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Cellule Staminali Tumorali: ImplicazioniTerapeutiche

DATASET OCTOBER 2011

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135

2 AUTHORS:

Veronica Catalano

Universit degli Studi di Palermo

14PUBLICATIONS 178CITATIONS

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Giorgio Stassi

Karolinska Institutet

154PUBLICATIONS 9,225CITATIONS

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Available from: Veronica Catalano

Retrieved on: 17 February 2016

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Cellule Staminali Tumorali: Implicazioni Terapeutiche

Veronica Catalano e Giorgio Stassi

Universit degli studi di Palermo, Dipartimento di Discipline Chirurgiche ed Oncologiche,

90127 Palermo

Un nuovo paradigma nella biologia del cancro suggerisce lesistenza, nel contesto della

massa neoplastica, di una frazione numericamente esigua di cellule staminali che sarebbe

responsabile dellinsorgenza e del mantenimento del tumore. Tali cellule inizianti il tumore

possiedono le caratteristiche, proprie delle cellule staminali normali, di autorinnovamento,

stato indifferenziato e multipotenzialit ovvero la capacit di generare cellule mature

appartenenti a diversi stipiti cellulari. In tale contesto lo sviluppo dei tumori viene

considerato unorganogenesi aberrante originata e sostenuta da cellule staminali mutate,

denominate cellule staminali tumorali (CSCs).

La dimostrazione formale della presenza di una frazione di cellule autorinnovantesi che,

seppur esigua, in grado di rigenerare il tumore, si inizialmente avuta nella leucemia

mieloide acuta grazie alla disponibilit di sistemi sperimentali per lidentificazione deifenotipi caratterizzanti i differenti tipi cellulari e alla dimostrazione della capacit di

ripopolazione delle cellule staminali leucemiche in idonei modelli murini.

La conoscenza delle alterazioni molecolari che sostengono lautorinnovamento cellulare

cruciale per lidentificazione di bersagli molecolari da utilizzare per interventi terapeutici

selettivi. Gli attuali trattamenti, disegnati principalmente contro le cellule proliferanti, sono

infatti indirizzati ad una riduzione dellintera massa tumorale e non necessariamente ad un

annientamento della frazione staminale/tumorigenica che produce, per contro, alti livelli di

proteine anti-apoptotiche e di fattori di sopravvivenza cellulare che le rendono refrattarie ai

trattamenti antineoplastici.

Il trattamento convenzionale, pertanto, malgrado provochi una significativa riduzione della

massa tumorale pu lasciare del tutto inalterata la frazione di cellule staminali tumorali, in

grado quindi di proliferare e rigenerare la neoplasia sia a livello locale sia a distanza.

Per leradicazione del tumore necessario bersagliare direttamente la cellula staminale

tumorigenica e a tale scopo sono state messe a punto condizioni sperimentali per

lidentificazione delle cellule staminali tumorali. Le conoscenze acquisite dal nostro

gruppo hanno confermato la possibilit di identificare e caratterizzare le CSCs del colon

sulla base dellespressione dellantigene di superficie CD133. Queste cellule hanno

dimostrato di avere un potenziale proliferativo illimitato e la capacit di riprodurre il

tumore umano di provenienza in animali da esperimento.

Recentemente, la glicoproteina transmembrana CD44 stata proposta come un nuovo e

promettente marcatore delle CSCs di colon. Lisoforma del recettore CD44 che contienelesone variabile 6 (CD44v6) pu formare un complesso con il fattore di crescita

extracellulare degli epatociti (HGF) e il recettore a tirosin chinasi c-Met, promuovendo la

proliferazione cellulare e l'invasione. Abbiamo notato che le CSCs ma non le cellule

differenziate esprimono CD44v6 e la popolazione CD44v6/c-Met limitata a un piccolo

numero di cellule. Inoltre soltanto la sottopopolazione di CSCs CD44v6 + / c-Met +

mostra un potenziale metastagenico. La refrattariet delle CSCs alla chemioterapia pu

essere correlata anche ad elevati livelli di IL -4 che induce resistenza allapoptosi attivando

sia il pathway di PI-3K/Akt sia il pathway di JAK/STAT. I nostri risultati preliminari

indicano che lIL-4 altamente espressa nelle CSCs e agisce come un fattore di

sopravvivenza inducendo un aumento esponenziale del numero di cellule nelle sfere della

mammella, tiroide e colon. L'esposizione ad anticorpi neutralizzanti lIL-4 determina lariduzione delle proteine anti-apoptotiche tra cui Bcl-2 e Bcl-xl e la sensibilizzazione delle

cellule tumorali a TRAIL e alla morte cellulare indotta dalla chemioterapia. Su tali basi, ci

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siamo prefissati l'obiettivo di indagare se la mancata espressione delle proteine SOCS, che

regolano negativamente le vie di trasduzione JAK/STAT indotte dallIL-4, potesse essere

correlata alla resistenza delle CSCs ai chemioterapici. E emerso che lespressione esogena

delle proteine SOCS riduce la crescita tumorale e aumenta lefficacia della chemioterapiainvivo.