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citocromo P-450

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El citocromo P450 Se identificó en 1958 comoun pigmento celular reducido y unido a lamembrana, fue descubierto por Klingenberg

y Garfínkel (1958

Su naturale!a "emoproteica fue descritapor Omura y Sato (19#4, los cuales

propusieron esta denominación por su m$%imode absorción espectrofotom&trico a 450 nm'nombre con el ue se conoce actualmente'

Historia

http://es.wikipedia.org/wiki/1958http://es.wikipedia.org/wiki/1958

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El citocromo P450 (abre)iado *+P en ingl&s, o *P en

Espa-ol, o simplemente P450, es un grupo grande y

di)erso de en!imas principal responsable del metabolismo

o%idati)o de los %enobióticos' .odos los P/450s conocidos

se nombran siguiendo un criterio comn y se agrupan en

familias y subfamilias en función de la similitud en la

secuencia del 23 ue los codifica'

*.*6 P 450*.*6 P 450

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7os citocromo P450, "an sido nombrados sobre la base de su locacióncelular (cito y sus caractersticas espectrofotom&tricas (cromocuando el "ierro "emo es reducido, las en!imas P450 absorben la lu!en longitudes de onda cercanas a 450 nm'

N NFE

N N

ESTRUCRURA DEL CITOCROMOP 450

HEMOPROTEINAHEMOPROTEINA

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En el "ombre, los P/450s est$n ampliamente distribuidos portodo el organismo, si bien el "gado es el órgano con mayore%presión de estas en!imas, su e%presión est$ regulada porfactores gen&ticos (algunos presentan polimorfismosgen&ticos, fisiopatológicos (regulación "ormonal,

enfermedades o ambientales (factores nutricionales,inducción, in"ibición'Por esta causa, sus ni)eles "ep$ticos )arane%traordinariamente entre diferentes indi)iduos, lo ue

:ustifica las notables diferencias ue, en ocasiones, se

obser)an en el metabolismo de f$rmacos y %enobióticos y, enltima instancia, la )ariabilidad en la respuesta farmacológicao la diferente susceptibilidad a la acción de tó%icos ocarcinógenos'

*.*6 P 450*.*6 P 450

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;

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FUNCIONAMIENTO DEL CITOCROMOS P450Sus f unciones son

;unciones deto%ificadoras, eliminando sustanciase%ógenas, es decir, sustancias ue no son sinteti!adas enel propio organismo (%enobióticos medicamentos,

pesticidas, sustancias carcinógenas etc' ;unciones de metabolismo endógeno, es decir, ladegradación de sustancias del propio organismo, comoesteroides, sales biliares, )itaminas liposolubles (,2,alcaloides endógenos etc'

7a mayor parte del citocromo P450 en el "ombre se encuentraen el "gado, pero tambi&n "ay cantidades significati)as en el

intestino delgado'

En las c&lulas se locali!a en los alrededor es del retculo

endopl$smico, cerca de los microsomas'

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MECANISMOS DE ACCIÓN CITOCROMO P450

En él, lF!" r#r$nt% %l&irro 'l (r)#o &m'l C*P o+i'%'o, R

RO % lo$ $)$tr%to$ #ro')cto$r$#cti.%mnt/ En$t ciclo ' +i'o-

r')ccin $ li1r%n%nin $)#r+i'o2O3- #r+i'o '&i'r(no 23O3/

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=E3>?.*S

7os compuestos umicos ue no forman parte dela composición "abitual del cuerpo "umano, peroue son capaces de acceder a su interior seconocen con el nombre de %enobióticos'

Se trata de compuestos de naturale!a umicamuy )ariada, algunos de los cuales son de origennatural, entre los ue destacan las micoto%inas o

los alcaloides, la mayora son productosoriginados por la propia acti)idad "umana, comolos contaminantes ambientales o los compuestosumicos '

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El desarrollo de la industria umica en las ltimasd&cadas "a "ec"o aumentar de forma e%cepcional elnmero de estos compuestos, con el correspondienteaumento del riesgo de contacto con los mismos' lgunas estimaciones ele)an a )arios miles el nmerode mol&culas nue)as introducidas cada a-o y ueengrosan la ya larga lista de %enobióticos'Estos compuestos pueden acceder a nuestroorganismo mediante ingestión, in"alación, por )a

parenteral o a tra)&s de la piel'Se incluyen f$rmacos, cosm&ticos, aditi)osalimentarios, pesticidas, productos de uso dom&stico,deri)ados de la combustión de carburantes, residuosprocedentes de la industria umica

=E3>?.*S

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=E3>?.*S

7os %enobióticos no son utili!ados como nutrientes,por lo ue no se incorporan a las rutas bioumicasdel metabolismo intermediario y no son degradados

a tra)&s de estas )as metabólicas' l mismo tiempo, su eliminación

del organismo es

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l con:unto de procesos (%enobióticos en elorganismo tendentes, en general, a suneutrali!ación y eliminación se les conoce comoreacciones de biotransformación o demetaboli!ación de %enobióticos'.radicionalmente estos procesos se "an agrupadoen dos fases o etapas'En la fase 1 los %enobióticos son modificadosmediante reacciones de o%idación, reducción o

"idrólisis y con)ertidos en metabolitos m$s "idro/sol

=E3>?.*S

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=E3>?.*S

En la fase @ los %enobióticos, o los metabolitosgenerados por las reacciones de la fase 1, secombinan con mol&culas endógenas de car$cterpolar para formar productos de con:ugación ue

son r$pidamente e%cretados'En general, los en!imas de fase 1 son capacesde transformar mltiples substratos y catali!arreacciones diferentes' Se trata de protenas

catalticas de naturale!a muy di)ersa entre losue se incluyen en!imas con acti)idadmonoo%igenasa, como el citocromo P/450 o lafla)in monoo%igenasa'

