Cosa fare nella accertata allergia ai farmaci:

desensibilizzare o no?

Silvia Caimmi Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo

Pavia

24 settembre 2015

Allergy.2010;65(11):1357-66

Desensibilizzazione

Induzione di tolleranza

DESENSIBILIZZAZIONE: induzione di uno stato di temporanea tolleranza di un prodotto noto per essere

responsabile di reazioni di ipersensibilità

LINEE G

UID

A EA

AC

I PER

DESEN

SIBILIZZA

ZION

E

INDICAZIONI ASSOLUTE

PENICILLINA IN DONNE IN GRAVIDANZA CON SIFILIDE

SALI DI PLATINO IN DONNE CON IL CANCRO ALLE OVAIE

INDICAZIONI, PERCHE’ PIU’ EFFICACI

ANTIBIOTICI

ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI

CHEMIOTERAPICI

AGENTI BIOLOGICI

INSULINA

VACCINI

Esempi

ANTIBIOTICI IN PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA O CON TUBERCOLOSI O CON HIV (cotrimossazzolo)

ASPIRINA IN SOGGETTI CON MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Allergy.2010;65(11):1357-66

Essere certi che il farmaco sia necessario e non sostituibile Avvisare che c’è rischio di reazione durante la terapia Valutare singolarmente il rischio/ beneficio: il beneficio deve essere nettamente superiore al rischio Prudenza e sorveglianza continua durante la terapia, con monitoraggio continuo del paziente Infermiere, genitori o tutori devono essere pronti a riconoscere i primi sintomi La desensibilizzazione per una pregressa reazione di anafilassi deve essere effettuata in una rianimazione Quando possibile, la procedura di desensibilizzazione deve tenere conto dei protocolli disponibili, ma i protocolli possono essere adattati ai singoli caso Prima di avviare una desensibilizzazione è obbligatorio che il consenso informato sia firmato dai genitori o dai tutori legali

INDICAZIONI Cernadas JR. Desensitization to antibiotics in

children. PAI. 2013;24(1):3-9

Reazioni di immunotossicità

Vasculiti Lesioni cutanee

bollose

CONTROINDICAZIONI

Solensky R. Drug hypersensitivity. Med Clin North Am2006: 90: 233–60. Pichler WJ, Yawalkar N, Britschgi M, et al. Cellular and molecular pathophysiology

of cutaneous drug reactions. Am J Clin Dermatol2002: 3: 229–38.

Orticaria, AO

•Minuti, Ore

EMP

•4-14 gg

EPF

•1-4 gg

PEAG

•Max 4 gg

SJS/Lyell

•1-3 settimane

DRESS

•2-6 settimane

Patogenesi delle reazioni di ipersensibilità a farmaci

Dal punto di vista chimico

un farmaco come può agire?

• forma legali covalenti con le proteine

Aptene

• può trasformarsi in aptene

Proaptene

•Solitamente un peptide, che agisce da ligando tra le molecole MHC e i recettori immunologici

Antigene

•Sostanza o fattore del paziente che interagisce con le cellule dendritiche, polarizzando e maturando la risposta immune

Agente costimolatorio

•Sostanza che può iniziare una risposta immune

Immunogeno

•Sostanza che può elicitare ipersensibilità

Sensitogeno

Classificazione modificata delle reazioni allergiche ai farmaci

Pichler WJ Ann Intern Med. 2003

Classificazione

di Gell e

Coombs

adattata

Tipo di risposta

immunitaria

Caratteristiche

fisiopatologiche Segni clinici

Intervallo normale

di comparsa dei

sintomi

Tipo I Ig E Attivazione di

mastociti e basofili

Shock anafilattico,

angioedema orticaria,

broncospasmo

Da qualche minuto a

1 ora dall’ultima

assunzione

Tipo II IgG e FcR Citotossicità

dipendente della FcR

Citopenia Da 5 a 15 giorni

Tipo III IgG o IgM e

complemento o FcR

Deposito di

immunocomplessi

Malattia sierica,

orticaria, vasculite

lupus-indotta

7-8gg per la m.sierica

7-21 gg per le

vasculiti

Tipo IV a Th1 (IFN- g) Attivazione di monociti Eczema 5-21 giorni

Tipo IV b Th2 (IL-4 e IL-5) Infiammazione

eosinofilica

Esantema maculo-

papuloso e bolloso

2-6 settimane per le

sindromi di

ipersensibilità

(DRESS)

