Clinica delle difficoltà e dei

disturbi dell’apprendimento

28 e 30 Settembre 2016

Epilessia, anomalie EEG e DSA

Implicanze neuropsicologiche della comorbidità

Paolo Cappa

Epilessia

L’Epilessia è un disturbo neurologico cronico caratterizzato dall’occorrenza di crisi epilettiche, definite come manifestazioni cliniche a espressione parossistica, ricorrenza imprevedibile nella maggioranza dei casi, di brevissima durata, caratterizzate da segni e/o sintomi dovuti a un’attività neuronale anomala.

Epidemiologia

� L’epilessia è una delle malattie neurologiche più diffuse ed in Italia colpisce circa 500.000 persone.

� Prevalenza: 4-8/1000/ anno

� Incidenza: 29-53/ 100.000/anno

Eziologia

� L’epilessia è un disturbo eterogeneo, le cui cause possono essere individuate fondamentalmente in:

� fattori genetici: caratterizzati da diverse modalità di trasmissione, localizzazione cromosomica e tipo di mutazione genetica implicata (alcune già note, molte del tutto sconosciute)

� fattori acquisiti: sofferenza pre-peri-post-natale; anomalie dello sviluppo corticale; esiti di traumi cranici, stroke, infezioni cerebrali e interventi neurochirurgici; tumori cerebrali, etc

Epilessia di sistema

� E’ la concezione più moderna che evidenzia come un costrutto o un insieme di elementi associati producono effetti non ottenibili con un singolo elemento

� Da un punto trigger attraverso il coinvolgimento di sistemi neuronali diversi si può generare il disturbo epilettico (network neuronali)

Comorbidità con DA

Nella popolazione di bambini affetti da epilessia si registrano percentuali maggiori rispetto alla popolazione generale, di disturbi di apprendimento e difficoltà neuropsicologiche

Fattori predisponenti

� Età d’esordio� Durata epilessia� Farmacoresistenza� Ricorrenza episodi critici� Tipo di crisi� Utilizzo AED

DSA ed epilessia

Esiste poi una parte della popolazione con epilessia che può manifestare disturbi specifici nell’apprendimento della lettura, della scrittura, del calcolo e delle abilità motorie

Maggiori compromissioni

Epilessia sostenuta da:� condizioni lesionali congenite (es. gravi

malformazioni corticali) � acquisite (es. asfissie neo perinatali,

danni infiammatori) � Condizioni sindromiche (es. S.

Angelman, S. Rett)

ESORDIO EPILETTICO PRECOCE

� L’interferenza dell’attività parossistica precoce sull’organizzazione neuronale e sullo sviluppo cerebrale è ampiamente documentata

� Le stimolazioni parossistiche possono indurre disregolazioni sinaptiche durante lo sviluppo cerebrale

Aree peculiari

1) Parte mesiale del lobo temporale

2) Corteccia limbica

3) Ippocampo

Fortemente implicate sia nell’epilettogenesi chenei processi d’apprendimento

Reazioni fisiopatologiche

Ripetute anomalie parossistiche possono provocare

1) Alterazioni irreversibili delle interconnessioni neuronali

2) Se particolarmente precoci, la morte cellulare (inibizione mitotica e di sintesi proteica)

Rilievi clinici

� Quanto più intensa è l’attività parossistica maggiori sono i concomitanti disturbi delle funzioni neuropsicologiche per alterazioni nella dinamica circolatoria cerebrale correlate alle anomalie EEG

� Le alterazioni metaboliche anche in assenza di crisi sono state documentate con la PET e la SPECT

Localizzazione

� Nelle focalità temporali sinistre il deficit riguarda la memoria verbale

� Nelle focalità temporali destre si registra un deficit nella memoria visuo-spaziale

� Nelle focalità frontali prevale deficit attentivo, nella formulazione di concetti e nella capacità di anticipazione e programmazione

Epilessia Rolandica e Dislessia

� In uno studio del 2014 di Oliveira et al. emerge in modo evidente una correlazione tra epilessia a punte centrotemporali (BECTS) e dislessia

� Gli autori concludono che i soggetti con BECTS non solo presentano disturbi nel linguaggio orale e scritto e nella memoria, ma possono evidenziare dislessia

Epilessia Rolandica e F. E.

� In un altro studio del 2012 di Neri et al. si pone in evidenza una forte correlazione tra Epilessia Rolandica e deficit nelle funzioni esecutive, cioè nella capacità di mantenere un’appropriata sequenza di azioni nel tempo per il raggiungimento di un obiettivo

Epilessia Rolandica e F. E.

� Gli autori attribuiscono tale deficit alla necessità di soddisfare richieste di tipo verbale per l’esecuzione del compito.