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2AE62

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*7S;**?3 2E 7S E3B6S P450*7S;**?3 2E 7S E3B6S P450

7as en!imas P/450 catali!an el ataue o%idati)o acompuestos de naturale!a org$nica("idrocarburos y sus deri)ados no acti)ados'

7os P/450 reuieren electrones para reducir elo%geno molecular, sal)o contadas e%cepcionesen las ue el en!ima utili!a peró%idos en lugar deo%geno molecular'

7os P/450s pueden clasificarse en cuatro clasesen función de cómo acceden los electrones desdeel 32PC "asta el centro cataltico de la en!ima

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7as protenas de clase 7as protenas de clase utili!an una reductasa ue contiene ;2 yuna ferrosulfoprotena (ferrido%ina' (se encuentra en la membranainterna de la mitocondria

7as de clase 7as de clase usan una cadena de transferencia de electrones m$s

corta y sólo necesitan una reductasa del citocromo P/450 uecontiene ;2D;63 para la transferencia de electrones' (son las masabundantes, el *P 450 y el32PC *+P450 eductasa est$n anclados de forma independiente

7as de clase 7as de clase son autosuficientes y no reuieren un donador de

electrones (participan en la sntesis de prostaglandinas

las de clase las de clase reciben los electrones directamente del 32PC' ( identificadas solo en "ongos

*7S;**?3 2E 7S E3B6S P450*7S;**?3 2E 7S E3B6S P450

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7 S

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LA SUPERFAMILIA P-450: NOMENCLLA SUPERFAMILIA P-450: NOMENCLATURAATURA

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7S E3B6S P/450 E3 E7 C6>E

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7a clasificación de estas en!imas se basa en la similitud de la

secuencia de amino$cidos' Para ser clasificadas en unamisma familia deben poseer una secuencia id&ntica en m$sdel 40G y para formar parte de la misma subfamilia lasecuencia debe ser "omóloga en m$s del 55G '

En el ser "umano e%isten 14 familias diferentes de *+P 450En farmacologa las familias 1, @ y H son las m$s importantes(*+P 1@, *+P @*19, *+P @2#, *+P @E1, *+P HHD4, yaue ellas se encargan de metaboli!ar pr$cticamente todos losmedicamentos de ue disponemos en la actualidad '

2e la cantidad total de citocromo detectado en el "gado unH0G corresponde a la subfamilia *+P H (@5G es *+P H4,un @0G a la subfamilia *+P @*, un 1HG al *+P 1@, un FG al*+P @E1, 4G al *+P @#, @G al *+P @2# y 0,@G al *+P @>#

7 S

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7S E3B6S P/450 E3 E7 C6>E'

En un principio se pensó ue los P/450s eran protenase%clusi)amente "ep$ticas' Esta idea inicial se descartó alcomprobarse la presencia de estos en!imas en pr$cticamente todo elorganismo e incluso algunos de ellos sólo se locali!an en te:idose%tra"ep$ticos'7a amplia distribución tisular de los P/450s se debe probablemente algran nmero de funciones ue reali!an' 3o obstante, el "gado es elórgano con mayor e%presión de estos en!imas y en &l se encuentrantanto los P/450s implicados en reacciones fisiológicas como losencargados del metabolismo de %enobióticos, si bien &stos ltimosson los m$s abundantes' Se estima ue alrededor del

F0G de los P/450 "ep$ticos pertenecen a las familias 1 a HPrecisamente estas tres familias son las ue catali!an la mayor partede las reacciones de biotransformación de substratos e%ógenos'

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7S E3B6S P/450 E3 E7 C6>E'

7os isoen!imas m$s abundantes en el "gado "umano son el*+PH4 y los *+P@*s, ue representan un H0G y un @0Grespecti)amente del contenido total de P/450

*omo consecuencia de ello, y a pesar de ue algunos P/450s ue

participan en las reacciones de biotransformación sólo see%presan en te:idos e%tra"ep$ticos (p' e' *+P11, *+P@;1 , el"gado se considera como el principal órgano de metaboli!aciónde %enobióticos'

El papel cla)e del "gado en la eliminación de estos compuestos

deri)a de su mayor contenido en en!imas implicados en lasreacciones de metaboli!ación y de su pri)ilegiada situaciónanatómica ue le permite el contacto directo con todos loscompuestos ue acceden al organismo por )a oral'

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LAS ENZIMAS P-450 DE METABOLIZACIÓN DE ENOBIÓTICOSLAS ENZIMAS P-450 DE METABOLIZACIÓN DE ENOBIÓTICOS

7os en!imas ue catali!an la transformación de %enobióticosen el "ombre y el resto de mamferos pertenecen a lasfamilias 1 a H, mientras ue en el resto de las familias seincluyen en!imas ue inter)ienen en el metabolismo decompuestos endógenos de naturale!a tan di)ersa comoesteroides, $cidos biliares, $cidos grasos, prostaglandinas,leucotrienos '

lgunas en!imas de las tres primeras familias tambi&nmetaboli!an substratos endógenos y para algunas de losen!imas incluidos en la familia @ (e:emplo *+P@I@, *+P@.,

*+P@, *+P@J no se "a podido demostrar, al menos "astael momento, su papel en el metabolismo de %enobióticos'

