Raccomandazione distrofie retiniche ereditarie

ReteInterregionaledelPiemonteedellaValled’Aosta

perlaprevenzione,lasorveglianza,ladiagnosi,laterapiadellemalattierare

RACCOMANDAZIONI PER LE DISTROFIE RETINICHE EREDITARIE

(codice esenzione RFG110)

ReteInterregionaledelPiemonteedellaValled’Aostaperlaprevenzione,lasorveglianza,ladiagnosi,laterapiadellemalattierare

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Sommario 1.INTRODUZIONE................................................................................................................................................................................3 Premessa.............................................................................................................................................................................................3 Metodologiaadottata......................................................................................................................................................................3 Definizione.........................................................................................................................................................................................3 Cenniepidemiologici......................................................................................................................................................................4

2.RACCOMANDAZIONIDIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE.......................................................................................................5 Criteridiaccessoeinquadramentodiagnostico...................................................................................................................6 Criteridiaccessoalpercorsodiagnostico...........................................................................................................................6 Criteridiesclusione....................................................................................................................................................................6 Attoridelpercorsodiagnostico..............................................................................................................................................6 Diagnosi..........................................................................................................................................................................................6 Consulenzageneticaetestmolecolari.................................................................................................................................8 Altreconsulenzaspecialistiche...............................................................................................................................................8 Inserimentonelregistrodellemalattierareedesenzione...........................................................................................8

Raccomandazioniterapeutico-assistenziali............................................................................................................................9 Terapiemediche..........................................................................................................................................................................9 Interventichirurgici.................................................................................................................................................................10 Riabilitazione..............................................................................................................................................................................10 Monitoraggio...............................................................................................................................................................................10

Aspettisocioassistenziali...........................................................................................................................................................10 Conclusioni.......................................................................................................................................................................................10

3.BIBLIOGRAFIA................................................................................................................................................................................11 5.REDAZIONEDELDOCUMENTO................................................................................................................................................13

Gruppodiredazionedeldocumento:.................................................................................................................................13 Partecipantialgruppotecnicodilavoro:..........................................................................................................................13

6.AGGIORNAMENTI..........................................................................................................................................................................13 7.ALLEGATIALPDTASULLEDISTROFIERETINICHEEREDITARIE...............................................................................14 ALLEGATOA:fontiutilizzateperlaproduzionedelPDTAsulledistrofieretinicheereditarie..........................14 Basidatiutilizzateperlaricercadilineeguida..............................................................................................................14 Basidatiutilizzateperlaricercadirevisionisistematiche.........................................................................................14

ALLEGATOB:elencocondizionigeneticheesindromi.....................................................................................................15 ALLEGATOC:Centridiriabilitazionevisiva.........................................................................................................................21


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1. INTRODUZIONE Premessa Laprevalenzadellaretinopatiapigmentosa,lapiùfrequentedelledistrofieretinicheereditarie,èparia1su4000 (2) e, considerata la popolazione residente in Piemonte di 4.450.359 individui (rilevazione delcensimento 2011) sono attesi circa 1000 soggetti affetti. Nel registro delle malattie rare della regionePiemonte al 31 dicembre 2011 erano stati inseriti 97 soggetti con diagnosi definitiva di distrofia retinicaereditariae22conesenzionetemporanea,presumibilmenteincorsodiaccertamento,afrontedi249soggetticheal1giugno2012usufruivanodellaesenzioneRFG110.Risultapertantoregistratosoloil39%deisoggetticonesenzioneeil10%circadeisoggettiaffettiattesi.Vièquindi lanecessitàdisensibilizzareglioperatorisanitari a vario titolo coinvolti sia per quanto riguarda la diagnosi che per quanto riguarda l’utilizzo delregistrodellemalattierare.

Inconsiderazionediquantosopraespostoènatonelgiugno2012unGruppoTecnicodiLavorodelPiemonteedellaValled’Aostaperledistrofieretinicheereditariechehaloscopodidefinireidoneicriteridiagnosticicliniciestrumentaliedidefinireunpercorsodiagnosticoterapeuticoeassistenzialeappropriatointutte lefasi dimalattia, sulla base della letteratura scientifica, delle Linee Guida nazionali ed internazionali, dellabuonapraticaclinicaetenendocontodellerisorsedisponibili(26).

Il gruppo di lavoro è costituito da professionisti che operano all’interno del sistema sanitario nazionale,organizzatiinunsistemainrete,capacidiprodurreun’offertadipresaincaricoadeguataaidiversilivellidicomplessità delle distrofie retiniche ereditarie. Tale rete hacome finalità non solo la corretta gestione deipazienti con distrofia retinica ereditaria,ma anche il censimento di nuovi e vecchi casi e la diffusione aiMedicidiMedicinaGeneraleeaglialtriSpecialisti coinvolti,delle raccomandazioni contenutenelpresentedocumentononchélaformazionedelpersonalesanitario.

Metodologia adottata Nellaelaborazionedelleraccomandazionièstataeffettuataunarevisionedellaletteratura.Sisonoricercaterevisionisistematiche,lineeguidae,siaperragionidirisparmio,siaperaumentarel’affidabilitàdeirisultatiriportati,PDTAelaboratiepresentiinletteratura.Nonsonostatereperitelineeguida,mentresisonoreperite2 revisioni sistematichedicontenutomoltospecifico (11,20)eunprotocolloperunarevisionesistematicaCochrane,anchequestodicontenutomoltospecifico(21).FraiPDTAreperitieconsultati,ilPDTAprodottodalla Regione Lombardia (7, 8) è stato utilizzato come documento di riferimento e confronto, purconsiderandoilnecessarioadattamentoallarealtàdelserviziosanitarioPiemontese.

L’elaborazionedelle raccomandazioniha richiestounaricercadi studiprimari,data la carenzadi revisionisistematiche e linee guida dedicate. Le basi dati utilizzate per la ricerca di studi primari sono stateMedline/PubMedeEmbase

Infine,sisonoconsultatisitiwebdiorganizzazioninazionalieinternazionaliattraversounaricercaliberainInternet, al fine di ricercaremateriale non pubblicato: PDTA prodotti in altri contesti, rapporti di ricerca,documentiprogrammatici.L’esecuzionedelleprocedurediricercadiversificateperciascunquesitostabilitoèstataavviatanelgiugno2012.

