Diabete mellito: un sacco di novità - ofct.ch · Gli inibitori del SGLT-2 (“gliflozine”)...

Diabete mellito:

un sacco di novità

Dr. Fabio Cattaneo, 23.2.2015

un sacco di novità

medicamenti, epidemiologia, tecnologia

un sacco di novità

1. gliflozine

“Few can foresee whither their road

will lead them, till they come to its end.”

J.R.R Tolkien, The two towers

http://www.goodreads.com/photo/author/656983.J_R_R_Tolkien

SGLT2 Reduced glucose

reabsorption

Increased urinary

excretion of excess

glucose

(~70 g/day,

corresponding to 280

kcal/day*)

Proximal tubule

Glucose

filtration

*Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes.4

SGLT2

Glucose

Dapagliflozin

Dapagliflozin

1. Wright EM. Renal Na+-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18;

2. Lee YJ, et al. Regulatory mechanisms of Na+/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;

3. Hummel CS, et al. Glucose transport by human renal Na+/d-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21;

4. www.swissmedicinfo.ch

SGLT2 ridotto riassorbimento tubulare

di glucosio inibendo SGLT2

aumento della

glicosuria a

~70 g/giorno

(280 kcal/giorno)

tubulo prossimale

filtrazione

di glucosio

Il meccanismo d’azione delle gliflozine

SGLT2

glucosio

gliflozina

SGLT2 and GLUT2 mechanism of transport

Interstitial space

Adapted from Wright EM, et al. Surprising versatility of Na+-glucose cotransporters: SLC5. Physiology 2004;19:370–376;

Basolateral membrane Tubular lumen

Na+

SGLT2 GLUT2

Glucose

Tight

junction

Na+

Lateral intercellular space

K+ Na+/K+

pump

Na+

K+

Glucose

Glucose

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio tipo 2 (SGLT2-inibitori, “gliflozine”)

canagliflozina Invokana®, 100 e 300 mg

canagliflozina con

metformina Vokanamet®

dapagliflozina Forxiga®, 5 e 10 mg

empagliflozina Jardiance®, 10 mg

In fase di sviluppo:

luseogliflozina

ipragliflozina

tofogliflozina

Dapagliflozina aggiunta all’insulina:

cambiamento della HbA1c in 104 settimane1

Week 104 adjusted mean change,

(95% CI)

−0.43 (−0.58, −0.28)

−0.64 (−0.78, −0.50)

−0.78 (−0.92, −0.65)

−0.82 (−0.96, −0.68)

At 24 weeks, dapagliflozin was associated with HbA1c reductions of –0.96% versus –0.39% with

placebo (p<0.001)2

1. Wilding et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:405-415

2. Wilding et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb;16(2):124-36

0.35%

difference

p=0.0007

Dapagliflozin vs Sulfonilurea aggiunta aMET:

cambiamento del peso in 208 settimane1

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

At 52 weeks, dapagliflozin was associated with weight loss of –3.2 kg versus weight gain of +1.4 kg with glipizide (p<0.0001)2

1. Del Prato S, et al. Durability of Dapagliflozin vs. Glipizide as Add-On Therapies in T2DM Inadequately Controlled on Metformin: 4-Year Data. ADA 2013; poster 62-LB.

2. Nauck MA et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-

week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2015-22

Gli inibitori del SGLT-2 (“gliflozine”) permettono, in sintesi

- un calo di HbA1c di 0.6-2%

- un riduzione della glicemia a digiuno di circa 1-2 mmol/L e

- postprandiale di 2-3 mmol/L

- un calo ponderale di 2-4 kg

- un calo di PA sistolica di 3-4mmHg

Gli inibitori del SGLT-2 (“gliflozine”), in sintesi

impiegabili in combinazione con praticamente tutti gli altri

antidiabetici, insulina inclusa

non sono efficaci nell’insufficienza renale, lo sono per contro in

caso di epatopatia

causano un aumento del rischio di infezioni genitali micotiche

possono essere problematici a causa della poliuria e

dell’ipotensione ortostatica in soggetti predisposti

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2. complicanze diabetiche

Tre

nd

s i

n A

ge-S

tan

dard

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s o

f D

iab

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s-R

ela

ted

Co

mp

lic

ati

on

s a

mo

ng

U.S

. A

du

lts

, 1

99

0–2010.

Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514-1523

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3. insuline

Tresiba ® (insulina degludec)

Levemir 24-0-0-0

Galvumet

Diamicron

Tresiba 24-0-0-0

Galvumet

Diamicron

HbA1c:

9.3%

HbA1c:

7.5%

ZeLu1936

Lantus 0-0-0-24

Novorapid x3

RiMa1980 HbA1c 8.4%

Tresiba 0-0-0-20

Novorapid x3

Tresiba 200® (insulina degludec)


100u = 8.60CHF

Tresiba 200® (insulina degludec) 100u = 10.20CHF

Lantus® (insulina glargina) 100u = 6.30CHF

Tresiba ® vs Lantus® 50u/giorno : +840.-/anno

Combinazione con

- Aspart (Novorapid®) = Ryzodeg® (30% Aspart)

- Liraglutide (Victoza®) = Xultophy ® (0.6mg/16u)

Insulina degludec

“Indicazioni”

- Ipoglicemie frequenti

- Diabete “instabile”

- Lenta in 2 iniezioni/giorno


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4. metformina

un sacco di novità

5. “primum, non nocere”

Cosa ci hanno insegnato ACCORD, ADVANCE, e VADT ?

ACCORD ADVANCE VADT

Participant Characteristics

n 10,251 11,140 1,791

Mean age, y 62 66 60

Duration of diabetes, y 10 8 11.5

Sex, % male/female 39/61 42/58 97/3

History of CVD, % 35 32 40

BMI, kg/m2 32 28 31

Median baseline A1C, % 8.1 7.2 9.4

On insulin at baseline, % 35 1.5 52

BMI = body mass index.

Skyler JS et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304.

49


ACCORD ADVANCE VADT

Protocol Characteristics

A1C goals, % (I vs S)a

<6.0 vs 7.0-7.9 6.5 vs based on local guidelines

<6.0 (action if >6.5) vs planned separation of 1.5

Protocol for glycemic control (I vs S)a

Multiple drugs in both arms

Multiple drugs added to gliclazide vs multiple drugs with no gliclazide

Multiple drugs in both arms

Management of other risk factors

Embedded blood pressure and lipid trials

Embedded blood pressure trial

Protocol for intensive treatment in both arms

aMedication rates for ACCORD are for any use during the study.

I = intensive glycemic control; S = standard glycemic control.


50 CI = confidence interval; HR = hazard ratio. Skyler JS et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304.

ACCORD ADVANCE VADT

Outcomes

Definition of primary outcome

Nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death

Microvascular plus macrovascular (nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD

death) outcomes

Nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death, hospitalization for

heart failure, revascularization

HR for primary outcome (95% CI)

0.90 (0.78-1.04)ns nonfatal AMI 0.76 microvasc. 0.79

0.9 (0.82-0.98); macrovascular 0.94 (0.84-1.06) p=0.01

microvasc. 0.86

0.88 (0.74-1.05)ns microvasc.

HR for mortality findings (95% CI)

1.22 (1.01-1.46) 1.41 vs 1.14%

CV death 1.35

0.93 (0.83-1.06) 1.07 (0.81-1.42)


51

ACCORD ADVANCE VADT

Weight changes, kg

Intensive glycemic control arm +3.5 –0.1 +7.8

Standard glycemic control arm +0.4 –1.0 +3.4

Severe hypoglycemia (participants with one or more episodes during study), %

Intensive glycemic control arm 16.2 2.7 21.2

Standard glycemic control arm 5.1 1.5 9.9



Quali pazienti hanno beneficiato?

Quali pazienti hanno beneficiato?

subgroups analysis:

< 65 Y AC

non antecedenti macrovascolari AC

durata del diabete < 12 Y V

HbA1c di partenza < 8% AC

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6. GLP-1 analoghi per tutti?

classe molecole (esempi) specialità registrate (esempi)

biguanidi metformina Glucophage®, Metfin® sulfanilurea glibenclamide

glimepiride

gliclazide

Daonil® Amaryl® Diamicron®

glinidi repaglinide

nateglinide

Novonorm® Starlix®

glitazoni pioglitazone Actos® gliptine

(inibitori della DPP-4)

sitagliptina

vildagliptina

Januvia® Galvus®

analoghi del GLP-1

(iniettabili s.c.)

