazione • > cortisolo • < adiponectina • < ormoni tiroide

Differenze • < GH 90% in STS, >GH in CR • < IGF-I 75% in STS, 25% in

DR • < glicemia 75% in STS, 15%

in DR

GHR deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signalling, cancer and diabetes in humans.

Longo VD et al. Science Traslational Medicine 2011

ALTERAZIONI DELLA CELLULA TUMORALE

Hanahan and Weinberg 2000, Cell

IPOTESI

• Le cellule tumorali potrebbero quindi essere le uniche a non obbedire all’ordine di proteggersi in risposta ad una strategia che invece protegge le cellule normali e ritarda l’invecchiamento, quale è la restrizione calorica.

• Short-term starvation (STS) aumenta la resistenza alla chemioterapia da parte delle cellule normali causando una diminuzione dell’attività di proto-oncogeni ed inducendo le stesse ad entrare in uno stato di non-divisione “protettivo”

• STS non protegge o protegge meno le cellule tumorali in seguito all’aumentata attività di oncogeni

BASSO GLUCOSIO PROTEGGE LE CELLULE NORMALI DAGLI EFFETTI TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA

Raffaghello et al, PNAS , 2008

IL DIGIUNO PROTEGGE I TOPI DAGLI EFFETTI TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA

ETOPOSIDE

A/J (STS/Eto, N=17)

(Eto, N=23) STS:48 hr

Eto: 80mg/kg

CD-1 (STS/Eto, N= 5)

(Eto, N=5) STS: 60 hr

Eto: 1 1 0mg/kg

Nude (STS/Eto, N= 6)

(Eto, N=9) STS: 48 hr

Eto: 1 00mg/kg

CIS PLATINO

A/J STS/DXR, n=5 DXR, n=5 STS: 48 hr DXR: 1 6mg/kg

CD-1 STS/Cis, n=8 Cis, n=9 STS: 48+24 hr Cisplatin: 1 2mg/kg

DOXORUBICIN

TEST DSR IN VIVO: IL DIGIUNO PROTEGGE L’ANIMALE MA NON LE CELLULE

TUMORALI?

P < 0.001 P < 0.2

RUOLO DI IGF-I NELLA DIFFERENZIALE RESISTENZA ALLO STRESS DOPO TRATTAMENTO CON CHEMIOTERAPICI

Lee et al, Cancer Research, 2010

RESISTENZA ALLO STRESS IN TOPI LID DOPO CHEMIOTERAPIA

DIFFERENZIALE RESISTENZA DOPO TRATTAMENTO CON DOXORUBICINA IN TOPI LID AFFETTI DA MELANOMA

IL DIGIUNO RITARDA LA CRESCITA TUMORALE……

1° 2°

1° 2°

D

….E SENSIBILIZZA I TUMORI ALLA CHEMIOTERAPIA

IL RUOLO DEL GLUCOSIO E FATTORI DI CRESCITA NELLA SENSIBILIZZAZIONE DI CELLULE TUMORALI ALLA

CHEMIOTERAPIA

EFFECT OF FASTING ON GENES INVOLVED IN GROWTH AND PROLIFERATION

C

IL DIGIUNO REPRIME L’ESPRESSIONE DI GENI CON FUNZIONE CITOPROTETTIVA IN CELLULE TUMORALI MA NON IN CELLULE

NORMALI

MODELLO DELLA DIFFERENZIALE RESISTENZA ALLO STRESS IN RISPOSTA AL DIGIUNO

LIMITAZIONI DELLA RESTRIZIONE CALORICA NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO

• CR ritarda ma non blocca la progressione della malattia.

• CR è efficace solo per alcuni tumori.

• Sebbene la perdita di peso e la cachessia nelle fasi iniziali della progressione tumorale non siano molto comuni, il 15% della massa corporea causata da CR ne limita l’utilizzo.

• CR a lungo termine ha effetti negativi sui processi di riparazione delle ferite e su alcune funzioni del sistema immunitario.

1. 10 pazienti affetti da diversi tipi di tumore hanno sperimentato il digiuno per 48-140 ore prima e 5-56 ore dopo chemioterapia.

2. Non si sono rilevati effetti collaterali, il digiuno è risultato sicuro e in grado di ridurre effetti collaterali associati alla chemioterapia quali stanchezza, debolezza e problemi.

3. Nei casi in cui si è potuta valutare la progressione di malattia, il digiuno non ha interferito sulla riduzione del volume tumorale o di markers tumorali indotti dalla chemioterapia.

CLINICAL TRIALS

• Clinical Trial a USC Norris Cancer Center • Valutazione degli effetti che il digiuno (24-48 ore pre-chemio)

determina sulla differenziale tossicità dopo multipli cicli di chemio. La tossicità verrà valutata in pazienti affetti da carcinoma polmonare e alla vescica trattati con dosi standard di cisplatino e gemcitabina.

• Verranno misurati i cambiamenti dei valori di glucosio, growth hormone, IGF-I e IGF-I binding proteins

• Clinical Trial a Mayo Clinic • Valutazione degli effetti che un breve digiuno (24-48 ore pre-chemio)

determina sulla differenziale tossicità dopo multipli cicli di chemio. La tossicità verrà valutata in pazienti affetti da linfoma.

• Imminente clinical trial sulla dieta sostitutiva (L-Nutra Company) in pazienti affetti da carcinoma dalla mammella e prostata a USC Norris Cancer Center.

Pinchas Cohen

Pediatric Endocrinology, UCLA, Los Angeles

Lizzia Raffaghello Giovanna Bianchi

Vito Pistoia

Laboratorio di Oncologia G. Gaslini, Genova

Valter Longo

Andrus Gerontology Center, Dept. of Biological Sciences and Norris Cancer

Center, University of Southern California

Laura Emionite Michele Cilli

Animal Research Facility IST

Genova