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Pacientes tratados con el f$rmaco neurol&ptico clo!apinamostraron ue gran parte de la dosis administrada semetaboli!a en el tracto gastrointestinal

7a ciclosporina, f$rmaco con potente accióninmunosupresora, constituye un e:emplo ya ue sufre

metabolismo tanto "ep$tico como e%tra"ep$tico, endiferentes te:idos' Estudios reali!ados in )itro "an mostradotambi&n la capacidad de las c&lulas de la mucosa del colonpara producir al menos tres de sus metabolitos , y de las delri-ón para generar el metabolito 61F de la ciclosporina '

7a digito%ina, cuya )ida media es mas corta tras laadministración oral ue tras la administración endo)enosa, loue sugiere un importante efecto de primer/paso debido a unmetabolismo e%tra / "ep$tico del f$rmaco'

EIE6P7S 2E 6E.>7S6 E=.CEPK.*EIE6P7S 2E 6E.>7S6 E=.CEPK.*

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El fluoruracilo es tambi&n indicati)o ue el f$rmaco sufre unmetabolismo tanto a ni)el "ep$tico como e%tra"ep$tico' El$rea ba:o la cur)a concentración/tiempo del fluoruracilo ensangre )enosa "ep$tica es el doble ue la ue se obser)aen sangre sist&mica, lo cual sugiere su metabolismo

e%tra"ep$tico' 7a metilsergida , morfina, en cuyo metabolismo contribuyemuy significati)amente el ri-ón

pento%ifilina , propofol, f$rmaco para el ue se "a sugeridometabolismo tanto a ni)el pulmonar como gastrointestinal teofilina ue muestra claramente metabolismo pulmonar ' El salmeterol, f$rmaco agonista b(@/adrenoceptor,

administrado mediante in"alación sufre un efecto primer/paso metabólico en el pulmón de forma ue lasconcentraciones plasm$ticas del ;$rmaco sonpr$cticamente indetectables '

EIE6P7S 2E 6E.>7S6 E=.CEPK.*EIE6P7S 2E 6E.>7S6 E=.CEPK.*

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F%mili% C*P

L 7as familias 1, @ y H del citocromo P450 son en!imasacti)as en el metabolismo de una gran )ariedad de%enobióticos, aunue alguno de ellos tambi&n metaboli!ancompuestos endógenos, como esteroides, "ormonas y$cido arauidónico' Pr$cticamente el 50G de la totalidad

de citocromos P450 en "umanos pertenecen a alguna deestas tres familias, aunue las funciones catalticas demuc"os de estos en!imas permanecen toda)a sindeterminar'

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FAMILIA CYP1FAMILIA CYP1L Esta familia est$ constituida por los !"#"s C$P%A%& C$P%A' ( C$P%B%'

7os tres comparten la caracterstica de ser acti)ados por "idrocarburosarom$ticos policclicos (PCs, y por el tabaco' Sin embargo, e%iste una)ariación en el grado y en la especificidad celular de esta e%presión einducción'

.odos ellos son acti)os en la metaboli!ación de PCs a compuestosintermediarios ue pueden unirse a 23, pudiendo llegar a pro)ocar, enalgunos casos mutaciones in)olucradas en procesos de transformaciónneopl$sica' Por eso, "an sido relacionados con la formación de c$nceres deorigen umico'

El *+P11 constituye la mayor fracción del citocromo P450 e%tra"ep$tico'

*ontribuye notablemente a la to%icidad de muc"os carcinógenos,especialmente los PCs'

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FAMILIA CYP1FAMILIA CYP1

E) C$P%A'es un en!ima pr$cticamente e%clusi)o de "gado, constituye

apro%imadamente el 1H G del total de contenido "ep$tico en *+P Este *+Pacti)a PCs, nitrosaminas, aflato%ina >1 y especialmentearilaminas generando compuestos ue se pueden unir a 23 pro)ocandomutaciones'

El *+P1@ es el principal citocromo P450 ue catali!a el metabolismo demuc"as drogas, como la clo!apina, teofilina y tacrina'

por otra parte, el *+P1>1 constituye tambi&n una fracción importante del*+P e%tra"ep$tico con e%presión en casi todos los te:idos, como son ri-ón,próstata, gl$ndulas mamarias y o)arios' Este *+P catali!a el metabolismode PCs y arilaminas y se "a sugerido su sobree%presión en algunostumores

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La *a+i)ia ' del citocromo P450 comprende al menos cinco subfamilias'riginalmente se la conoca como Mfamilia inducible por fenorbitalM, sinembargo se "a comprobado ue la mayora de los genes inducidos por estecompuesto se encuentran principalmente en las subfamilias @> y @*

2entro de la subfamilias de *+P@, el polimorfismo gen&ticos m$sinteresante es el C$P'A,' Este citocromo se e%presa en "gado, dondeconstituye apro%imadamente el 4 G del total, aunue tambi&n se "adetectado en mucosa nasal adulta y fetal'

lgunos polimorfismos gen&ticos de *+P@# se "an relacionado con lasdiferencias interindi)iduales obser)adas en cuanto al comportamiento en el"abito de fumar' lgunas deleciones en este gen tambi&n se "an relacionadocon la reducción en el riesgo de desarrollar c$ncer de pulmón'

unue no se conocen muy bien los mecanismos de regulación del *+P@#,se sabe ue es inducido in )i)o por fenobarbital y otras drogas antiepil&pticas