Leprincipalifontisucuisonostatefattericercheperlaproduzionedelleraccomandazionisonoindicatenelletabellepresentinell’allegatoA.

Definizione Le distrofie retiniche ereditarie sono un gruppo eterogeneo di patologie geneticamente determinate checoinvolgono la retina. Sono in genere classificate, in base al fotorecettore maggiormente coinvolto, inpatologiedeibastoncelli(adesempiolaretinitepigmentosa),inpatologiedeiconiemalattieconi-bastoncelli(ad esempio la acromatopsia, la malattia di Stargardt, la distrofia coni- bastoncelli) o in patologie con


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disfunzionegeneralizzatadeifotorecettoricomeavvieneadesempionellaamaurosicongenitadiLeber.Ladistinzioneclinicafraquestevariecondizionipuòavolteesseredifficile(1)

La degenerazione dei fotorecettori (coni e bastoncelli) e dell’epitelio pigmentato della retina provoca unaprogressiva perdita della funzione visiva che, nella maggior parte dei casi, porta ad una condizione diipovisioneodicecitàchepossonocomparireindiverseetàdellavita.Alcunedistrofie,qualilacecitànotturnacongenitastazionaria,laacromatopsiaealcuneformediamaurosicongenitadiLeber,sonoinvecestabilineltempo.Incircail20%deicasi,inaggiuntaalquadrodegenerativoretinico,sihalacompromissionedialtriorgani ed apparati (forme sindromiche) che entrano nella diagnosi differenziale con forme ad esclusivocoinvolgimentooculare.(2,4,5,6,15)

Nell’allegatoBèriportatounelencodiformesindromiche. Latrasmissionedelledistrofieretinicheereditariepuòessereautosomicadominante,autosomicarecessiva,o legataall’Xrecessiva.Inraricasisonopresentimutazioniinduediversigeni(formedigeniche)omutazionidelDNAmitocondriale.(3,20,22). Incircail40-50% dei pazienti non è possibile in base ai dati anamnestici familiari individuare il tipo di trasmissionetrattandosidicasiisolati(nellafamigliaèpresenteunsolosoggettoaffetto)odicasimultipli,madiincertaclassificazione. Alcunedistrofieretinicheereditariesonocausatedamutazioniinunristrettonumerodigeni,mentrealtre, come la retinitepigmentosa,possonoaverealla lorooriginemutazioni inpiùdi50differentigeni.Alladatadistesuradiquestodocumentosononoticirca165genilecuimutazionicausanoformenonsindromicheesindromichedidistrofiaretinicaereditariaesiritienechecirca1/3deigenicoinvoltidebbaancoraessereidentificato(3)

Cenni epidemiologici Laprevalenzadellaretinopatiapigmentosa,lapiùfrequentedelledistrofieretinicheereditarie,èparia1su4000 (2) e, considerata la popolazione residente in Piemonte di 4.450.359 individui (rilevazione delcensimento 2011) sono attesi circa 1000 soggetti affetti. Nel registro delle malattie rare della regionePiemonte al 31 dicembre 2011 erano stati inseriti 97 soggetti con diagnosi definitiva di distrofia retinicaereditariae22conesenzionetemporanea,presumibilmenteincorsodiaccertamento,afrontedi249soggetticheal1giugno2012usufruivanodellaesenzioneRFG110.Risultapertantoregistratosoloil39%deisoggetticonesenzioneeil10%circadeisoggettiaffettiattesi.

IdatidisegnalazionesonopresentisulsitodellareteinterregionaleperlemalattieraredelPiemonteedellaValled’Aosta(http:www.malattierarepiemonte.it).Apartiredal2010ilmaggiornumerodisegnalazionisonostateeffettuatepressol’AziendaOspedalieraMaurizianodiTorino.


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2. RACCOMANDAZIONI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE

VISITAOCULISTICAAMBULATORIALE


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Criteri di accesso e inquadramento diagnostico Criteri di accesso al percorso diagnostico Lapopolazione cui si rivolge il documento in oggetto è composta da individui di tutte le fasce di età, chepresentino una associazione di segni e sintomi tali da indurre sospetto dimalattia e che sono di seguitoriportati:

• movimentiocularianomali(nistagmo,sguardoerratico,assenzadifissazione)• segnioculo/digitali(pressione/sfregamentodelbulbooculare)• difficoltà di adattamento alle variazioni di luminosità ambientale (cecità crepuscolare e notturna,

abbagliamento)• alterazionidelcampovisivo• alterazionidellapercezionedeicolori• alterazioni retiniche sospette (pigmentazione retinica, aspetto distrofico del fondo, anomalie

maculari)evidenziatenell’ambitodiunavisitaspecialisticaoculistica.

Unpercorsodiagnosticodeveessereconsideratoanchenelcasodiunsoggettocheabbiafamiliaridiprimogrado(figli,genitori,fratelliosorelle)affettidadistrofiaretinicaereditaria.

Criteri di esclusione Non rientrano in questo gruppo le patologie retiniche conseguenti ad assunzione di farmaci, a processiinfettivi/infiammatori,adiabeteeladegenerazionemacularesenile.

Attori del percorso diagnostico • Pazienticonsegni,sintomiofamiliaritàcheportinoadunsospettodiagnosticodidistrofiaretinica

ereditaria• PediatradiliberasceltaoMedicodiMedicinaGenerale• Specialistainoculistica• Specialisticaingenetica• Ortottistiassistentiinoftalmologia• Genetisticlinici(nelleformesindromiche)• Otorinolaringoiatri(nelleformeassociateasorditàinfantile)• Neuropsichiatrainfantile

Diagnosi Segni, sintomi e familiarità indicativi di un coinvolgimento retinico imputabile ad una distrofia retinicaereditariadevonoesseresupportatidallapresenzadi:

• alterazioniretinichefondoscopichepropriedeidiversiquadripatologicie/o• alterazionideitracciatielettroretinografici• alterazionidelcampovisivo

Annotazioni sugli esami diagnostici Ovepossibileitestelevisitespecialistichenecessariperladiagnosisonodasvolgersiriducendoalminimoilnumerodiaccessidelpaziente inambulatorioe,qualoraunastrutturanonsia ingradodi fornire tutte leprestazioni, favorendotramitelaretedispecialisti, l’accessoaprestazionidiagnostichedaeseguireinaltresedi.

