Composti Eterociclici aromatici esatomici · iso az de CONHNH2 HCl, 25 °C, 3 atm L'isoniazide è...

Composti Eterociclici aromatici esatomici

N1

2

3

4

5

6 ( o α )

( o β )

( o γ )

NH+

2

3

4

5

6X

2

3

4

5

6

+

piridina ione piridinio X = O: ione pirillio

X = S: ione tiopirillio

Nla piridina è un liquido di odore sgradevole,

è una base debole pKa = 5.2

è miscibile con l'acqua; è usato anche come solvente

Eris.: 28–32 kcalmole-1

Forme di risonanza

N N+_ N_

+

N_+

N


Sintesi del nucleo piridinico di Hantzsch La reazione di formazione della diidropiridina è una reazione one-pot. Il prodotto di reazione si ottiene per ossidazione dell'intermedio; può essere idrolizzato e decarbossilato.

EtO2C CO2Et

NH3

RCHO

OO NH

R H

ossid.

N

R

CO2EtEtO2CEtO2C CO2Et

+

EtO2C

OH

RCH=O EtO2C

O

CH OHR

-H2OH

EtO2C

O

CH

R

CO2Et

HO

+

R HEtO2C CO2Et

OO

NH

R HEtO2C

HO

CO2Et

OH

NH3

NH

R HEtO2C CO2Et

pentan-1,5-dione

O

H H

CH3CCH2 CO2CH2CH3

O

C

CO2CH2CH3

CCH3

O

OHCH2

H

CCO2CH2CH3

CCH3

O

CH2C

CO2CH2CH3

CCH3

O

H

-

CCO2CH2CH3

CCH3

O

H

-

Stadio 1. Condensazione di Knoevenagel dell'aldeide con il 3-chetoestere

-H2O

-H+

enolato

CH3CCH2CO2CH2CH3

O

CH3C CHCO2CH2CH3

NH2

CH3CCH2CO2CH2CH3

NH

Stadio 2. Formazione dell'enammina del 3-chetoestere con ammoniaca

NH3+-H2O

Enammina

tautomeria

Immina


NH2

CH3CH2O2CH

CH3 CH3

CO2CH2CH3CH2

O

CH3

CO2CH2CH3

ONH2

CH3CH2O2C

CH3

H

CH3

CO2CH2CH3

ONH2

CH3CH2O2CH

CH3+ -

CH3

CO2CH2CH3

N

CH3CH2O2C

CH3

H

CH3

CO2CH2CH3

NH

CH3CH2O2C

CH3

CH3

CO2CH2CH3

N

CH3CH2O2C

CH3

Stadio 3. Addizione di Michael dell'enammina (stadio 2) al prodotto dellacondensazione di Knoevenagel (stadio 1) ed equilibrio tautomerico

Chetoenammina

..

H2O-

..

Stadio 4. Ciclizzazione dellachetoenammina

Stadio 5. Ossidazionedella 1,4-diidropiridina

HNO3



OO

NH3 N

RNH2

N

RH+

O

H2NC

NH2

OO O

2,4-pentadione

+

H2SO4

EtOHN

NH

OH

BaCO3

N

N

OH

2-idrossi-4,6-dimetilpirimidina

H2NC

NH2

SO

OEt

O

+

N

N

OH

SH

sintesi di pirimidine – sistema ciclico presente nei derivati dell’acido barbiturico e nelle basi azotate della timina, citosina e uracile di DNA e RNA

urea

pent-2-en-1,5-dioni

dialdeide glutaconica

i pent-2-en-1,5-dioni possono essere formati in situ (normalmente con una reazione di tipo aldolico) e successivamente ciclizzati.

meccanismo: formazione di una pirimidina da un composto 1,3-dicarbonilico e urea.