Tipo IV c Linfociti T citotossici

(perforine, granzima B,

FasL)

Lisi dei cheratinociti

mediata dai linfociti T

CD4- o CD8-

Esantema maculo-

papuloso e bolloso e

pustoloso

Meno di 2 gg per EPF

7-21 gg per le

sindromi di Stevens-

Johnson e di Lyell

Tipo IV d Linfociti T (IL-8/ CXCL8) Reclutamento e

attivazione dei

neutrofili

Pustolosi

esantematica acuta

generalizzata

(PEAG)

Meno di 2 giorni

DESENSIBILIZZAZ

IONE

Rischio giustificato solo se il farmaco è l’unica opzione

terapeutica

Meccanismo non completamente

compreso

Tolleranza raggiunta in ore

Uso di alternativa

Uso di alternativa

Più tossico

Meno specifico

Più costoso

Tuttavia, per alcuni pazienti, il farmaco particolare può essere essenziale per una terapia ottimale. In queste

circostanze, dopo aver condotto un’appropriata diagnosi, è possibile sottoporre il paziente a una desensibilizzazione.

Membrana cellulare

CL Ce1

Ce2

a2 a1

a b g g

IgE

Sito di legame per l’allergene

Holgate S. QJM 1998

Legame delle IgE al recettore FceRI

Ce3 Ce4

VH VL

FceRI

Esterno

Interno

Le IgE si legano alla catena a, mentre le catene b e g sono coinvolte nella trasduzione del segnale

Fab

Fc

Il recettore FcεRI dei mastociti e trasmissione del segnale di attivazione

Ipotesi di desensibilizzazione IgE-dipendente

• Internalizzazione

• Legame con i recettori inibitori dei mastociti Ag/IgE/FceRI

• Riduzione dei livelli delle molecole di trasduzione del segnale, a monte, come Syk, che sono necessarie per l'attivazione dei mastociti

Syk

• Regolazione negativa della risposta allergica IgE mediata ad opera della chinasi Lyn nei mastociti sia in vivo che in vitro

Lyn –chinasi

• elevati livelli di trasduzione del segnale e attivazione di STAT-6 implicato nella trascrizione di IL-4 e IL-13 sono necessari per la desensibilizzazione dei mastociti murini

STAT-6

Allergy 2006;61(8):954-8

Int Arch Allergy Immunol. 2005; 138(1):29-39

J Exp Med. 2004; 199(11):1491-502

J Immunol. 2002 ; 168(1):421-6 Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94(5):575-80

Ipotesi di desensibilizzazione non IgE-dipendente

Non note

Interazione diretta tra non apteni e TCR

Biotrasformazione da proapteni inerti a apteni

reattivi

Aptenizzazione

Pichler WJ. Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions.

J Allergy Clin Immunol 2011;127:S74-81

Caratteristiche delle reazioni IgG mediate

Test cutanei negativi

Valore di triptasi non aumentato dopo test di provocazione positivo

Raddoppio del valore di istamina

Mancata reazione importante durante la desensibilizzazione

Desensibilizzazione alla penicillina

Indicazioni: sifilide, Listeria monocitogenes, endocarditi, malattia reumatica

Sullivan TJ, et al. Desensitization of patients allergic to penicillin using orally administered beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol 1982: 69: 275–82.

