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L’articolo di Pasini et al.1 affronta una temati-ca di frontiera che possiamo definire prossimanella pratica clinica quotidiana: l’opportunitàofferta dalla medicina personalizzata di forni-re al paziente maggiori benefici terapeutici(con minore dispendio di risorse sanitarie)grazie alle conoscenze della genomica, dellatrascrittomica e della proteomica.

Dalla medicina basata sull’evidenza chefonda le sue osservazioni a partire dai grandistudi epidemiologici emerge forte la nozionedella variabilità di risposta individuale alle te-rapie farmacologiche2. Tale osservazione eragià nota a Friedrich Vogel che circa 50 anni faconiò la farmacogenetica e cioè “lo studiodella variabilità di risposta a un farmaco do-vuta a fattori genetici ereditari, negli indivi-dui o a livello di popolazione”3.

Se consideriamo alcune delle maggiori ca-tegorie di farmaci prescritti più frequente-mente, osserviamo che esiste un’alta percen-tuale di pazienti che non rispondono o rispon-dono in misura ridotta alle dosi convenziona-li. Questa percentuale è del 10-25% per gli an-tagonisti dell’angiotensina 2 e per gli inibito-ri dell’enzima di conversione dell’angiotensi-na, entrambi utilizzati nel trattamento dell’i-pertensione, 15-25% per i betabloccanti usatinel trattamento dell’insufficienza cardiaca,20-50% per gli antidepressivi triciclici, ed arri-va al 40-70% per gli agonisti del recettoreadrenergico beta 24.

Oltre alla ridotta risposta individuale, bi-sogna considerare che il 5-20% dei pazienti ri-coverati negli ospedali della Comunità Euro-pea soffre di reazioni avverse ai farmaci. NegliStati Uniti è stato calcolato che circa 100 000morti l’anno sono causate da reazioni avverseai farmaci: le reazioni avverse alla terapia far-

macologica rappresentano dunque la quartacausa di morte dopo le malattie cardiovasco-lari, i tumori e l’ictus negli Stati Uniti.

Per comprendere questa fenomenologiadi eventi, Pasini et al.1 propongono comeesempio il ruolo giocato dalle due varianti delDNA p.Ser49Gly e p.Arg389Gly che ricorrononel gene del recettore beta adrenergico 1 eche sono implicate nella risposta ai betabloc-canti. Questo esempio permette di introdurreuna riflessione più ampia e cioè le possibilitàche la farmacogenetica e/o la farmacogeno-mica offrono nella pratica clinica quotidianaper una più corretta gestione del paziente(cardiopatico). Un esempio per tutti: la rispo-sta individuale all’antiaggregante piastrinicoclopidogrel5.

Nonostante, infatti, siano passati 12 anni esiano ormai stati già trattati circa 10 milionidi persone, il metabolismo del clopidogrel èstato solo recentemente compreso in modoapprofondito. Sebbene questo rappresentiquasi una costante per molti farmaci utilizza-ti in ambito cardiologico, per il clopidogrel cisono quattro aspetti particolarmente impor-tanti da tenere in considerazione: (a) le com-plicazioni potenzialmente fatali quali sangui-namento o trombosi; (b) la stessa dose non èefficace per tutti i pazienti; (c) la mancanza diun parametro misurabile che permetta un ag-giustamento del dosaggio farmacologico; (d)la necessità quasi obbligata di prescrizione ditale farmaco in assenza di valide alternative.

Un numero considerevole di studi clinici emeccanicistici ha mostrato come la variabilitàindividuale della risposta al clopidogrel derividalla presenza di un allele piuttosto frequen-te (dal 15% al 30% a seconda del gruppo et-nico di appartenenza) del gene CYP2C19, il

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Le opinioni espresse inquesto articolo nonriflettononecessariamente quelledell’Editor del GiornaleItaliano di Cardiologia.

Per la corrispondenza:

Dr. Nicola Marziliano

S.S. di PatologiaMolecolareS.C. di Anatomia,Patologia, Istologia eCitogeneticaA.O. Ospedale NiguardaCa’ GrandaPiazza OspedaleMaggiore, 320162 MilanoE-mail:nicola.marziliano@ospedaleniguarda.it

La genomica nella pratica clinica cardiologica:dalla risposta individuale alla terapia farmacologicaalle malattie cardiovascolari ereditarie monogenicheNicola Marziliano1, Francesco Orsini1, Silvio Veronese1, Anna Colosimo1,Calogero Lauricella1, Valentina Motta1, Marcello Gambacorta2, Francesco Mauri1,Diego Ardissino3, Piera Angelica Merlini2

1Laboratorio di Patologia Molecolare, Anatomia Patologica, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano, 2Cardiologia IV, Dipartimento Cardiovascolare “A. De Gasperis”, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano, 3S.C. di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma

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Commento editoriale

cui enzima derivante è coinvolto in entrambi i processi diossidazione che portano il pro-farmaco clopidogrel allasua forma attiva. La variante in esame CYP2C19*2 è consi-stentemente associata ad una diminuita funzionalità pia-strinica clopidogrel-dipendente che si traduce in una pro-gnosi più sfavorevole per i pazienti trattati con questo far-maco.