� Le regioni centrotemporali del cervello dove i bambini presentano il focus epilettico sono correlate al linguaggio.

� In relazione all’età di inizio dell’epilessia emerge come le forme più precoci hanno performance più basse rispetto a quelle ad esordio più tardivo.

Epilessia Rolandica e F. E.

L’esordio precoce può interferire infatti con lo sviluppo cerebrale, la mielinizzazione e la riduzione del numero di sinapsi.L’insorgenza delle crisi può compromettere il processo di maturazione neuropsicologica dei networks neuronali coinvolti nell’acquisizione di abilità cognitive.

Epilessia Rolandica e F. E.

Queste evidenze sconfessano il termine benigno attribuito all’epilessia rolandica, in quanto appaiono evidenti le implicanze della stessa sulle funzioni cognitive.

In questo studio emerge infatti come l’epilessia rolandica si associ ad un deficit nelle funzioni esecutive, nonostante gli stessi soggetti abbiano un profilo cognitivo nella norma.

Epilessia Rolandica e Cts

In uno studio di Vannest et al. del 2016 si analizza come una minor prestazione ai test del linguaggio e di memoria verbale, evidenziata rispetto ai controlli, in studi precedenti, non trovi qui adeguata corrispondenza per i soggetti BECTS

Epilessia Rolandica e Cts

In questo studio vengono incrociati i dati emergenti da correlazioni neuroanatomiche e neurofisiologiche

Si evidenzia infatti in questi soggetti la presenza di una riduzione della bianca nelle regioni peri-rolandiche ipsi laterali rispetto alla localizzazione delle CTS in EEG

Epilessia Rolandica e Cts

� Si evidenzia anche un’alterazione nelle connessioni neuronali tra regioni rolandiche senso-motorie e networks del linguaggio

� In ultimo viene descritta rispetto ai controlli una riduzione nella velocità di processamento delle informazioni che tuttavia rientra ancora nella media

Epilessia del lobo occipitale

La LICE ha recentemente diviso l’epilessia del lobo occipitale in due sottogruppi:

1. Ad inizio precoce (Panayiotopoulos)

2. Ad inizio tardivo (Gastaut)

Inizio precoce

� Caratterizzato da sintomi non visivi come deviazione tonica di capo e occhi, vomito critico e crisi con o senza stato epilettico parziale.

� Le crisi iniziano tra 1 e 12 anni.

Inizio tardivo

� Caratterizzata da brevi crisi con sintomi principalmente visivi quali allucinazioni, illusioni, amaurosi seguite da crisi emicloniche in veglia.

� Età media di insorgenza 9 anni.

Epilessia del lobo occipitale

� In uno studio di Gulgonen et al. le performance cognitive sono state più basse rispetto al campione.

� La percezione visuo-spaziale appare maggiormente compromessa in soggetti con esordio tardivo.

� Vengono inoltre evidenziate anormalità in ambito attentivo nella memoria e nelle abilità verbali

Epilessia del lobo occipitale

� Gli autori ipotizzano che esse siano dovute agli effetti delle scariche subcliniche che propagano globalmente nel cervello invece di rimanere circoscritte al lobo parietale e occipitale

Epilessia del lobo occipitale

� In uno studio di Guerrini et al. viene evidenziato come una disfunzione dei circuiti occipitali determini difficoltà visuo-percettive, includendo l’identificazione dell’oggetto e la localizzazione dell’oggetto.

� Una alterazione dei circuiti occipito-temporali potrebbe essere correlata con una disfunzione del network occipito-temporale responsabile della diffusione delle crisi.

Epilessia tipo assenza

nell’infanzia

� Verrotti et al. hanno evidenziato una peggiore performance cognitiva nei bambini affetti da questo tipo di epilessia.

� Verrebbero coinvolte le acquisizioni verbali e l’apprendimento.

� Le funzioni esecutive appaiono debolmente decalate.

Epilessia tipo assenza

nell’infanzia

� Vengono inoltre evidenziate lievi difficoltà attentive, di problem solving e di integrazione visuo-spaziale.

� Alla base di tali alterazioni sembrerebbe esserci il coinvolgimento dei circuiti talamo-frontali a cui solo in parte è in grado di vicariare la riorganizzazione delle aree corticali confinanti per preservare le funzioni di base.

Epilessia tipo assenza

nell’infanzia

� Pertanto, un precoce inizio delle crisi, un’alta frequenza di esse, una insufficiente risposta al primo farmaco e le caratteristiche EEG risulterebbero fattori cruciali per l’evoluzione del rischio di sviluppare deficit neuropsicologici.