Nei pazienti in età infantile o con disturbo cognitivo, l’esecuzione di alcuni di questi accertamenti puòrisultareincompletaperlamancanzadellasufficientecollaborazionenell’esecuzionedeitestpsicofisici(adesempio esamedel campo visivo) e successivi approfondimenti saranno eseguiti durante il follow-up, permeglio definire la tipologia della forma di distrofia retinica ereditaria. Nei pazienti in età infantile o con


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disturbocognitivo,inoltre,perl’esecuzionedialcuniaccertamenti(esamielettrofunzionali,esamedelfondooculare)puòesserenecessarioricorrereallasedazioneoall’anestesiagenerale(davalutarecasopercaso).

Esami di laboratorio In genere per la diagnosi di distrofia retinicaereditaria non è necessario eseguire esamiematochimiciadeccezionedeiseguenticasi:

• incasodisospettodiatrofiagiratadellacoroideildosaggiosusierodellaornitina.• in caso di possibile malassorbimento sistemico (diversione biliopancreatica, ecc) e di carenze

alimentari, ildosaggiodellaVitaminaAinquantounasuacarenzapuòdeterminarealterazionideifotorecettoriretinicichemimanounaretinitepigmentosa.

• incasodi sospetta sindromediRefsum(1:250.000) (degenerazionepigmentaria retinica, sordità,polineuropatia,ridottosensodell’olfatto,desquamazionecutanea,anomalieacaricodimaniepiedi)ildosaggiodell’acidofitanico.

• in caso di sospetta abetalipoproteinemia o sindrome di Bassen-Kornzweig (retinopatia e atassiaprogressiva)ildosaggiodelcolesterolototale(cherisultamoltobasso)

Esami strumentali • Nel corso della visita oculistica: esame del segmento anteriore e degli annessi, esame dei riflessi

pupillari,esamedellamotilitàoculareestrinseca,esamedelfondo,esametonometrico,esamedellarefrazione(incicloplegiadovenecessario)

• Elettroretinogramma(ERG):lemodalitàdiesecuzionedell’esame(tipodielettrodi,eventualericorsoallasedazioneoallanarcosi)elalorocompletezzadipendonodall’etàdelpazienteedalsuolivellodicollaborazione. I test dovrebbero essere il più completi possibile, per riconoscere la componenteretinicaprevalentementecoinvolta(scotopicae/ofotopica)nellediverseforme(23).Soprattuttoincaso di pazienti in età infantile gli esami elettrofisiologici eventualmente necessari nel follow-upvanno eseguiti nella stessa struttura che ha eseguito i controlli precedenti. I tracciatielettroretinografici rappresentano l’elemento cardine per la diagnosi e non vi si può rinunciareneanche quando sono presenti i sintomi e i segnimarcatori della patologia (alterazioni retiniche,alterazioni del campo visivo). Laddovenon fosse statopossibile uno studio completo dei tracciatielettrofunzionali è necessario che durante il follow-up questi vengano ripetuti nelle diversecondizionidistimolazione,scotopica,massimale,fotopicaeflickeroperrisolveredubbidiagnosticiGli esami elettrofunzionali sono utili per il riconoscimento di forme ancora asintomatiche e deiportatorisanidialcuneformeevannopertantoeffettuatineisoggettipotenzialmentearischio

• Elettro-oculogramma(EOG):daeffettuarenelcasodiunasospettadistrofiamacularediBest.• Esame del campo visivo (CV) (perimetria fotopica cinetica manuale di Goldmann o campo visivo

computerizzato strategia di screening) ove eseguibile, considerata la ridotta collaborazione delpazienteperetàoperaltridifettisensoriali.Rappresentaunodeitestindispensabilipervalutarelaprogressionedellapatologia.

Ulteriori esami (raccomandati ma non essenziali per la diagnosi) • esameOCT(tomografiaotticaaradiazionecoerente)dellamacula• esameperimetricocomputerizzato,strategiadisogliatest30-2piùsogliamaculareretinografiaad

infrarossoeacolori• autofluorescenzaretinica• testdipercezionedeicolori


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Consulenza genetica e test molecolari Trattandosidicondizioniereditarie,unavoltapostaladiagnosi,èindicatocheipazienticondistrofiaretinicaeseguanounaconsulenzageneticanell'ambitodellaqualesaràvalutatalaeventualepresenzadisindromiesarà valutata la indicazione al test genetico e il tipo di test più appropriato, da eseguire previo consensoinformato.Nell’ambitodellaconsulenzageneticasarannovalutatiancheirischiperifamiliarieisoggettiaiqualieseguireesamiclinicidiscreening.Laconsulenzageneticaèancheindispensabileperlagestionedellarispostadeltestgeneticoe,incasosiaidentificatoildifettogenetico,perlavalutazionedeifamiliariaiqualiestendereiltest.Loscambiodiinformazionitraoculistaegenetistaènecessarioprimaedopolavalutazionegenetica, sia in caso di consulenza clinica che di esamemolecolare.Nell'ambito della consulenza geneticavannoeseguiti:

• Anamnesifamiliareepersonaleecostruzionedell'alberofamiliare• Esame clinico per una diagnosi differenziale fra le forme sindromiche e quelle isolate, al fine di

richiedereilcorrettotestgeneticoeindirizzareilpazientesospettatoperunaformasindromicaagliaccertamentidialtrispecialistinecessariperlavalutazioneclinicacomplessiva.

Lo schema in Appendice B riporta, accanto al nome della sindrome, la mutazione e gli organi /apparaticoinvolti,inmododaoffrireunsupportoperlacorrettadiagnosieclassificazionedelleformesindromiche.

Poichéigenicoinvoltinelledistrofieretinicheereditariesonomoltonumerosi(3,20,22,24,25,17,18,19)evièuncostanteaumentodelnumerodinuovigeniesindromiidentificati,perunelencoaggiornatosipossonoconsultare

• OMIMDatabase:www.ncbi.nih.gov/omim,e• https://sph.uth.edu/retnet/

Altre consulenza specialistiche Numerosi casididistrofia retinicaereditaria siaccompagnanoal coinvolgimentodialtriorganieapparati,configurandoquadrisindromicicherichiedonol’interventoe ilmonitoraggiodapartedivarispecialisti. Inconsiderazionedell’elevatafrequenzadiundeficitaudiometricoassociato,dellaprecocitàdiesordiodialcuneforme con le ripercussioni a carico dello sviluppo del bambino e della natura genetica della malattia, siraccomandadisottoporreognipazienteagliaccertamentidiseguitoriportati.