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El *+P@># est$ presente en "gado de una forma minoritaria, representandonicamente el 1 / @ G del total' Entre sus sustratos se encuentran el #/aminocriseno, el meto%icloro y la ciclofosfamida' En "epatocitos "umanos seinduce por fenobarbital y rifampicina

7a subfamilia *+P@* representa apro%imadamente el @0G del total delcontenido "ep$tico en citocromo p450 y dentro de ella el m$s abundante es*+P @*9, seguido de *+P@*8 y *+P@*19'

Entre los productos farmac&uticos ue actan como sustratos est$n eldia!epan, omepra!ol, mefentona, tolbatamida y Narfaina#9' .ambi&naparecen muc"os antiinflamatorios no esteroideos' simismo e%istendeterminados sustratos ue son selecti)os de algunas en!imas, as tenemosel ta%ol por el *+P@*8, tolbatamida por *+P@*9 y mefentona por *+P@*19

El *+P@2# representa apro%imadamente el @ G del total del contenido"ep$tico, aunue tambi&n se e%presa en duodeno y cerebro' E%isten almenos H0 alelos deficientes en acti)idad en!im$tica, de los cualesapro%imadamente # constituyen el 95/99 G de los fenotipos metaboli!adoreslentos

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FAMILIA CYP2FAMILIA CYP27os polimorfismos del *+P@2# tambi&n "an estado relacionados con lasusceptibilidad alterada a la enfermedad de ParOinson y al c$ncer depulmón y se "a especulado ue pueden alterar el riesgo de desarrollarc$ncer de pulmón como consecuencia del "$bito de fumar, ya ue puedenestar in)olucrados en la transducción de se-ales en la ruta dopamin&rgicadel cerebro

En la subfamilia *+P@E se encuentra una en!ima con un papel importanteen el metabolismo del etanol, o%ida el etanol y otros alco"oles primarios,adem$s de 3/nitrosaminas, otros carcinógenos potenciales y )ariasdrogas' Esto implica ue gracias a su inter)ención, mut$genos inicialespueden transformarse en los respecti)os mut$genos finales

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La *a+i)ia C$P posee una nica subfamilia C$PA%, ue a su )e!comprende cuatro genes C$PA4& C$PA5& C$PA. ( C$PA4 (esteltimo identificado recientemente' *+PH4, *+PH5 y *+PHF codificanpara en!imas ue metaboli!an pr$cticamente los mismos sustratos' 7adiferencia entre ellos se encuentra en el lugar de e%presión mientras ueC$PA4 es el citocromo principal del "gado& C$PA5 ( C$PA. se )an a

e%presar fundamentalmente en te:idos e%tra"ep$ticos y en "gado fetal,respecti)amente'

El *+PH4 catali!a el metabolismo o%idati)o de gran )ariedad desustancias con marcadas diferencias estructurales' Esta implicado en elmetabolismo de m$s del #0G de las drogas en uso entre las ue seincluyen agentes inmunosupresores como la ciclosporina, antimicóticos

como el clotrima!ol y antibióticos macrólidos, como la eritromicina'.ambi&n acta en la "idro%ilación de algunos esteroides como latestosterona, la progesterona y el cortisol, y )arios estudios lo implican enla 3/demetilación de la metadona'

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E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTORESPIRATORIO

7os te:idos ue componen el tracto respiratorio (mucosa nasal,tr$uea y pulmones constituyen las principales dianas para lato%icidad de los %enobióticos ue acceden al organismo mediantein"alación (sustancias umicas, contaminantes ambientales, "umodel tabaco, etc', y de los ue llegan al pulmón a tra)&s de lacirculación sist&mica (agentes terapetico y otros %enobióticos'

7as mucosa nasal constituye una fuerte barrera para las sustanciasadministradas tópicamente o por in"alación' Es cada )e! m$sfrecuente la administración de f$rmacos por )a nasal, donde sonabsorbidos a tra)&s de la mucosa'

7os estudios reali!ados en mucosa nasal adulta muestran e%presiónde )arios isoen!imas del *+P en las c&lulas del epitelio olfati)o delas gl$ndulas de >oNman de la submucosa '

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E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTO @ASTROINTESTINAL

El tracto gastrointestinal est$ compuesto por el esófago, el estómago,el intestino delgado y el colon, y acta como )a de entrada de los%enobióticos ingeridos por )a oral, incluyendo los alimentos y losf$rmacos'7a e%istencia de metabolismo en el tracto gastrointestinal cumple unamisión de protección del organismo frente a los %enobióticos,

e:erciendo un control de la concentración de &stos a ni)el de lacirculación sist&mica'7a mucosa bucal est$ euipada de una )ariedad de en!imas debiotransformación *+P 11, 1@, @*, @E1,H4DF' En el "ombre, elisoen!ima *+P@2# se e%presa solamente en la mitad de losindi)iduos, mientras ue no se "a detectado "asta a"ora e%presión de

los isoen!imas *+P@# y @># 'En el esófago se "a detectado la e%presión de los isoen!imas*+P11, @, @E1, @I@ y H5 '

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7os "$bitos alimentarios pueden :ugar un papel muy importante enla etiologa y progresión de muc"as enfermedades crónicasdegenerati)as' El nmero de sustancias umicas naturales deorigen )egetal, de las ue se "a comprobado una acción protectoracontra el c$ncer en modelos e%perimentales animales'

El mecanismo mas recomendable por el ue actan estos agentesumicos es la in"ibición de la bioacti)ación o el aumento de ladeto%ificación de sustancias cancergenas a tra)&s de lamodulación de la acti)idad del *+P'

