Alberto Burlina-Andrea BordugoAlberto Burlina-Andrea BordugoU.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di PediatriaU.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria

Padova 1

Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme

un problema relativamente frequente:i segnali d’allarme per sospettarle

OUTLOOK

LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE la difficoltà del percorso diagnostico

IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO eta’ d’insorgenzasintomatologia

IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO l’esame di laboratorio di routine gli esami metabolici

DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION (150pts)

UCD : 61

OA : 45

MSUD: 14

AA :20

ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts)

PC e PDH :4

RCD: 26

FAO: 15

GSD & HI :35

Division of Metabolic Diseases - Padua (1999-2011)

3

Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale

Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007

ETA’ D’INSORGENZA

SINTOMATOLOGIA

IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO

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Ia REGOLA : TIMING

RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALEVomiti ripetutiEpatopatia con aumento delle transaminasicardiomiopatie ipetrofiche

RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIOMicro/macrocefalie inspiegabiliDanno neurologicoConvulsioni: recidivanti / resistenti al trattamentoaltri sintomi neurologici

Movimenti anomali (distonia, tremori)Disturbi della marcia / atassia intermittenteIpotonia muscolare, crampiDisordini fluttuanti dello stato di coscienzaDismorfismi cranio-facciali

EPISODIO TIPO ALTE

NEFROLITIASI e nefropatie 6

IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA

IIIa regola : esame obiettivo

Lysosomal disorders

7

Mucolipidosis type II

Peroxisomal disordersDisorders of cholesterol

synthesis

Zellweger syndromeSLO syndrome

IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO

Esami di routine di laboratorio

Esami di laboratorio metabolici

organic acids

NH4+

Urea

Urea cycle

protein

amino acids

• Difetti del ciclo dell’urea

• ACIDURIE ORGANICHE

21/04/23 9

VALORI NORMALI : < 80 MOL/l

VALORI DUBBI ( < 200 mol/l )

Acido valproico e tossine

Herpes simplex ( neonato)

insuff epatica

VALORI METABOLICI: > 200 mol/L

AMMONIEMIAAMMONIEMIA

Encefalopatia iperammoniemica

UCD

Muscle Kidney

Increase of Ammonia

Glia

Neurons

Ammonia Glutamine

Glutamine GlutamateAmmonia

Glutamine

Ammonia Synthesis ↓

Ammonia Excretion ↑

ATP

NMDA activation

EdemaEnergetic def

Neuronal damage

Ammonia >1000 umolHyperammonemia >12-24h

Loss of symbiotic relationshipbetween astrocytes/neurons

Glia

Neurons

Ammonia Glutamine

Glutamine Glutamate

ATP

NMDA activation

EdemaEnergetic def

Neuronal damage

IPERINSULINISMO

Comparsa

Erratica, permanente

IPOGLICEMIA

Post prandiale

IPERINSULINISMOGALATTOSEMIA

Epatomegalia

A digiuno

Si

No

Metaboliti

Lattato

Chetosi

A digiuno

Post prandiale

Digiuno breve:GSD Ia e IbDigiuno lungo:FBP, FAO(Tutte con acidosi)

GSD III (↑ CK)GSD VI, IXNo acidosi

Si

No

Ipoglicemia chetoticaGlicogeno sintetasiMCAD, SCADDifetti chetolisi(con chetoacidosi)

Ossidazione degli acidi grassiDifetti chetogenesiIperinsulinismo

J.M. Saudubray, 2012

• ANION GAP

• LATTATO > 2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA)

Lattato & anion gapLattato & anion gapLattato & anion gapLattato & anion gap

21/04/23 12

ANION GAP 8-16ANION GAP 8-16

Permanente con segni neurologici

Solo nella fase post prandiale

Solo a digiuno con ipoglicemia

Ipoglicemia chetotica a digiuno

Segni neurologici

GluconeogenicoDifetti enzimatici

Difetti energetici

L/P

L/P

Alto

Normale o basso

Difetti catena respiratoria

PC

PDH

Piruvato carrier

Glicogenosi tipo III

Glicogeno sintetasi

Alto: Catena respiratoria,Piruvato carbossilasi

Basso: Piruvato desidrogenase

Glucosio 6 fosfatasi

Deficit fruttosio bifosfatasi

Ossidazione degli acidi grassi,

Catena respiratoria

LATTATO

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QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA

Sintomo isolato o multiorgano

Decorso clinico statico o progressivo

RITARDO MENTALE LIEVERITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCESCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale)INFEZIONI FREQUENTICONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre)SINDROMI EPILETTICHE

Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010

SATHYA

Peso 3740 g. Allattamento materno2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO

3° gg: vomiti ripetuti , latte materno ( poco)

7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore

SEPSI ?

emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina

Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso

emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina

+

AMMONIO – CHETONI - ANION GAP

= NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++

Propionico acidemiaPropionico acidemia

Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche

ANAMNESI FAMILIARE•Non consanguineità dei genitori

•Non patologie rilevanti nel gentilizio

34 anni 34 anni

6 anni 3 anni 20 mesi

MAIA, d.n. 02/12/2008

SVILUPPO PSICOMOTORIO

6 mesi di vita :

Controllo del capo incerto

Non mantiene la posizione seduta

Sorriso e vocalizzi regolari

CRESCITA

PN 2740 g (10°-25°%ile)

L 48 cm (25°-50°%ile)

CC 34 cm (50°-75°%ile)

crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3°

PERCENTILE)

ARRESTO DI CRESCITA

LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO

VOMITI RIPETUTI

RIFIUTO DI ALCUNI CIBI

Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA

ARRESTO DI CRESCITA

LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO

VOMITI RIPETUTI

RIFIUTO DI ALCUNI CIBI

Esami di laboratorio

La Diagnosi

Laboratorio specialistico

AMINO ACIDI (plasma e urine)

ACIDI ORGANICI (urine)

ACILCARNITINE (plasma)

VLCFA (plasma)

DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine)

DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)

DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)

DOSAGGIO ENZIMATICO

ANALISI MOLECOLARE

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PERCORSI DIAGNOSTICI

AMINOACIDI

ACIDI ORGANICI

ACILCARNITINE

Profilo CDGS

Profilo normale

DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE

• MALATTIE DA ACCUMULO : decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati

• MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento d’alimentazione

• MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICO o poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta.

• lisosomopatie,perossisomi,CDG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto

• aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati

• mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato

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MALATTIE METABOLICHE EREDITARIEMALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

AliceAlice

Anamnesi familiare.- Genitori non consanguinei.- Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo genetico-neurologico non ben precisata.

Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di bradicardia al tracciato cardiotocografico.

Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1’ e 9 al 5’.FC 65bpm. ECG (25.01.08): estrema deviazione assiale destra con marcata alterazione della ripolarizzazione.Rx torace (26.01.08): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare. Ecocardio (26.01.08): marcata ipertrofia biventricolare.

ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto 0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi settali. T negative da V1 a V6.

E.O. all’ingresso.

P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA 65/43mmHgCuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6. Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare discreto.

ECGDeviazione assiale a +120°

Alti

Voltaggi

settali

PR corto 0.08 sec

SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA

Esami ematochimici:AST: (29.01.08: 118 U/L) ; (20.02.08: 200 U/L)ALT (29.01.08: 68 U/L); (20.02.08: 99 U/L)CPK: (31.01.08:1013 U/L (di cui MM 95%); (20.02.08: 731 U/L).

ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica. Funz. ventricolare buona. FE 79%.

EMG (14.02.08): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolareprimitiva.

Oligosaccaridi urinari Glc4

GMD2 Alice C

Anion gap : 15 mmol/L.Acido lattico: 1.5 mmol/LAmmonio: 46 ug/dLProfilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella normaAc. Organici urinari: nella norma.

Indagini metaboliche

Indagini Genetiche

Alice D645N

182231

286318

359399

442480

517546

585 680730

778827

882933

952630

140 233 398 470 652 882 925 Glycosylation sites

aa position at exon boundaries

Active site

Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi):Mutazione missenso nell’esone 14, 17q25.2-q25.3 c. 1933 G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N.Questa mutazione e’ associata a fenotipo severo.

GAA protein

•TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico)

AMINO ACIDI (plasma e urine)

ACIDI ORGANICI (urine)

ACILCARNITINE (plasma)

VLCFA (plasma)

DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine)

DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)

DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)

TEST METABOLICI III LIVELLO

DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE

LABORATORIO :

DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)

Malattie da accumulo-mucopolisaccariosi

-mucolipidosi

-sfingolipidosi

-glicoproteinosi

DIAGNOSI :

-urine per muco e oligosaccaridi

-dosaggio enzimatico

OMOCISTINURIA

OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)

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