Esame/Procedura/Visitaspecialistica Frequenza

• VisitaORL

• Esameaudiometrico

• Esamivestibolari

• Allapresaincaricoe/osuccessivamentealbisogno



• Consulenzaneuropsichiatricainfantile • Albisogno

• Visitaoculistica • Annuale

Inserimento nel registro delle malattie rare ed esenzione Gliaccertamentiindicatinelparagrafo“diagnosi”sonoritenutiirrinunciabiliperladiagnosieperilprosieguodelpercorso.Ilpazientedovràessereinformatodellaesistenzadelregistro,dellesuefinalitàeinparticolaredellarilevanzadellaregistrazionesiaperlaesenzionedallapartecipazioneallaspesasanitariasiaaifinidiunfuturoeventualetrattamento.QualorailpazienteacconsentasaràinseritoconschedadefinitivanelRegistroMARAREdaunoperatoreconlecredenzialidiaccessoalsistemainformaticodiregistrazionesoloincasodipositivitàdeisuddettiaccertamenti.


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Per il riconoscimento dell’esenzione con codice RFG110, quando non sia possibile fin dall’inizio porrediagnosi certa di distrofia retinica ereditaria, il paziente, previo consenso, può essere inseritotemporaneamentenelregistroperpotereseguireinregimediesenzionetuttigliaccertamentiindicatialfinedell’inquadramento diagnostico. Per i quadri sindromici nei quali la distrofia retinica ereditaria siaccompagna ad anomalie di altri organi e apparati che hanno già un proprio codice di esenzione, verràimpiegatoilcodicedellaspecificasindrome.

Dati che devono essere raccolti nella scheda di segnalazione Dati anamnestici dibase

• Anamnesi familiare: è volta a evidenziare la presenza di altri casi dipatologia nel pedigree del probando, essenziale per la definizione delmodelloditrasmissioneereditaria.

• Anamnesi generale: è volta ad indagare la presenza di altre patologie oanomalieacaricodialtriorganieapparatipervalutarelapresenzadiunaformasindromica.

• Anamnesi oculare con indicazione dell’epoca di insorgenza dei primisintomieannodelladiagnosi.Nel casodibambini l’indaginecoinvolgeràigenitori condomandedettagliate circa l’eventuale presenza dimovimentiocularianomalie/osegnioculo/digitali.

Presenza di sintomitipicidellamalattia

• difficoltàdiadattamentoallevariazionidiluminositàambientale• cecitàcrepuscolareenotturna• abbagliamento alterazionedellavisioneperiferica• riduzionedell’acutezzavisiva• alterazionidellapercezionedeicolori

Risultati di esami etrattamenti

• risultatidegliesamistrumentalieseguitiindispensabiliperladiagnosi(vedisopra)

• eventualiterapieseguitedalpaziente• eventualiausiliutilizzatie/oipercorsiriabilitativiseguiti• esito del test genetico, qualora eseguito, o in caso di esame in corso, il

laboratorioalqualeèstatoinviatoCondizioni cliniche correlate con la patologia in oggetto da non certificare né esentare

Non rientrano in questo gruppo le patologie retiniche conseguenti ad assunzione di farmaci, a processiinfettivi/infiammatori,adiabeteeladegenerazionemacularesenile.

Raccomandazioni terapeutico-assistenziali Terapie mediche Adogginonesistonotrattamenti ingradodiguarireledistrofieretinicheereditarieanchesesonoincorsonumerose sperimentazioni cliniche (terapia genica, trattamenti di medicina rigenerativa, farmaci a lentorilascio intravitreale per os, protesi elettroniche, miscele di antiossidanti) i cui primi risultati sonoincoraggianti(9,10,11,12,13,14,15).Perinformazionisullesperimentazioniincorsofareriferimentoa:

• http://clinicaltrials.gov/• https://www.clinicaltrialsregister.eu/index.html• http://www.controlled-trials.com/


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Interventi chirurgici Non esistono ad oggi interventi chirurgici in grado di guarire le distrofie retiniche ereditarie. È tuttaviapossibile effettuare interventi atti a risolvere problematiche connesse con lemalattie di base sia a livelloocularechedell’orecchio.

Tipodiintervento Indicazioni

Impianto di protesicocleare Seindicatadallospecialistaotorino-laringoiatraincasodisindromediUsher

Asportazione dellacataratta

Se valutata come responsabile del peggioramento funzionale visivo, utilizzando IOLconfiltro(16)

Riabilitazione Nelbambinocondeficitvisivoad insorgenzaprecoceèindispensabile sostenereepromuovere lo svilupponeuropsicomotorioglobaleconunapresaincaricoriabilitativailpiùpossibileprecoce.

Tuttiipazienti,compresiibambinivengonoseguitiperleloronecessitàriabilitativepressogliambulatoridiIpovisione e Riabilitazione visiva presenti sul territorio (vedi elenco indicato nell’allegato C), a scopovalutativo, per pianificare percorsi di riabilitazione visiva, di orientamento e mobilità, di addestramentoall’usodegliausili.

Monitoraggio Esame Frequenza

Tomografiaacoerenzaottica(OCT)dellamacula

Annuale.Nelcasodicomplicanzeessudativeretiniche(edemamacularecistoide),lafrequenzadiesecuzionedell'OCTpuòvariareasecondadelpareredellospecialista,infunzionedell'eventualetrattamento,perlavalutarneglieffetti.

Autofluorescenzaretinica

Annuale La frequenza di esecuzione può variare a seconda del parere dellospecialista,incasodiuneventualetrattamento,pervalutarneglieffetti

Retinografiaadinfrarosso

Annuale. La frequenza di esecuzione può variare a seconda del parere dellospecialista,incasodiuneventualetrattamento,pervalutarneglieffetti.

Esamedelcampovisivo

Annuale

Inoccasionediognicontrolloèopportunoindagarecircalastazionarietàol’evoluzionedeisintomi.Perunavalutazione circa la stazionarietà o la progressione del quadro degenerativo, i risultati degli esamispecialisticiprevistioritenutiindicatidallospecialistaandrannoconfrontaticoniprecedenti.Sullabasedeirisultati andranno presi in considerazione eventuali piani riabilitativi per migliorare la condizione delpaziente.