2urante el proceso de cocinado de los alimentos (fritura, a"umado,

a la brasa se generan sustancias umicas, tales como"idrocarburos arom$ticos policclicos o aminas "eterocclicas, ueson potentes inductores especficos de la acti)idad de losisoen!imas de la subfamilia *+P1 ue se encuentran presentesen todos los componentes del tracto gastrointestinal'

E=PES?3 2E7 *+P E3 E7 .*. AS.3.ES.37

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E=PES?3 2E7 *+P E3 Q?3 + .S .EI2S

El ri-ón es el principal órgano regulador de todos losfluidos corporales y es responsable primariamente demantener la "omeostasis, o euilibrio entre fluido yelectrolitos en el organismo' 7os en!imas debiotransformación se "allan distribuidos en la corte!a y en

la m&dula renales, pero el tbulo pro%imal de losglom&rulos de la corte!a renal, ue desempe-a la funciónde transportar y acumular %enobióticos y sus metabolitos,muestra la e%presión mas ele)ada de un gran nmero deen!imas de biotransformación'

En el "ombre, el *+PH5 es el isoen!ima mayoritario ani)el del tbulo pro%imal, pero el ri-ón en su con:untoe%presa los isoen!imas *+P@*8, @*9 y @*18 , *+P@E1 ,@>#, 411 y 4; '

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E=PES?3 2E7 *+P E3 Q?3 + .S .EI2S

7a e%presión de *+Ps en la gl$ndula mamaria sugiere la posibilidadde bioacti)ación in situ de agentes procarcinógenos de origenambiental'

ecientemente se "a descrito la e%presión de *+P11, @#, @>1,

@>#, @*, @2#, @E1 y H4, tanto en te:ido mamario normal como.umoral'

El te:ido normal contiene adem$s *+P411 y las isoformas*+P@>#, @2# y @* son m$s abundantes en los carcinomas6amarios, se "a descrito la regulación "ormonal de la e%presión

del *+P en la gl$ndula mamaria'

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El /ito/ro+o P450 (abre)iado C$P en ingl&s, o CIP enespa-ol, o

Simplemente P450, es un grupo grande y di)erso de en!imas'

7a reacción m$s comn catali!ada por el citocromo P450 es

una reacción monoo%igenasas, o sea, de inserción de un$tomo de o%geno en un sustrato org$nico (C, mientrasue el otro $tomo de o%geno se reduce a agua

C R @ R @CR R @e/ C R C@

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)n (r%n n:mro '$)$t%nci%$ +tr%%$ %n)$tro or(%ni$mo2+no1itico$ #ntr%n#or l% #il, $%n(r o#)lmon$ #)'noc%$ion%r tr%$torno$inm'i%to$ o % l%r(o#l%8o, lo 6) $ .it%(r%ci%$ % n)$tro$$i$tm%$ n8imBtico$

6) ll.%n % c%1o $)1iotr%n$9orm%cin/

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>ENOIOTICOS

L El #%#l ' $to$ n8im%$ $ cl%. #%r% l% $)#r.i.nci% cl)l%r/ Dno +i$tir t%l$ .%$ mt%1lic%$, )n% .8 n l intrior 'lor(%ni$mo lo$ +no1itico$ tn'r%n % %c)m)l%r$ %ltr%n'o l6)ili1rio cl)l%r #ro.oc%n'o %ltr%cion$ 9)ncion%l$ incl)$o l%m)rt cl)l%r/

L Al con;)nto ' #roc$o$ n8imBtico$ % lo$ 6) $ .n $omti'o$ lo$

+no1itico$ n l or(%ni$mo tn'nt$, n (nr%l, % $)n)tr%li8%cin L limin%cin $ l$ conoc como r%ccion$ ' 1iotr%n$9orm%cin o

' mt%1oli8%cin ' +no1itico$/ Tr%'icion%lmnt $to$ #roc$o$$ &%n %(r)#%'o n 'o$ 9%$$ o t%#%$/ En l% 9%$ < lo$ +no1itico$$on mo'i7c%'o$ m'i%nt r%ccion$ ' o+i'%cin, r')ccin o&i'rli$i$ con.rti'o$ n #ro')cto$ mB$ &i'ro$ol)1l$ (r%ci%$ % l%%#%ricin ' n).o$ (r)#o$ 9)ncion%l$ ' c%rBctr #ol%r 2&i'ro+ilo,%mino, c%r1o+ilo/ En l% 9%$ 3 lo$ +no1itico$, o lo$ mt%1olito$(nr%'o$ #or l%$ r%ccion$ ' l% 9%$

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LA BIOTRANSFORMACIÓN DE ENOBIÓTICOS SELA BIOTRANSFORMACIÓN DE ENOBIÓTICOS SEREALIZA BSICAMENTE EN ' FASESREALIZA BSICAMENTE EN ' FASES

c%t%li8%'% #rinci#%lmnt#or l $i$tm% 'monoo+i(n%$%$

'#n'int 'l citocromoP450/

#%rtici#%n )n% $ri' tr%n$9r%$%$ 6)c%t%li8%n r%ccion$' con;)(%cin 'lo$ +no1itico$

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;

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ESTRUCTURA CITOCROMO P-450

L #)' $%l%r 6)é$t% #o$ $itio$#%r% %tr%#%r 'o$moléc)l%$ )n% 'o+(no 2O3 n l$itio &m otr%moléc)l%, l $)$tr%to6) mo'i7c%, 6) $)n ;)$to #or $o1rl (r)#o &m/