exenatide

liraglutide

Byetta®, Bydureon® Victoza®

Glicosidasi-inibitori acarbosi Glucobay® gliflozine

(inibitori del SGLT2)

canagliflozina

Dapagliflozina

Invokana®

Forxiga®

2015: Classi di antidiabetici

classe molecole (esempi) specialità registrate (esempi)

biguanidi metformina Glucophage®, Metfin® sulfanilurea glibenclamide

glimepiride

gliclazide

Daonil® Amaryl® Diamicron®

glinidi repaglinide

nateglinide

Novonorm® Starlix®

glitazoni pioglitazone Actos® gliptine

(inibitori della DPP-4)

sitagliptina

vildagliptina

Januvia® Galvus®

analoghi del GLP-1

(iniettabili s.c.) exenatide

liraglutide

Byetta®, Bydureon® Victoza®

Glicosidasi-inibitori acarbosi Glucobay® gliflozine

(inibitori del SGLT2)

canagliflozina

Dapagliflozina

Invokana®

Forxiga®

2015: Classi di antidiabetici

Copyright ©2009 The Endocrine Society

Abu-Hamdah, R. et al.

J Clin Endocrinol Metab

2009;94:1843-1852

Effetti del GLP-1 sui tessuti periferici

* * *

*

* *

*p<0.05, DM2 vs. NGT , pasto iniziato a T0 e terminato dopo 10-15 minutes.

Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

GLP-1 ridotto nel DM2

NGT (n=33)

DM 2 (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Tempo (min.)

GL

P-1

(p

mo

l/L

) d

op

o p

asto

sta

nd

ard

*

Liraglutide, 52 sett. s.c.

6.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

0 Weeks

HbA

1c (

%)

LEAD-3, previous diet and exercise-treated patients

Liraglutide 1.2 mg monotherapy Liraglutide 1.8 mg monotherapy

Glimepiride 8 mg

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Chan

ge

in H

bA

1c (%

)*

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-1.6

-1.6

-1.2

-0.9

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3). Data are mean (SD)

No diet and exercise regimen was provided.

N = 283; Mean (± SE); P<0.05.

Henry R, et al. Diabetes. 2006; 55:A116.

Placebo-Controlled/Open-Label Extension (Combined):

Exenatide Continued to Reduce Weight

Baseline Weight

Time (week)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 -7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

100 kg

-4.7 ± 0.3 kg

D W

eigh

t (k

g)

Placebo-Controlled Open-Label Extensions

Exenatide LAR (s.c.1xsettimana)

Lancet 2008; 372: 1240–50

Janumet

Glimeryl

Glucophage

Glimeryl

+Victoza + dietista

8/2014

HbA1c:11.9%

106kg GugRob1947

11/2014

HbA1c: 7.1%

102kg

Xultophy ®

Liraglutide (Victoza®)

&

Degludec (Tresiba®)

DM2 e BMI>28

Saxenta ®

= liraglutide s.c.

contro l’obesità (?!)

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7. automisurazioni glicemiche

Studio ROSSO

• 3.268 pazienti con DM2

• Seguiti in studi medici (s. retrospettivo)

• Parametri:

A. infarti + ictus + amputazione + cecità +dialisi

B. mortalità

• Follow-up : 6,5 (± 1.6) anni

• 1.543 pazienti (47%): almeno 1anno SMBG

Der positive Effekt einer SMBG auf Morbidität und Mortalität blieb eindeutig nachweisbar, auch

wenn Patienten mit einer Insulintherapie nicht in die Analyse eingeschlossen wurden.

24’312 DM1+2 durante 1 anno

5.0

10.0

15.0

20.0

5.0

10.0

15.0

20.0

07.00 12.00 19.00 24.00

5.0

10.0

15.0

20.0

Grafico-3 ore

BG Reading Time

Graph Type

BG Reading

Bolus Indicators

Hour Mark

Lower BG Limit

Upper BG Limit

time

HbA1c 6.8%

HbA1c 5.9%

un sacco di novità

Concludiamo:

un sacco di novità

1. gliflozine

un sacco di novità

2. complicanze diabetiche

un sacco di novità

3. nuove insuline

un sacco di novità

4. metformina

un sacco di novità

5. “primum, non nocere”

un sacco di novità

6. GLP-1 analoghi per tutti?

un sacco di novità

7. automisurazioni glicemiche

domande ?

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