� Appare quindi fondamentale procedere ad un tempestivo e appropriato trattamento nel tentativo di preservare l’integrità neuropsicologica, nonostante la percezione di una epilessia benigna.

Scariche epilettiformi intercritiche

Fig. 1 e Method of estimation of the index of IEDs (interictal epileptiform discharges) in a 10-s-EEG page. Common average display montage. Eight of the 10 s contain one or more isolated spikeewave. Only the first and last second are free of epileptic activity. The estimated index in this page is ‡50%.

Scariche epilettiformi intercritiche

In un articolo di Ebus del 2012, l’alto indice di IED è associato ad un rallentamento nella velocità di processamento delle informazioni centrali con un deficit della Memoria verbale a breve termine e incide negativamente sull’integrazione visuo-motoria.

Scariche epilettiformi intercritiche

Una localizzazione nell’emisfero non dominante delle IED è associata con un peggiore funzionamento visuo-spaziale della memoria a lungo termine e delle informazioni visuo-spaziali.

ESES

Particolare encefalopatia epilettica che presenta anomalie epilettiformi presenti per più dell’85% del sonno lento del bambino.Detta “Sindrome di Penelope” in cui si disfa la notte ciò che viene appreso di giorno condizionando negativamente la possibilità del bambino di apprendere.

ESES

� In un articolo di Tassinari viene dimostrato come scariche epilettiformi che originano da specifiche aree corticali possono influenzare le funzioni cognitive.

� Anche una singola punta può determinare una transitoria interruzione dei processi corticali (Aarts et al 1984, Seri et al 1998).

ESES

Nella ESES i parossismi EEG interferiscono con le funzioni neuropsicologiche e con i processi di plasticità neuronale che coinvolgono le funzioni corticali superiori come l’apprendimento e la memoria che avvengono principalmente durante il sonno.

� Più fattori possono contribuire allo sviluppo di DSA, molti di

questi sono strettamente correlati tra loro, pertanto risulta

metodologicamente difficile estrapolare il ruolo individuale che

possono avere gli AEDs.

� Esistono studi disegnati ad hoc per definire l’effetto qualitativo e

quantitativo dei AEDs nei disturbi dell’ apprendimento ma spesso

con limiti/errori metodologici che né limitano l’attendibilità e la

possibilità di confronto.

� Solo pochi fattori certi emergono dalla letteratura

AED e disturbi dell’apprendimento

AED e disturbi

dell’apprendimento

In una ricerca di Blaise emerge come:� Il fenobarbital (luminale) può determinare un

disturbo cognitivo nell’uso prolungato e a dosaggi elevati.

� La carbamazepina, il valproato e la fenitoina possono dare disturbi nelle fasi iniziali di trattamento ma le differenze ai test non sono significative a lungo termine, tuttavia la loro sospensione migliora in parte la perfomance.

AED e disturbi

dell’apprendimento

� Non vi è una chiara dimostrazione che alti dosaggi o bassi dosaggi possano influire sugli aspetti cognitivi.

� La politerapia influisce negativamente sulle performance cognitive.

� I nuovi farmaci antiepilettici hanno minor impatto su gli aspetti cognitivi, anche se topiramato e levetiracetam possono dare disturbi simili a ADHD

Terapia antiepilettica e funzioni

cognitive

Gli effetti dei farmaci antiepilettici sulle funzioni cognitive devono essere considerati in relazione a diversi fattori tra cui il tipo di farmaco, le dosi impiegate, il fatto di procedere con una mono o politerapia, nonché l’eventuale farmacoterapia associata.

Terapia antiepilettica e funzioni

cognitive

I dati disponibili, tenuto conto delle suddette limitazioni, indicano che i nuovi FAE sono più sicuri sul piano cognitivo rispetto ai farmaci di vecchia generazione.

Phenobarbital

� Significativa riduzione di memoria e concentrazione In bambini trattati con PB (12 mesi) vs placebo e correlazione con livelli plasmatici (Camfield et al., 1979).

� Significative compromissioni delle performance visuomotorie e della memoria spaziale immediata in soggetti seizurefree vs controlli normali (Gallassi et al., 1992).

Phenobarbital

In 9 bambini trattati con basse dosi di PB presenti deficit di memoria e di attenzione reversibili dopo la sospensione (Riva e Devoti, 1996).

I farmaci modulatori dei canali ionici

Fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina dimostrano una minore incidenza di effetti collaterali sul comportamento, anche se maggiormente elevata è la frequenza e l’intensità della sedazione (Iudice A, Murri L, 2006).

Acido Valproico

Manifesta minimi effetti su capacità di apprendimento e performances neuropsicologiche.Dimostra di avere effetto positivo sul comportamento (stabilizzatore dell’umore) e modesta sedazione.