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CITOCROMO P-450 * TO>ICIDAD

L l o1;ti.o 7n%l 'l P-450, 'l r$to ' n8im%$ im#lic%'o$ nl mt%1oli$mo ' +no1itico$, $ tr%n$9orm%r l $)1$tr%to nmt%1olito$ mB$ 9Bcilmnt +crt%1l$ 'l or(%ni$mo/ D)r%nt$t%$ r%ccion$ ' 1iotr%n$9orm%cin, l 9Brm%co o l t+ico$)9r c%m1io$ n $) $tr)ct)r% 6)mic% 6), con 9rc)nci%, no$lo lo con.irtn n )n% moléc)l% mB$ #ol%r, $ino 6) %'mB$

lo in%cti.%n lo con.irtn n )n mt%1olito $in %cti.i'%'9%rm%col(ic% inoc)o '$' l #)nto ' .i$t% to+icol(ico/ A$#)$, $ %clr% $) limin%cin %l tim#o 6) $ #ro')c )n9nmno ' 'to+i7c%cin/ D)r%nt )n cirto tim#o $ #n$6) $t% $it)%cin i'%l tn% l)(%r $im#r 6) $ #ro')c% lmt%1oli$mo ' )n +no1itico, #or lo 6) % l%$ r%ccion$ '

1iotr%n$9orm%cin t%m1ién $ l$ ll%m r%ccion$ ''to+i7c%cin/ Po$triormnt $ com#ro1 6) mt%1oli8%cinno $ $innimo ' in%cti.%cin , #or '$(r%ci%, $on n)mro$o$lo$ ;m#lo$ ' +no1itico$ 6) $ con.irtn n moléc)l%$t+ic%$ tr%$ $) mt%1oli8%cin

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E$tr%t(i% ' tr%t%minto 'l cBncr 1%$%'% n l%tr%n$')ccin $lcti.%

' (n$ P-450 n cél)l%$ t)mor%l$

L El 9nmno ' l% 1io%cti.%cin &% $i'o #ro#)$to como )n% n).%$tr%t(i% #%r% l tr%t%minto 'l cBncr/ E$t% tr%#i% $ 1%$% n l'$%rrollo ' moléc)l%$ 6) %'6)ir%n %cti.i'%' %ntit)mor%l tr%$$r mt%1oli8%'%$ #or )n 'trmin%'o P-450 , %l mi$mo tim#o,lo(r%r l% in')ccin ' 'ic&o n8im% n l t)mor, #ro no n cél)l%$norm%l$/

L Un .ctor %'c)%'o #rmit l% tr%n$')ccin $lcti.% n l%$ cél)l%$t)mor%l$ 'l (n P-450 r$#on$%1l ' l% %cti.%cin mt%1lic% '

l% moléc)l% 2 t%m1ién 'l (n 'l n8im% citocromo P-450r')ct%$%/ A contin)%cin $ %'mini$tr% l 9Brm%co no t+ico, #ro6) $ con.rti'o n )n% moléc)l% citot+ic% #or l P-450/ Con $t%$tr%t(i% tr%#é)tic% $ con$i() )n %)mnto $lcti.o ' l%+#o$icin ' l%$ cél)l%$ t)mor%l$ % l% moléc)l% %cti.% (nr%'%' 9orm% loc%l, $in %)mnto $i(ni7c%ti.o ' l% to+ici'%' $o1r lr$to 'l t;i'o/

CITOCROMO P450

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CITOCROMO P450-E>TRAEPATICO

L El #roc$o ' 1iotr%n$9orm%cin oc)rr % 'i9rnt$

ni.l$ n l or(%ni$mo, #ro l &(%'o $, con'i9rnci%, l r(%no con lo$ ni.l$ m%$ l.%'o$ '+#r$in 'l C*P, #or t%nto, m%$ %cti.o n lmt%1oli$mo ' moléc)l%$ t%nto +(n%$ comon'(n%$ 2Fi()r% <

L A)n6) l &(%'o $ l r(%no 6) #o$ m%or$

ni.l$ ' +#r$in ' citocromo P-450 2C*P l mB$%cti.o n l mt%1oli$mo ' moléc)l%$, t%nto +(n%$como n'(n%$, +i$t mt%1oli$mo +tr%&#Btico %'i9rnt$ ni.l$ n otro$ l)(%r$ 'l or(%ni$mo/

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L Otro$ t;i'o$ r(%no$, $#ci%lmnt%6)llo$ 6) con$tit)n .%$ ' %cc$o

' lo$ +no1itico$ %l or(%ni$mo, t%l$como l tr%cto r$#ir%torio (%$troint$tin%l, ' limin%cin como lrin, o ' 1%rrr% como l% #il,

t%m1ién +#r$%n )n n:mrocon$i'r%1l ' i$on8im%$ 'l C*P, #or t%nto #o$n c%#%ci'%' #otnci%l' 1iotr%n$9orm%cin

L i i ' l C*P t ;i'

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Lo$ i$on8im%$ 'l C*P n t;i'o$+tr%&#Btico$ '$m#%n )n #%#lim#ort%nt n l% 1io%cti.%cin mt%1lic%o 'to+i7c%cin ' lo$ +no1itico$ %

ni.l loc%l/Por otr% #%rt, ;)(%n )n #%#l 'ci$i.o n

l% 1io'i$#oni1ili'%' ' lo$ %(nt$tr%#:tico$, %$ como ' $) to+ici'%' nc%$o ' 6) $ (nrn in situ metabolitos

reactivos.A$, )n 'trmin%'o r(%no o t;i'o #)'

con.rtir$, 1in n 'i%n% tr%#:tic%, o1in n 'i%n% 'l #otnci%l 9cto t+ico ')n 'trmin%'o 9Brm%co/

L%$ #otnt$ técnic%$ ' 1iolo(% molc)l%r'$%rroll%'%$ n lo$ :ltimo$ %o$ &%n#rmiti'o con$tr)ir )n m%#% ' l%'i$tri1)cin ' l%$ i$o9orm%$ 'l C*P n lo$'i$tinto$ r(%no$ t;i'o$ 'l or(%ni$mo/

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L Hay múltiples ejemplos en la literatura que ilustran el metabolismoextra hepático de los fármacos (Tabla1).