O O

O

N NH2HH

O

N

O

HH NH2O

H B

B

OH

N

O

H NH2O

B H

O

N

O

H NH2O

H H

B

N

O

NH2

O

N N

H3C CH3

OH


Reattività all’azoto


1a. py + acido formazione del sale es. py + HCl cloruro di piridinio

py + SO3complesso usato per le solfonazioni controllate

py + CH3IN

CH3

+ I_

ioduro di N-metilpiridinio

py + CH3COClN

COCH3

+ Cl

N

SO3

+

_complesso usato per le acetilazioni controllate

_

Kb = 2.3 10-9 (ammina alifatica Kb ca. 10-4, doppietto in orbitale sp2)

2a. Formazione di N-ossidi

N

MCPBA

MCPBA: acido m-cloroperbenzoico

CHCl3, 0 °C N+

O-

reattivo sia con elettrofili che con nucleofili

La piridina si comporta da base (forma lo ione piridinio) ma anche da nucleofilo, inoltre, può essere usato come solvente e infine come legante per formare complessi di metalli di transizione


Reattività al carbonio - Reattività con gli elettrofili - SEAr L’anello è fortemente disattivato per la presenza dell’azoto elettronattrattore. La reazione decorre in basse rese e con condizioni di reazione drastiche. La sostituzione avviene in posizione 3. Le acilazioni e alchilazioni di FC non avvengono.


N

KHNO3, H2SO4, 300 °CN

NO3

5%

H2SO4, 350 °C

N

SO3H

Br2, 300 °C

N

Br

N N N NN

E+

+ +

H

EHE

HE

+_ H+

E

N N N NNE+

+H

E E

+H

E +

H

E

_ H+Attacco in 2 o 4

Attacco in 3

N povero di elettroni


Piridina- Reattività con gli elettrofili - SEAr


Reattività al carbonio - Reattività con nucleofili. La piridina è molto attivata verso la sostituzione nucleofila aromatica.

N Br

NH3

200 °CN NH2 N

Cl

RO-

N

OR

N

RO Cl

La reattività è così elevata che nucleofili forti sono in grado di sostituire anche uno ione idruro. In questo caso la reazione avviene sempre in posizione 2.

N N N N N

H

Nu Nu

H

Nu

H

Nu

_

Nu_

_

_ _H_

più stabile

N

KOH

300 °C N

H

OH_ N OH

_ H_

_ H2

H_ N O

_K+

H2O

N OH NH

O

2-piridone


Reattività al carbonio – Reazione con sodioammide (Reazione di Tschichibabin)

N N N N

N N NH2

2-amminopiridina

pKa = 7.2

NaNH2

NH2

H–

– NH2

H

CH3OH

NH–

Na+

–

NH2

H

NH2–

– H–

– H2

La reazione è condotta in toluene a riflusso (110 °C). Con solventi più altobollenti si ottengono la 2,6-diamminopiridina e la 2,4,6-triamminopiridina.

Reattività al carbonio – Reazione con nucleofili al carbonio

N N

Li Δ


Reattività della N-ossipiridina La piridina N-ossido è reattiva sia con elettrofili (più reattiva della piridina) che con nucleofili.

N+

O-

N

O-

+N

O-

+

N

O-

+ N

O-

+

N

O

–+ N

O

+

–

N

O

+–

N

O-

+

N N

4-amminopiridina

pKa = 9.1

–

+

O

NO2

100 °C

+

N

–

+

O

NO2

H2/Pd/C

NH2

Reattività con elettrofili


Reattività della N-ossipiridina – Reattività con nucleofili

N

–

+

O

PhMgBr

THF, – 20 °C N

OMgBr

H

Ph

N Ph

2-fenilpiridina

Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Gli ioni alchilpiridinio sono molto attivati verso le sostituzioni nucleofile.

N

R

N

R

N

R

N

R

N

CH3Cl

+ OH-H2O

N

CH3

H

OH

K3Fe( CN) 6

N

CH3

O

N-Metil-piridone


Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Addizione formale di ione idruro.