Aspetti socio assistenziali Informazioni sugli aspetti socio assistenziali delle malattie rare possono essere ottenute consultando lasezionespecificadel sitodellaRete Interregionaleper leMalattieRaredelPiemonteedellaValled’Aosta:www.malattierarepiemonte.it

Conclusioni Ledistrofie retinicheereditarieafferential codicediesenzioneRFG110sono formedegenerativechenellamaggiorpartedeicasihannounandamentoprogressivoelacuivelocitàdiprogressionenonèprevedibile.


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Non esistono al momento trattamenti in grado di guarire da queste patologie per cui non è possibileindividuareunindicechepossaindicareilraggiungimentodelcontrollodellamalattia.Inconsiderazionedeifrequentiaggiornamentisiadegliaspettigenetici,siadellesperimentazioniclinicheditrattamento,siinvitaaconsultareisitidiseguitoriportati

• Perottenereinformazionigeneralisullediversepatologieafferentialgruppoo ORPHANET:www.orpha.net;

• Perinformazionisuitestgeneticidisponibili,deigeniedellemutazionicoinvolte:o GeneTestsDatabase:www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTestso OMIMDatabase:www.ncbi.nih.gov/omimo RetinalInformationNetwork:https://sph.uth.edu/retnet/

• Sperimentazioniincorso:o http://clinicaltrials.gov/o https://www.clinicaltrialsregister.eu/indexo http://apps.who.int/trialsearch/o http://www.controlled-trials.com

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19. Mockel,A.,Perdomo,Y.,Stutzmann,F.,Letsch,J.,Marion,V.,Dollfus,H.RetinalDystrophyInBardet-BiedlSyndromeAndRelatedSyndromicCiliopathies,,2ProgRetinEyeRes.2011,30:258-74.doi:10.1016/j

20. WolfgangBerger,BarbaraKloeckener-GruissemJohnNeidhardtThemolecularbasisofhumanretinalandvitreoretinaldiseasesProgressinRetinalandEyeResearch2010,29:335-375

21. RayapudiS,SchwartzSG,ChavisP.VitaminAandfishoilsforretinitispigmentosa.CochraneDatabaseofSystematicReviews2010,Issue3.Art.No.:CD008428.DOI:10.1002/14651858.CD008428

22. NevelingK,denHollanderAI,CremersFPIdentificationandanalysisofinheritedretinaldiseasegenes.MethodsMolBiol.2013,935:3-23.doi:10.1007/978-1-62703-080-9_1

23. M.F.MarmorÆA.B.FultonÆG.E.HolderÆY.MiyakeÆM.BrigellÆM.Bach(fortheInternationalSocietyforClinicalElectrophysiologyofVision)ISCEVStandardforfull-fieldclinicalelectroretinography(2008update)DocOphthalmol2009,118:69–77DOI0.1007/s10633-008-9155-4

24. IsabelleAudo,KingaMBujakowska,ThierryLéveillard,SaddekMohand-Saïd,Marie-EliseLancelot,AuroreGermain,AlineAntonio,ChristelleMichiels,Jean-PaulSaraiva,MélanieLetexier,José-AlainSahel,ShomiSBhattacharya,ChristinaZeitzDevelopmentandapplicationofanext-generation-sequencing(NGS)approachtodetectknownandnovelgenedefectsunderlyingretinaldiseases.OrphanetJournalofRareDiseases2012,7:8

25. ValC.Sheffield,M.D.,Ph.D.,andEdwinM.Stone,M.D.,Ph.D.GenomicsandtheEyeNEnglJMed2011,364:1932-42.

26. KevinD.Frick,PhD;M.ChristopherRoebuck,MBA;JoshuaI.Feldstein,BA;CatherineA.McCarty,PhD;LoriL.Grover,ODHealthServicesUtilizationandCostofRetinitisPigmentosaArchOphthalmol.2012,130(5):629-634


13

5. REDAZIONE DEL DOCUMENTO IldocumentoèstatoredattoacuradelgruppoditecnicodilavorodellaReteInterregionaledelPiemonteedellaValled’Aostaperledistrofieretinicheereditarie.

Gruppo di redazione del documento: • MirellaAlpa.Medico. CentroMultidisciplinarediImmunopatologiaeDocumentazionesuMalattieRare

(C.M.I.D)OspedaleSanGiovanniBoscoTorino• LauraBarberoOrtottistacentrodiriabilitazionevisivaOspedaleOftalmicoSperinoTorino• ChiaraM.Eandi.OculistaRicercatoreClinicaOculistica-DipartimentodiScienzeChirurgicheUniversità

diTorino• DanielaFioreOrtottistaSCdiOculisticaAOOrdineMaurizianoTorino• Giorgia Gai Medico Genetista SCDU Genetica Medica Azienda Ospedaliera Città della Salute e della

ScienzadiTorino• CristianaMarchese.MedicoGenetista SCLaboratorioAnalisi AziendaOspedalieraOrdineMauriziano

Torino• MariaPiaMicieliOculistaCentrodiriabilitazionevisivaOspedaleOftalmicoSperinoTorino• RobertaRigaultdelaLongrais.OculistaOspedaleCottolengoTorino• Matteo Sferra. Dirigente Oculistica Incaricato presso il CERV dell'Azienda Ospedaliera SS. Antonio e

BiagioeCesareArrigodiAlessandria• Guido StraniMedico CentroMultidisciplinare di ImmunopatologiaeDocumentazione suMalattieRare

(C.M.I.D)OspedaleSanGiovanniBoscoTorino• MarioVanzettiOculistaSCdiOculisticaAziendaOspedalieraOrdineMaurizianoTorinoPartecipanti al gruppo tecnico di lavoro: • MirellaAlpaMedico. CentroMultidisciplinarediImmunopatologiaeDocumentazionesuMalattieRare

(C.M.I.D)OspedaleSanGiovanniBoscoTorino• LauraBarberoOrtottistaCentrodiriabilitazionevisivaOspedaleOftalmicoSperinoTorino• PatriziaBrigoniDocumentalistaBiomedicapressolaBiblioteca Virtuale per lasalutePiemonteMarco