L Estudios farmacocinticas reali!ados en pacientes tratados con el

fármaco neurolptico clo!apina mostraron que "ran parte de ladosis administrada se metaboli!a en el tracto "astrointestinal

L #a ciclosporina$ fármaco con potente acci%n inmunosupresora$constituye un ejemplo ya que sufre metabolismo$ tanto hepáticocomo extrahepático$ en diferentes tejidos. &uando es administradadirectamente en el duodeno$ en la fase pre'ia al transplante

hepático$ es metaboli!ada por el isoen!ima &*+, del intestinodelgado dando lu"ar a una rápida producci%n de sus metabolitosmayoritarios (-1 y -1) . or otra parte$ estudios reali!ados invitro han mostrado también la capacidad de las células de lamucosa del col%n para producir al menos tres de sus metabolitos $y de las del ri/%n para "enerar el metabolito -10 de la

ciclosporina

L tro caso es el de la di"itoxina$ cuya 'ida media es mas corta trasla administraci%n oral que tras la administraci%n endo'enosa$ loque su"iriere un importante efecto de primer2paso debido a unmetabolismo extrahepático del fármaco .

EXPRESIÓN DEL CYP EN

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EXPRESIÓN DEL CYP ENPIEL

L L% #il $ l r(%no mB$ (r%n' mB$ %cc$i1l %l

mt%1oli$mo ' l%$ 'ro(%$/l% Pil +#r$% m)c&o$ citocromo$ P450 6) tinn )n#%#l crtico n l mt%1oli$mo 'l $)$tr%to +(no n'(no

L L% #il con$tit) l% intr9%$ ' m%or +tn$in ntr lor(%ni$mo l %m1int 6) l ro'%, '$m#%n'o )n

9)rt #%#l ' 1%rrr% ' #rotccin 9rnt %l m'io+trno/ Por llo, $tB +#)$t% ' 9orm% 'irct% contin)%'% % )n% (r%n .%ri'%' ' $tm)lo$ %(nt$+trno$ t%nto 9$ico$ como 6)mico$ 2r%'i%cin$, %(nt$6)mico$, $)$t%nci%$ m'io%m1int%l$, 9Brm%co$, tc//

L L%$ cél)l%$ c)tBn%$ #o$n )n% (r%n c%#%ci'%' #%r%mt%1oli8%r lo$ +no1itico$, lo 6) con7r % l% #il $)9)ncin #rotctor%, #ro % $) .8 l% con.irt n 'i%n% 'lo$ intrm'i%rio$ r%cti.o$ 6) loc%lmnt $ #)'%n#ro')cir/

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L S &% '$crito rcintmnt l% +#r$in ' )n (r%nn:mro ' i$on8im%$ 'l C*P n lo$ 'i$tinto$ ti#o$ 'cél)l%$ c)tBn%$ cél)l%$ ' L%n(r&%n$, 6)r%tinocito$,71ro1l%$to$ ml%nocito$

L A&or% $ $%1 6) m)c&o$ citocromo$ P450 2lo$ #ro')cto$'l (n C*P $ +#r$%n n lo$ t;i'o$ c)tBno$ %9ct%n, #)$, l% to+ici'%' 'l 'rm%to l% $%l)' &)m%n%2M)G&t%r,

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i$tric%mnt, lo$ citocromo$ P450 c)tBno $ $t)'i%ron'$' l% #r$#cti.% n l mt%1oli$mo ' &i'roc%r1)ro$

%romBtico$ #olicclico$ 2AP/ El Mt%1oli$mo c)tBno AP &%$i'o )n com#onnt crtico 'l mo'lo ' t%#%$ m:lti#l$' c%rcino(én$i$ ' l% #il 'l r%tn c)o$ or(n$ $on%ntrior$ %l '$c)1riminto ' citocromo$ P450 2% 7n%l$ '

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Al mi$mo tim#o, l% m)lti#lici'%' 'i.r$i'%' ' l%$)#r9%mili% ' (n$ C*P $t%1%n $in'o '$c)1irto$#or n9o6)$ ' l% clon%cin molc)l%r$ 2N1rt t %l/,

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P4 0

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El &(%'o $ l r(%no 6) #o$ m%or$ ni.l$ ' +#r$in ' citocromo P-450 2C*P l m%$ %cti.o n l mt%1oli$mo ' moléc)l%$, t%nto +(n%$como n'(n%$, +i$t mt%1oli$mo +tr%&#Btico % 'i9rnt$ ni.l$ notro$ l)(%r$ 'l or(%ni$mo/ Otro$ t;i'o$ r(%no$, $#ci%lmnt %6)llo$6) con$tit)n .%$ ' %cc$o ' lo$ +no1itico$ %l or(%ni$mo, t%l$ comol tr%cto r$#ir%torio (%$troint$tin%l, ' limin%cin como l rin, o '1%rrr% como l% #il, t%m1ién +#r$%n )n n:mro con$i'r%1l ' i$on8im%$'l C*P, #or t%nto #o$n c%#%ci'%' #otnci%l ' 1iotr%n$9orm%cin/