NON SOSTITUIBILE Penicillin in pregnant women with syphilis Wendel GD Jr. NEJM 1985;312:1229-32

Ipersensibilità al ferro

• Sono rare le reazioni di ipersensibilità

• Ma non ci sono alternative

• C’è chi sostiene che se si reagisce al ferro per via orale si può optare per la via endovenosa

• Reazioni maculo- papulari

• Fotodermatite

• Vasculite leucocitoclasica

• Anafilassi

• Edema al volto

SINTOMI

Taylor S, Rampton D. Treatment of iron deficiency anemia: practical considerations. Pol Arch Med Wewn. 2015;125(6):452-60. Epub 2015 Apr 29.

Hypersensitivity to intravenous iron: classification, terminology, mechanisms and management

Meccanismi immunitari

• Sono soprattutto reazioni anafilattiche non IgE-mediate

• Pseudo-allergie che attivano il complemento

Fattori di rischio

• Predisposizione genetica (atopia)

• Fattori non specifici (età avanzata, patologie cardiovascolari, malattie autoimmuni, mastocitosi)

• Condizioni temporanee (infezioni, farmaci, stress psicologico)

Szebeni J, Fishbane S, Hedenus M, Howaldt S, Locatelli F, Patni S, Rampton D, Weiss G, Folkersen J. Br J Pharmacol 2015.

Rapid iron desensitization after generalized urticaria and facial angioedema

JACI 2014; 24:56-71

Allergia ai sali di platino

• L’ipersensibilità ai chemioterapici è definita come una reazione inaspettata, che non può essere spiegata dalla nota tossicità del farmaco

• L’ipersensibilità ai sali di platino sta aumentando, perché sta aumentando il suo uso

allergia

Desensibilizzare

Ridurre la velocità di infusione

Premedicare

Cambiare il sale di platino

Meccanismi immunitari

• Non tutti noti

• Generalmente di tipo I

• Cases report tipo II o III • Polyzos A et al.Clinical features of hypersensitivity reactions to oxaliplatin: a 10-

year of experience. Oncology 2009

• Tipo IV • Masse MS, Caimmi D, Demoly P. A delayed reaction to oxaliplatin. JIACI 2012

Incidenza della ipersensibilità Aumenta con l’aumento dei cicli di chemioterapia

Aumenta se si sospende la terapia per remissione e poi si ricomincia il trattamento

Prick test prima del 6°

ciclo di carboplatino

Miyamoto S, Okada R, Ando K, Platinum hyoersensitivity and desensitization. Jpn J Clin

Oncol. 2015; 45(9);795-804

PREMEDICAZIONE

• (Metil)prednisolone, antistaminici, ranitidina con o senza montelukast

• Apirina blocca le prostaglandine

• Montelukast blocca i leucotrieni

• -13h, -7h, -1h prima della desensibilizzazione

• Nessuno studio ha dimostrato l’effetto protettivo in modo sistematico

J Pediatr Oncol Nurs 2002; 19(4):122-6 J Allerg Clin Immunol 2009; 123(4): 895-9

Cancer 2008; 112(4):892-9

2008;112:892-99

105 pazienti

44 reazioni

10 cambian

o TRP

34 continuano

18 premedicazione

4 desensibilizzazione

12 Premedicazione +

desensibilizzazione

L’incidenza di reazioni di tipo III o IV al carboplatino non varia nel gruppo pretrattato o meno

EMP

• 4-14 gg

SJS/Lyell

• 1-3 settimane

DRESS

• 2-6 settimane

Anticonvulsivanti

Reazioni ritardate

Carbamazepina

Fenobarbitale

Fenitoina Lamotrigina

Oxcarbamazepina

Zonisamide

Gli antiepilettici che danno maggiormente reazioni sono quelli aromatici, quali carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e lamotrigina.

Come alternativa i farmaci non aromatici sono generalmente ben tollerati: acido valproico, topiramato.