BongiAssociazionedipazientiA.P.R.I.• ChiaraM.EandiOculistaRicercatoreClinicaOculistica-DipartimentodiScienzeChirurgicheUniversitàdi

Torino• DanielaFioreOrtottistaSCdiOculisticaAOOrdineMaurizianoTorino• Giogia Gai Genetista SCDU GeneticaMedica Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di

Torino• CristianaMarcheseGenetistaAziendaOspedalieraOrdineMaurizianoTorino• MariaPiaMicieliOculistaCentrodiriabilitazionevisivaOspedaleOftalmicoSperinoTorino• AntonioNoraassociazionedipazientiAcromati• RobertaRigaultdelaLongraisOculistaOspedaleCottolengoTorino• MatteoSferraDirigenteOculisticaIncaricatopressoilCERVdell'AziendaOspedalieraSS.AntonioeBiagio

eCesareArrigodiAlessandria• GuidoStraniMedico. CentroMultidisciplinarediImmunopatologiaeDocumentazionesuMalattieRare

(C.M.I.D)OspedaleSanGiovanniBoscoTorino• GabriellaTanturriOtorinolaringoiatraGià DirigenteORLAziendaOspedalieraCittàdellaSaluteedella

ScienzadiTorinoMarioVanzettiOculistaSCdiOculisticaAziendaOspedalieraOrdineMaurizianoTorino

6. AGGIORNAMENTI Gli aggiornamenti periodici della raccomandazione saranno resi disponibili sul portale della reteinterregionale per lemalattie rare del Piemonte e della Valle d’Aosta – http:www.malattierarepiemonte.it


14

7. ALLEGATI AL PDTA SULLE DISTROFIE RETINICHE EREDITARIE

ALLEGATO A: fonti utilizzate per la produzione del PDTA sulle distrofie retiniche ereditarie Basi dati utilizzate per la ricerca di linee guida

Basedati Ente Indirizzoweb

NationalLibraryofGuidelines NICE-NHS www.library.nhs.uk/guidelinesfinder/

US National Guidelines ClearingHouse

US Agency for HealthcareResearchandQuality(AHRQ) www.guideline.gov/

SIGN Scottish IntercollegiateGuidelinesNetwork NHSScotland www.sign.ac.uk

SistemaNazionaleLineeGuida IstitutoSuperiorediSanitàISS www.snlg-iss.it/

WHO WorldHealthOrganization www.who.org

GuidelinesLibrary The New Zealand GuidelinesGroup www.nzgg.org.nz/

ClinicalPracticeGuidelines The Australian National HealthandMedicalResearchCouncil www.nhmrc.gov.au/

LaricercanonhaportatoallaselezionedidocumentiutilizzabiliperlaproduzionedelpresentePDTA

Basi dati utilizzate per la ricerca di revisioni sistematicheBasedati1 Ente Indirizzoweb

CochraneDatabaseofSystematicReviews TheCochraneCollaboration www.cochrane.org/reviews

PubMed/Medline USNationalLibraryofMedicine www.pubmed.org

DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE)

CentreforreviewanddisseminationUniversityofYork–NHS

www.crd.york.ac.uk/crdweb

TRIPTurningResearchIntoPractice www.tripdatabase.com/index.html

TheCampbellLibrary TheCampbellCollaboration www.campbellcollaboration.org/

Databaseofpromotinghealtheffectivenessreviews(DoPHER) EPPI-Centre www.eppi.ioe.ac.uk/cms/

1.tuttelebasidateconsultartetrannelalibreriaCochranesonoadaccessogratuito.

Lerevisionisistematicheidentificateedutilizzateperlastesuradeldocumentosono2(11,20)


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ALLEGATO B: elenco condizioni genetiche e sindromi SINDROME

TRASMISSIONE LOCUS GENE SEGNICLINICI

OFTALMICIALTRIORGANICOINVOLTI

LABORATORIOGENETICO

Joubertsyndrome

AR 9q34.3,9q34.3

INPP5E Movimentiocularianomaliascatti.Riduzionedeimovimentidiinseguimento,saccadianomale,aprassiaoculomotoria,colobomadelnervootticoecorioretinico,displasiaretinica(menocomune)epicanto,ptosi.

Difettidellarespirazione,nistagmo,ipotonia,atassiaeritardonelletappedellosviluppomotorio.RMNencefalopeculiareperlapresenzadiunaspettomalformativo"dentemolare"(l'poplasiadelvermecerebellaresiassociaaunafossainterpeduncolareinfossataeapeduncolicerebellarisuperioriorizzontalizzati).

SODCDiagnosticaGenetica,A.O.UniversitariaCareggiViadelleOblate,1-50141-FirenzeFIResponsabile:Dott.ssaFrancescaTorricelli

Joubertsyndrome2

AR 11p12-q13.3

? Movimentiocularianomaliascatti.Riduzionedeimovimentidipursuit,saccadianomale,nistagmo,aprassiaoculomotoria,colobomadelnervootticoecorioretinico,distrofiaretinica,ipertelorismo,microftalmo.

Disturbirespiratori,genitourinari,neurologiciescheletrici,macrocefalia.

Joubertsyndrome3

AR 6q23.3 AHI1 Movimentoanomalo degliocchi, aprassiaoculomotoria,nistagmo, distrofiaretinica,retinopatiapigmentaria,elettroretinogramma(ERG)anomalo,lieve ptosi,epicanto.

Difetti del sistemanervoso centrale edel sistemaurogenitale, segnidismorficifacciali

Laboratorio BiologiaMolecolare AOUCareggi.Firenze

Joubertsyndrome4

AR 2q13 NPHP1 Movimentianomali degliocchi, aprassiaoculomotoria,nistagmo, saccadiipometriche

Difetti del sistemanervoso centrale edel sistemaurogenitale.

Laboratorio BiologiaMolecolare AOUCareggi.Firenze

Joubertsyndrome5

AR 12q21.3 NPHP6/CEP290

Difetti del sistemanervoso centrale edel sistemaurogenitale.