N

R

+ NaBH4

N

R

H

H

diidropiridina

NaBH4

N

R

H

H

tetraidropiridina

H

H

H

H

N

R

+ Na2S2O4

riducente N

R

H H

+ 2HSO3-

OH-

H2O

N

R

NH2

O

Na2S2O4

K3Fe(CN)6 N

R

NH2

OHH

NAD+ NADH

Nicotinammide Adenina Dinucleotide

ditionito di sodio o idrosolfito di sodio


CH3CH2OH + NAD+deidrogenasi

H3C H

O

+ NADH + H3O+

CH3CD2OHalcool deidrogenasi

H3C D

O

+ H3O+

N

R

NH2

O

+

del lievitoN

R

NH2

OHD

+

conf igurazione R

La reazione trasferisce ione idruro dall’alcool con stereoselettività che dipende dall’enzima. Le diidrogenasi catalizzano anche la reazione inversa e l’enzima distingue tra le due facce dell’aldeide e trasferisce sempre lo stesso ione idruro dalla stessa parte. Le due facce dell’aldeide o del NAD+ così come il CH2 dell’etanolo sono detti enantiotopiche.

H3C D

O

N

R

NH2

OHH

+alcool deidrogenasi

del lievito+ H3O+ H3C

D

OH

H

(S)-etanolo

+ NAD+

H3C H

O

N

R

NH2

OHD

+alcool deidrogenasi

del lievito+ H3O+ H3C

H

OH

D

(R)-etanolo

+ NAD+


Reattività delle catena laterale della piridina

N

2-, 3- e 4-metilpiridina oα-, β, e γ-picolina

KMnO4, H2O, a caldo

N

COOH

ac. 2-piridincarbossilico o picolinicoac. 3-piridincarbossilico o nicotinicoac. 4-piridincarbossilico o isonicotinico

CH3

N

NaNH2

tolueneN

_N_

PhCHO

N Ph

OH H+

_ H2O N Ph

pKa = 20

analogo a enolati


Idrossi- e amminopiridine

N OH NH

O N NH

NH

N

OH O

+

_O

2-idrossipiridina e 2-piridone 3-idrossipiridina 4-idrossipiridina e 4-piridone

N NH2

pKa = 7.2

N N

NH2

NH2

pKa = 6.6 pKa = 9.1

cfr. py = 5.2

OH

NH

O -+

NH

NH

le amminopiridine si ottengono per trasposizione di Hofmann sulle rispettive ammidi

meccanismo della Trasposizione (o degradazione) di Hofmann

La reazione del bromo con l'idrossido di sodio forma ipobromito di sodio, che trasforma l'ammide primaria in un composto intermedio isocianato, che viene idrolizzato in un'ammina primaria liberando anidride carbonica.



N

H2, Pt

N

piperidina

N N N

CONH2

H3C

HOOH N

CH3

S

nicotinammide piridossina

(Vit. B6)

OH

nicotina

Alcuni esempi di piridine bioattive

H

N

isoniazide

CONHNH2

HCl, 25 °C, 3 atm

L'isoniazide è il principale antibiotico antitubercolare

Composti Eterociclici aromatici esatomici Benzopiridine

NN

benzo[b]piridina o chinolina

benzo[c]piridina o isochinolina

Composti presenti nel catrame di carbone fossile; sono liquidi altobollenti con basicità paragonabile a quella della piridina

Reattività dell'N e del C

per l'azoto come nella piridina

per il carbonio nella chinolina NO2+

5-NO2- e 8-NO2-chinolina

(circa 50:50 %)

nella isochinolinaNO2

+

5-NO2- > 8-NO2-chinolina

Kb = 3 10-10 Kb = 1.110-9

( piridina Kb = 2.3 10-9)

1

2

3

45

6

7

8 1

2

3

45

6

7

8

Sono numerosi i composti naturali che contengono i nuclei benzopiridinici chinino

l’anello piridinico è meno reattivo

lo scheletro di chinolina e isochinolina sono contenuti in numerosi alcaloidi

chinino

il chinino è un alcaloide naturale avente proprietà antipiretiche, antimalariche e analgesiche. La papaverina è un alcaloide contenuto nell'oppio usato principalmente nel trattamento degli spasmi viscerali, vasospasmi (soprattutto quelli che coinvolgono cuore e cervello) e occasionalmente nel trattamento della disfunzione erettile.

papaverina



Sintesi di Skraup della chinolina.