Non sono descritte cross reazioni tra gli antiepilettici non aromatici.

Sono note le cross-reazioni tra quelli aromatici soprattutto tra CMZ e PHT.

Yang CY et al. Neurology 2011; 77: 2025-33

Hirsch LJ et al. Neurology 2008; 71:1527-34

Reazioni cutanee Più frequenti

• Lamotrigina (LTG)

• Carbamazepina (CBZ)

• Oxcarbazepina (OXC)

Meno frequenti

• Acido valproico (VPA)

• Leviracetam (LEV)

• Topiramato

Compaiono tra le 2 e le 8 settimane dall’inizio del trattamento

CBZ e PHT cross reagiscono con EMP associati all’HLA-B*1502 VPA causa nell’1% dei casi prurito e eruzioni cutanee Esistono forme severe legate alla LTG soprattutto quando assunta in associazione al VPA

Blaszczyk B et al. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: an update. Pharmacological reports 2015

Allergia antiepilettici e genetica

Il sistema interviene nella risposta a farmaci e soprattutto nella loro tolleranza

Chung et al. Nature 2004: forte associazione tra l’allele e SJS/TEN indotto dalla CBZ nella popolazione cinese Han, che abita a Taiwan

Nel 5-6% degli europei rispetto al 25-33% dei L’FDA americana impone di testare i pazienti di origine e

raccomanda di gli altri antiepilettici induttori di SJS/TEN:

Per la CBZ nei Giapponesi e Europei forte associazioni di forme severe con HLA-

Supposta con possibile pattern autosomico, per reazioni simili in gemelli e familiari di ipersensibilità agli antiepilettici

Blaszczyk B et al. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: an update. Pharmacological reports 2015

Allergia agli antiepilettici

• La terapia sintomatica con antistaminico va usata con cautela, in quanto gli antagonisti dei recettori H1, superano la barriera ematoencefalica

• Antazolina: diminuisce gli effetti anticonvulsivanti di PHT e CBZ

• Ketotifene nel topo riduce la protezione offerta dalla CBZ e aumenta gli effetti avversi di PHT, PB, VPA

Blaszczyk B et al. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: an update. Pharmacological reports 2015

Come comportarsi? Il paziente presenta sintomi compatibili

con ipersensibilità al farmaco

• Sospendere il farmaco

• Risomministrarlo

Se non si ripresentano reazioni cutanee continuare con la terapia

Se è aromatico

Somministrare un non aromatico

Sospenderlo

Desensibilizzazione

Buon successo se reazioni IgE mediate

Se non ci sono

alternative

Blaszczyk B et al. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: an update. Pharmacological reports 2015

Successful re-introduction of lamotrigine after initial rash

Besag FM, Ng GY, Pool F. Seizure 2000;9:282- 86

Valproic acid hypersensitivity and desensitization

Dev Med Child . 2015 Jun 19.

J Alllergy Clin Immunol Pract. 2015; 3:639-40

Novità-1

• Desensibilizzazione rapida

• Mastociti, basofili, IgE Tipo I

• Desensibilizzazione lenta

• Coinvolgimento Cellule T Tipo IV

• Protocollo rapido

• Orticaria con reazioni ritardate Miste Cambia il paradigma dell’uso del rapido verso il lento

Novità -2

Il successo della terapia dipende dall’attenzione nello scegliere il paziente

Paziente con sintomi acuti durante o

subito dopo infusione o

assunzione del farmaco.

Tipo I, con rilascio di triptasi

Paziente con sintomi ritardati, attribuibili

alle cellule T, con rush maculo-papulari

Minuscole quantità di farmaci possono

legarsi direttamente alle molecole HLA e

scatenare una reazione per cui non

sono note vie inibitorie

Novità -3

• Più i pazienti sono giovani, più c’è successo nella desensibilizzazione

• Il miglioramento della qualità di vita, costituisce un obiettivo primario nella desensibilizzazione