SOSDC DiagnosticaGenetica, A.O.Universitaria CareggiVia delle Oblate, 1 -50141- Firenze FI


16

SINDROME

TRASMISSIONE LOCUS GENE SEGNICLINICIOFTALMICI

ALTRIORGANICOINVOLTI

LABORATORIOGENETICO

Responsabile:Dott.ssaFrancescaTorricelli

Joubertsyndrome9

AR 4p15.3 CC2D2A Ritardo mentale damedioagrave

SOSDC DiagnosticaGenetica, A.O.Universitaria CareggiVia delle Oblate, 1 -50141- Firenze FIResponsabile:Dott.ssaFrancescaTorricelli

Laurence-Moonsyndrome

AR 20p11 MKKS Retinopatiapigmentosa,nistagmo, atrofiadellacoroide.

Atassia,malformazionigenitali

SODC DiagnosticaGenetica, A.O.Universitaria CareggiVia delle Oblate, 1 -50141- Firenze FIResponsabile:Dott.ssaFrancescaTorricelli

Bardet-Biedlsyndrome

AR 17q23,16q21,15q22.3-q23,

14q32.1,12q21.3,12q21.2,11q13,9q31-q34.1,8q21.13q22.1,7p14,4q27,4q27,3p12-q13,2q31,20p12

BBS1-14 Distrofia retinica(coni-bastoncelli)tardiva, retinitepigmentosa,strabismo,cataratta.

Obesità, polidattiliapostassiale, renipolicistici,ipogenitalismo


Muscle-eye-braindisease

AR 1p34-p33,

19q13.311q13

POMGNT1,FKRP

Miopia, glaucomacongenito,cataratta, atrofiadel nervo ottico,pallore del nervoottico, ipoplasia edegenerazioneretinica,movimentiincontrollati degliocchi, nistagmo,elevata rispostadei potenzialievocati visivi(PEV) da flash,ERG estinto oridotto diampiezza.

Coinvolgimentomultiorganicocomplesso, aumentodella creatinachinasiserica.

Diagnostica geneticomolecolare eneuroimmunologi cadelle malattieneuromuscolariFondazione IRCCSIstituto Neurologico"C.Besta",viaCeloria,11 20133- Milano MIResponsabile:Dott.ssaPiaBernasconi

Roifmansyndrome

XL Ipermetropia,strabismo, fessurepalpebrali strette,distrofia retinica,fessure palpebralirivolte verso ilbasso e l'esterno,ciglialunghe.

Gravecoinvolgimentomultiorganico


17

SINDROME



LABORATORIOGENETICO

Senior-Lokensyndrome1

AR 2q13 NPHP1 Degenerazionetapetoretinica,ERGestinto.

Coinvolgimentoprincipalenefrologico


Senior-Lokensyndrome6

AR 12q21.3 NPHP6/CEP290

Degenerazionetapetoretinica,riduzionedell'acuitàvisiva

Insufficienza renalecronicaterminale


Spino-cerebellarataxia

AD 3p21.1-p12

SCA7 Degenerazionemaculare, perditaprogressiva dellavista,saccadilente,atrofia ottica,oftalmoplegiasopranucleare

Coinvolgimentoneurologicocomplesso

SCADU GeneticaMedica AOU SanGiovanni Battista diTorino.Ref.DrBrusco

Ushersyndrome IB(39-55%)

AR 11q13.5 MYO7A Retinitepigmentosa,estinzionedell'ERG (primadei 10 anni),perdita completadellavista.

Sordità sensorialeprofonda, assenzadella funzionevestibolare (test delcalore).


Ushersyndrome IC(6-7%)

AR 11p151 USH1C(PDZ

domaininHarmonin)

Retinitepigmentosa

Sordità profonda,ipofunzionevestibolare, ritardodello sviluppomotorio


Ushersyndrome ID(19-35%)

AR 10q21-q22

CDH23 Retinitepigmentosa

Sordità profonda,ipofunzionevestibolare.


Ushersyndrome IF(11-19%)

AR 10q21-q22

PCDH15 Retinitepigmentosa

Sordità profondaneurosensorialecongenita


UshersyndromeIG

AR 17q24-q25

SANS Retinitepigmentosa

Sordità profonda,ipofunzionevestibolare.



18

SINDROME



LABORATORIOGENETICO

UshersyndromeIIA

AR 1q41 USH2A Retinitepigmentosaprogressiva

Sorditàneurosensorialecongenita,moderato-severa. Rispostavestibolarenormale

U.O. di GeneticaMedica, Laboratoriodi Genetica Medica,A.O. Policlinico S.Orsola-Malpighi ViaMassarenti, 13 -40138Bologna BOResponsabile: Dott.CesareRossi

Vitreoretinochoroidopathy

AD 11q13 BEST1(VMD2)

Cecità notturnaconinsorgenzaallafine della primadecade, cataratta,microftalmo,discromatopsia,vitreoretinocoroidopatia,condensazionefibrillare delvitreo, fondodistrofico, atrofiadell'epiteliopigmentatoretinico periferico,pigmentazioneanteriore dellaretina, nanoftalmo,microcornea,glaucoma,elettroretinogramma ridotto diampiezza.


Wagnersyndrome1

AD 5q12-q14

CSPG2 Difetti del campovisivo, perditadella vista conl'avanzamentodell'età, lievamiopia, atrofiacorioretinica,degenerazionevitreoretinica,cataratta, distaccoretinico periferico,glaucoma, perditadell'epiteliopigmentatoretinico, atrofiaottica inpazienti>di 45 anni . Vitreovuoto concondensazionefibrillare(nell'infanzia),riduzionedell'adattamentoalbuioconl'età.

AbteilungMolekulargenetik,Zentrum furHumangenetik unaLaboratoriumsmedizinDr.KleinundDr.Rost Lochhamer Str.29 -82152Martinsried,GermanyResponsabile: Dott.ChristophMarschall

Walker- AR 9q34.1 POMT1, Distacco della Microcefalia,


19

SINDROME



LABORATORIOGENETICO

Warburgsyndrome

POMT2,LARGE,FKR

retina, cataratta,microftalmo,malformazioniretiniche e dellacamera anteriore,vitreo iperplasticoprimitivo,ipoplasiadelnervoottico, coloboma,glaucoma,anomaliadiPeters.

displasia renale,genitali anomali, anoimperforato,microtia, assenza deicanaliuditivi

Alportsyndrome

X-linked(XL)AutosomicaRecessiva(AR)Autosomica

Dominante(AD

Xq22.3,2q36-q37

COL4A5(XL)

COL4A3eCOL4A4(AR)

XLeAR: lenticono,flecks retinici,catarattacongenita,sferofachia; AD:fragilità dellacapsula anterioredel cristallino,lenticono,catarattadel polo anteriore,miopia

Sistema renale,apparato uditivo,sistema endocrino,apparatotegumentario(ittiosi)

U.O. di GeneticaMedicaPoliclinico"LeScotte"VialeBracci,153100- Siena SIResponsabile:Prof.ssaAlessandraRenieri

Alstromsyndrome

AR 2p13 ALMS1 Distrofia retinica(coni-bastoncelli),retinitepigmentosa,fotofobia(infantile),nistagmo(infantile), cecità,catarattasottocapsulare

Coinvolgimentomultiorganicocomplesso. Entra indiagnosidifferenzialecon la sindrome diBardet-Biedl.

