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Cyt P450

Los electrones son cedidos por va Citocromo P450 reductasa

MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DD

CITOCROMO P4CITOCROMO P4

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MONOOXIGENAMONOOXIGENA

del CITOCROMOdel CITOCROMOEnzimas que catalizanEnzimas que catalizanreacciones de oxidacireacciones de oxidacinnCyt P450

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MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DELDELCITOCROMO P450CITOCROMO P450

Grupo de hemoprotenas que coy que exhiben un mximo de aba los 450 nm

Presentes en animales, plantas, levaduras y

En mamferos, algunas enzimas estn involusntesis de esteroides y no metabolizan XBsSin embargo, la gran mayora oxida a xenob

NOMENCLATURASNOMENCLATURAS

1. Monooxigenasas dep. Cit P4502. O.F.M. (MFO)

3. Enzimas microsomales

4. Enzimas metabolizantes de drogas

Cyt P450

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ComponentesdelCyt P450

Citocromo P450(hemoproteina)

Cit P450 reductasa

(flavoproteina)

Citocromo b5

Cyt P450

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Caractersticasespectrales

- El Cyt P450 (Fe2+) tiene alta a- El complejo Cyt P450-CO tiende Ab a 450 nm

- Reducido(Fe2+) yunido a CO

absorbe a450 nm

Cyt P450

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PropiedadesFundamentales del

Citocromo P 450

Cyt P450

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Reaccionescatalizadas por Cyt

Catalizan la mayora de las oxidacioEn las reacciones intervienen:

- O2 molecular- NADPH

Y siempre se produce:

La reduccin de un tomo del O2 hasta HLa incorporacin de un tomo de O al su

RH + NADPH + H+ + O2 ---

R-OH + NADP+ Los sustratos pueden ser muy variados yespecficos: endgenos y compuestos XB

Cyt P450

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Cyt P450

Esquema de la Reac

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Hidroxilacin de aromticos y ali

Formacin de epoxis sobre dobleN-hidroxilacin de aminas arom

Desalquilacin en O-, N-, S-alquilo

Desulfuracin oxidativa del parat

Reacciones de reduccin en ause

Tipos deReacciones

catalizadas

Cyt P450

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Hidroxilacinde hormonas sexua

El Cyt P450 acta sobre metabolit

Cyt P450

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Tipos de hidroxilacio

H aliftica

H. aromtica

N-hidroxilacin

Epoxidaciones

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Formacinde epoxis en insatu

Cyt P450

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DesulfuracinOxidativa de organo

fosofrados

Paration oxidacin

Malation oxidacin

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Formacinde radicales quinn

Cyt P450

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Reacciones dereduccin

Azoreduccin

Reduccin denitroaromticos

Deshalogenacin

reductora

Cyt P450

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Cyt P450

Actuacin del sistem

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Ciclo cataltico

Mecanismo de lacatlisis

por el citocromo P450

1

2

3

4

5

6

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FormaciFormacin den de metabmetabreactivosreactivos en la caten la catll

CIT PCIT P--450450N-hidroxiaminas

Radicalesquinnicos

Cyt P450

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FormaciFormacin den de metabometaboreactivosreactivos de PARACEde PARACEcatalizados por CIT Pcatalizados por CIT P

Cyt P450

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Las enzimas deLas enzimas deP450 presentP450 presentmuchasmuchas isoforisoform

ISOENZIMAISOENZIMA

CYP P450CYP P450

Cyt P450

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Isoenzimas

Cada isoenzima del Cit P450 es producto deambos, en general, se les suele denominar c

Los isoenzimas de CYP son un grupo de ensituadas en la bicapa lipdica del retculo enmuy presentes en los hepatocitos, pero tamdistribuidas en el intestino, el rin, el pulmcerebro.Se han identificado ms de treinta isoenzimde CYP.

Los isoenzimas de Cit P450 sresponsables del metabolism(fase I) de muchas drogas, esagentes carcingenos.Cyt P450

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Isoenzimas

NomenclaturaRaz: CYPFamilia: CYP 2Subfamilia: CYP 2DGen individual: CYP 2D6

Todos los isoenzimas de CYP en la misma por lo menos semejanza estructural del 40%igual subfamilia tienen semejanza estructurmenos del 60%.

ISOENZIMAS: En base a la sim

secuencia aminoacdica (40%)agrupado en familias (1 - 2 - 3 -Mediante un N se designa su individual, Ej CYP 2E1Cyt P450

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Isoenzimas

Cyt P450

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ABUNDANCIA DEABUNDANCIA DEIsoenzimas CYP enCYP en

hhgado humanogado humano

Cyt P450

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InducciInducci

enzimenzimticaticaCIT PCIT P--4545

Cyt P450

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La InducciLa Inducci

enzimenzimticticconsiste en elconsiste en el auaude la sde la sntesis dntesis de

enzima por la preenzima por la prede un compuede un compue

(inductor), q(inductor), qgeneralmente egeneralmente e

sustratosustrato

Cyt P450

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Induccin enzimticapor XBs

Ah .- Receptor aril

hidrocarburo hidroxilasa

hsp 90 .- proteina shock porcalor

ARNT .- Transferasanuclear aril hidrocarburo

El complejo entra al ncleo,

se une especficamente al

DNA y comienza la

transcripcin de genes, del

P450 1A1, en este caso.

Cyt P450

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Las dioxinasinducen lasntesis de

enzimasCit P450

Induccin del CYPpor TCDD

Cyt P450

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Induccin de variasIsoenzimas del CYP

Cyt P450

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Induccin enzimticae interaccin de drogas

Fentobarbital induce CYP 2C9La wafarina es metabolizada porHabr que aumentar la dosis del

Fentobarbital induce CYP 2C9Los estrgenos son metabolizados por CYP 2Puede no haber proteccin anticonceptiva

El etanol induce CYP 2E1Los comp. Policclicos son metabolizados po

Pueden formarse cancergenos en el pulmn

EFECTOS ANTAGNICOS Y SINRGICOSdos o mas XBs

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VARIABILIDADVARIABILIDADINTERINDIVIDUALINTERINDIVIDUAL

FARMACO-XB-GENT

Se producen grandes diferencinterindividuales en el metabodrogas/ XBs

Las diferencias pueden estar determinadas gpor el nivel basal de expresin de la enzima

metabolizadores pobres y extensivos

Los metabolizadores pobres tendrn concenen plasma de la droga patrn y bajos nivelmetabolitos derivados.

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GENOTIPO+

Factores ambientales = FE

Polimorfismos genticos - Varnivele- Difemetab- DifeAcci

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