In considerazione di questi studi sarebbe auspicabile,almeno per i centri cardiologici di secondo e terzo livello,una stratificazione dei pazienti candidabili sulla base dellagenotipizzazione del gene CYP2C19: il dato genetico siconfigurerebbe come elemento importante nell’algoritmodecisionale per una corretta gestione del paziente.

Analogamente si potrebbe fare l’esempio per quei po-limorfismi genici associati alla metabolizzazione del war-farin (VKORC1, CYP2C9*1, CYP2C9*2 e CYP2C9*3): la com-binazione delle informazioni derivanti da tale genotipiz-zazione, in quest’ultimo caso, permetterebbe addiritturadi stabilire una più corretta dose di farmaco/die6,7.

Diversa è l’informazione che deriva dalla genotipizza-zione nel contesto di malattie cardiovascolari a trasmissio-ne mendeliana semplice in cui un difetto genico causa de-terministicamente la malattia. Come esempi clinicamentepiù rilevanti possiamo ricordare: (a) i geni coinvolti nellaproduzione di proteine sarcomeriche per le cardiomiopa-tie; (b) i geni deputati alla produzione dei canali ionici ecoinvolti nella sindrome di Brugada e del QT lungo/corto;(c) i geni coinvolti nella determinazione di patologie aneu-rismatiche dissecanti in condizioni sindromiche e non.

In questi casi la genotipizzazione permette non solo diidentificare i familiari portatori del difetto ed ancora asin-tomatici (condizione pre-clinica) ma, per il paziente (pro-bando), consente di determinare gli interventi terapeuticimigliori ed il loro timing: un paziente con patologia aneu-rismatica dovuta a difetti dei geni TGFBR1/TGFBR2 è candi-dato ad una terapia cardiochirurgica con procedure e ti-ming diversi rispetto ad un paziente con difetti del geneFBN1 e la presenza di mutazioni nei geni SCN5A/LMNAcontribuisce a fornire un forte elemento decisionale nelprocesso di impianto del defibrillatore.

Si pone, quindi, la necessità, da parte del cardiologo cli-nico, di interagire fattivamente con altre figure professio-nali (ad es. genetisti/biologi molecolari, farmacologi, ecc.)perché solo un’integrazione in senso multidisciplinare ren-

derà possibile raggiungere un livello di gestione del pa-ziente che sia veramente “su misura” con un innegabilebeneficio per il paziente stesso e per l’intero sistema sani-tario.

Glossario

Genomica. Lo studio dell’informazione contenuta nell’intero DNA(umano); per esteso si intende anche l’utilizzo di tecniche di biolo-gia molecolare che studiano contemporaneamente più geni o piùregioni geniche.

Trascrittomica. Lo studio dell’informazione contenuta nell’interoassortimento di RNA messaggeri (umani) e di come questi si rela-zionano tra loro. Per esteso si intende anche l’utilizzo di tecnichedi biologia molecolare che studiano contemporaneamente i mec-canismi di regolazione genica.

Proteomica. Lo studio dell’informazione contenuta nel prodottofinale della genomica e della trascrittomica e cioè l’assortimentodelle proteine contenute nel tessuto di interesse o nell’intero or-ganismo (umano). Comprende anche lo studio di tutte quelle mo-dificazioni post-traduzionali che rendono una proteina/enzima at-tiva/o.

Bibliografia

1. Pasini E, Pirelli S, Di Lenarda A, Dioguardi FS, Maseri A.L’evoluzione della ricerca medica: dai trial alla terapia perso-nalizzata. G Ital Cardiol 2010; 11: 761-6.

2. Ross JS, Mulvey GK, Hines EM, Nissen SE, Krumholz HM. Trialpublication after registration in ClinicalTrials.Gov: a cross-sec-tional analysis. PLoS Med 2009; 6: e1000144.

3. Sperling K. Obituary: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Friedrich Vogel(1925-2006). Hum Genet 2007; 120: 755-7.

4. Deverka PA, Vernon J, McLeod HL. Economic opportunitiesand challenges for pharmacogenomics. Annu Rev PharmacolToxicol 2010; 50: 423-37.

5. Feher G, Feher A, Pusch G, Lupkovics G, Szapary L, Papp E. Thegenetics of antiplatelet drug resistance. Clin Genet 2009; 75:1-18.

6. Cavallari LH, Limdi NA. Warfarin pharmacogenomics. CurrOpin Mol Ther 2009; 11: 243-51.

7. Kangelaris KN, Bent S, Nussbaum RL, Garcia DA, Tice JA. Ge-netic testing before anticoagulation? A systematic review ofpharmacogenetic dosing of warfarin. J Gen Intern Med 2009;24: 656-64.

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