NH2

+

CH2

HC

H2C

OH

OH

OH

+

NO2H2SO4, FeSO4

ΔNH2N

+ + H2O

HCH2C

OHOH

CH2

OH

1)

Δ

H2SO4H2C C

HCH

O + 2 H2O

acroleina

2)

NH2

O

CH2

H+

NH2

O-

+

H

NH

OH

H

NH

O

H

3)

NH

O

H H+

NH

O

H

+

NH

OHH

+

B

H

NH

OHH

H+

NH

OH2H

+

B

H

H

NH

4)

NH

3 +

NO2H+

N

3+

NH2+ H2O

glicerina


NH

Sintesi di Bischler-Napieralski della isochinolina.

CH3

O

β-feniletilammina acilata

P2O5

Δ N

CH3

Pd

Δ N

CH3

NH

CH3

O

H+

NH

H3C OH

+NH

OHH3C

+

HNH

OHH3C

B H+

N

OH2H3C +

H

BN

CH3


Composti eteroaromatici esatomici con due o più eteroatomi

NN

N

N

N

N

1,2-diazina 1,3-diazina 1,4-diazinao o o

piridazina pirimidina pirazina

Eris. = 12.3 Kcalmole-1 Eris. = 26 Kcalmole-1 Eris. = 24 Kcalmole-1

pKa = 2.33 pKa = 1.30 pKa = 0.65

Il secondo aza gruppo destabilizza l'acido coniugato cfr. pKa Py = 5.2


Reattività della pirimidina-) Puo subire sia alchilazioni all'azoto che formazione di N-ossidi.

-) E' meno reattiva della piridina nella sostitizione elettrofila aromatica. L'attacco avviene in 5. La reazione è favorita dalla presenza di gruppi elletrondonatori

N

N

OH

OH

H3C

HNO3

HAcN

N

OH

OH

H3C

O2N

-) E' più reattiva della piridina nella sostitizione nucleofila aromatica.

N

N

Cl

CH3O-

N

N

OCH3

N

N

OCH3Cl

N

N

OCH3Cl

N

N

OCH3Cl


Fra i diversi derivati le basi pirimidiniche sono di particolare importanza:

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

H3C

NH

N

O

NH2

uracile timina citosina

OHO

N3

HH H

H

H

HNCH3

O

ON1'

2'3'

5'

4'1

3

AZT o zidovudina

OHO

HH HH

HNO

ON1'

2'3'

5'

4'1

3

OH

esempio di riboside

uridina

OHO

HH HH

HNO

ON1'

2'3'

5'

4'1

3

HOH

CH3

esempio di 2-deossiriboside

timidinaOH

primo farmaco anti-AIDS

1

3

Uridina e timidina sono nucleosidi cioè componenti degli acidi nucleici


Sono note le benzodiazine come pure le bisdiazine. Un esempio di queste ultime:

N

N

N

N

pteridina

diversi coenzimi hanno il nucleo pteridinico funzionalizzato

Ci sono altri biseterocicli. Importantissima la Purina

N

N N

HN1

3

67

9

N

N NH

N1

3

6 7

9

allo stato cristallino la forma 7H è più stabile dell'altra; in acqua le due forme si equivalgono

H2O


N

N NH

N

NH2

adenina

9-H-6-amminopurinao

Basi puriniche e derivati

HN

N NH

N

O

guanina

9-H-2-ammino-6-idrossipurinao

H2N

N

N NH

NSH

HN

N N

NO

H2NO OH

6-mercaptopurina

(antitumorale)

aciclovir (Zovirax)

(antivirale)O

OH OH

N

N

N

N

H2N

HO

adenosina

1

3

67

9

1'

2'3'

4'

5'

la guanosina è il riboside che ha come aglicone la guaninala adenosina e la guanosina sono nucleosidi; i nucleotidi sono nucleosidi esterificati con l'acido fosforico

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