UOC di GeneticaMedica, IRCCSOspedale CasaSollievo dallaSofferenza Via deiCappuccini, 1 71013-SanGiovanniRotondoFGResponsabile:Prof.LeopoldoZelante

Donnai-Barrowsyndrome

AR 2q24-q31

LRP2 Ipertelorismo,miopia elevata,cecità, colobomadell'iride, ipoplasiadell’iride,cataratta, fessurepalpebrali rivolteverso il basso el'esterno, distaccodi retina, distrofiaretinica, occhiprominenti.

Ernia diaframmatica,onfalocele,ipertelorismo,agenesia del corpocalloso,gravesorditàneurosensoriale.

PediatricSurgicalResearchLaboratories,MassachusettsGeneralHospitalSimchesResearchBuilding,185Cambridgestreet,Boston02114Massachusetts,USA

Exudativevitreo-retinopathy

AD 11q14-q21

FZD4 Riduzione dellaacuità visiva,cecità, piegheretinichefalciformi, trazionivitreoretiniche,parziale-totaledistacco di retina,ectopia maculare,essudati retinici,distacco di vitreo,opacitàsottocapsulari,mancanza divascolarizzazione

Bassa densità osseacon aumentatagracilità e rischio dirotture e insorgenzain età infantile, lentaprogressione dellapatologia, variabilitàclinica.

UMCSt.RadboudUniversitairMedishCentrumSt.RadboudAfdelingAntropogeneticaGeertGrooteplein-Zuid10-6525GANijmegen,NLResponsabile:Dott.H.Sheffer


20

SINDROME



LABORATORIOGENETICO

della retinaperiferica,neovascolarizzazione retinica,emovitreo

Facioscapulohumeralmusculardystrophy1A

AD 4q35 D4Z4contraction

Vasculopatiaretinica,telangiectasieperiferiche dellaretina,chiusuradeicapillari, leakage,formazione dimicroaneurismi,distacco retinicoessudativo,essudati edemorragiemaculari,oftalmoplegiaesterna (noncomune).

Debolezza e atrofiadella muscolaturafacciale, ipoacusianeurosensoriale,coinvolgimentomuscolarecomplessocon insorgenzatardiva.

Lab.MiogenDipartimentodiScienzeBiomediche,UniversitàdegliStudidiModenaeReggioEmiliaViaG.Campi,287-41100-MOResponsabile:Prof.R.Tupler

Fukuyamacongenitalmusculardystrophy

AR 9q31 FKTN Atrofia ottica,distaccodiretina

Difetto cerebrale,alterazionidistrofiche neimuscoli scheletrici,grave deficitcognitivo, epilessia eanomaliemotorie

LaboratoriodiGeneticaMedica,A.O.SecondaUniversitàdiNapoliViaLuigiDeCrecchio,780138-NapoliNAResponsabile:Prof.V.Nigro

Hypotrichosis congenitalwith juvenilemaculardystrophy

AR 16q22.1 CDH3 Distrofia giovaniledella maculaprogressiva(insorgenza 3-21anni), riduzionedella acuità visiva,cecità.

Ipotricosi congenita,bordo fusiforme delfustodelcapello,pelitorti.

ZentrumundInstitutfurHumangenetikRegensburg,UniversitatsklinikumRegensburgFranz-JosefStrauss-Allee,11-93053Regensburg,GermanyResponsabile:Dott.BrittaS.Fiebig


21

ALLEGATO C: Centri di riabilitazione visiva (DeliberazionedellaGiuntaRegionale30marzo2005,n.58-15266)

• TorinoAziendaSanitariaLocaleTO-1OspedaleoftalmicoViaJuvarra,19Torinotel.011/5666085-Responsabile:dr.SavinoD’Amelio-e-mail:[email protected]@aslto1.it

• IvreaAziendaSanitariaLocaleTO4,c/oPoliambulatoriodiIvrea,CorsoNigra,37,Ivreatel.0125.414883,Responsabile:dott.AlbertoDemariee-mail:[email protected]

• FossanoAziendaSanitariaLocaleCn-1FossanoFossanoCentroRiabilitazionevisivaAslCuneo1Responsabiledr.ssaFrancescaRagazzo.ViaOspedaleMaggiore2Fossano(CN)-Tel.0172/699413Prenotazionidallunedìalvenerdì,ore14,30-17,30–E-mail:[email protected].

• VercelliAziendaSanitariaLocaleVC-VercelliCentroRiabilitazionevisiva–Asl11Vercelli–ViaDante71/73–13100Vercelli.Tel016154.212-016121.57.74•Fax016154.212–E-mail:[email protected]

• AlessandriaAziendaOspedalieraSS.AntonioeBiagioeCesareArrigodiAlessandriaAlessandriaCentrodiRiabilitazioneVisivac/oAziendaOspedalieraSS.AntonioeBiagio-viaVenezia16–15100Alessandriatel.0131/206111-Responsabile:dr.ssaDanielaDolcino.E-mail:[email protected]ìevenerdìdalle8,30alle12,00

InPiemonteèinoltrepresente,esclusivamenteperipazientiinetàpediatrica0-4anni,ilcentrodellaFondazioneRobertHollman• CanneroRiviera(VB).FondazioneRobertHollman.Consulenzaesostegnoallosviluppodel

bambinocondeficitvisivoe/oplurihandicapeallelorofamiglie.ViaOddoneClerici6–28821CanneroRiviera(VB)-Tel.0323/788485–E-mail:cannero@fondazioneroberthollman.itwww.fondazioneroberthollman.it.Presentepsicologo.

Raccomandazione distrofie retiniche ereditarie

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