CITOCROMO P450

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Universidad de Valencia, España –Dpto. BIOQUÍMICA Y BIOO!ÍA MOECUA"

E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTO

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E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTO@ASTROINTESTINAL

El #ra% 'a#r%i$#e#i$al e#(&%mp"e#% p%r el e)*a'%+ ele#)ma'%+ el i$#e#i$% del'ad% , el&%l%$+ , a-a &%m% ./a de e$#rada de

l% 0e$%i%#i&% i$'erid% p%r ./a %ral+i$&l",e$d% l% alime$#% , l%*(rma&% La e0i#e$&ia deme#a%lim% e$ el #ra%'a#r%i$#e#i$al &"mple "$a mii)$ de

pr%#e&&i)$ del %r'a$im% *re$#e a l%0e$%i)#i&%+ eer&ie$d% "$ &%$#r%l dela &%$&e$#ra&i)$ de 4#% a $i.el de la&ir&"la&i)$ i#4mi&a

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La m"&%a "&al e el primer l"'ar d%$del% +no1itico$ p"ede$ er a%rid% ,"*rir me#a%lim% %0ida#i.% La m"&%a"&al e#( e!"ipada de "$a .ariedad dee$5ima de i%#ra$*%rma&i)$ 6 CYP 1A1+1A2+ 2C+ 2E1+ 3A789 E$ el :%mre+ eli%e$5ima CYP2D; e e0prea %lame$#ee$ la mi#ad de l% i$di.id"%+ mie$#ra!"e $% e :a de#ead% :a#a a:%rae0prei)$ de l% i%e$5ima CYP2A; ,

2 E$ el e)*a'% e :a de#ead%la e0prei)$ de l% i%e$5ima CYP1A182+2A+ 2E1+ 2?2 , 3A@


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N% %#a$#e+ e$ e#ad/% pre&a$&er%%del epi#eli% '(#ri&% e :a de#ead% lae0prei)$ de CYP1A182+ 2C2?2+ 2S1 ,3A7

La m"&%a del i$#e#i$% del'ad%deempea la *"$&i)$ de a%r&i)$ ,p%ee 'ra$ &apa&idad para me#a%li5ar*(rma&%+ &%$#i#",e$d% la ./a

me#a)li&a ma,%ri#aria para m"&:% deell% , "$a arrera para " &ap#a&i)$ ,#ra$p%r#e :a&ia la &ir&"la&i)$ i#4mi&a



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E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTORESPIRATORIO

L% #eid% !"e &%mp%$e$ el #ra% repira#%ri%=m"&%a $aal+ #r(!"ea , p"lm%$e> &%$#i#",e$la pri$&ipale dia$a para la #%0i&idad de l%0e$%i)#i&% !"e a&&ede$ al %r'a$im% media$#ei$:ala&i)$ ="#a$&ia !"/mi&a+ &%$#ami$a$#eamie$#ale+ :"m% del #aa&%+ e#&>+ , de l% !"e

lle'a$ al p"lm)$ a #ra.4 de la &ir&"la&i)$i#4mi&a =a'e$#e #erap4"#i&% , %#r%0e$%i)#i&%> M"&:a de e#a "#a$&ia $%%$ #)0i&a+ per% i l% p"ede$ er #ra eri%#ra$*%rmada+ e$ &a% de er &%$.er#ida p%rl% pr%pi% #eid% del #ra% repira#%ri% e$me#a)li&% i$#ermediari% #)0i&%

La m"&%a $aal &%$#i#",e "$a *"er#e arrerapara la "#a$&ia admi$i#rada #)pi&ame$#e %p%r i$:ala&i)$ E &ada .e5 ma *re&"e$#e laadmi$i#ra&i)$ de *(rma&% p%r ./a $aal+ d%$de%$ a%rid% a #ra.4 de la m"&%a

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E>PRESI?N DEL C*P EN EL

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E>PRESI?N DEL C*P EN EL TRACTO RESPIRATORIO

L% 0e$%i)#i&%+ e$#re l% !"e e e$&"e$#ra$a'e$#e #erap4"#i&%+ "#a$&ia p%#e$&ialme$#e&a$&er/'e$a+ m"#a '4$i&a+ % #)0i&a+ p"ede$lle'ar al p"lm)$ p%r ./a repira#%ria+ d%$dep"ede$ er me#a%li5ad% p%r l% i5% e$5imap"lm%$are del CYP O#ra ./a de a&&e% alp"lm)$ e " pr%pia red .a&"lar+ !"e e &apa5

de &ap#ar , re#e$er m%l4&"la e$d)'e$a ,e0)'e$a+ d%$de p"ede$ "*rir a " .e5 in situ"$ me#a%lim% e&"$dari% Ell% e0pli&a !"e elpr%&e% de i%ai.a&i)$ e#4 #a$ /$#imame$#e"$id% a la pa#%'4$ei de la e$*ermedadep"lm%$are+ p%#e$&ia$d% adem( el rie'% de&($&er de p"lm)$ Ha, !"e #e$er e$ &"e$#a !"e

la e0p%i&i)$ ie$ direa % i$direa al :"m% del#aa&%+ &%$ "$ ele.ad% &%$#e$id% de "#a$&ia&a$&er/'e$a , #)0i&a+ &%m% la $i#r%a mi$a+a*ea a "$ 'ra$ $-mer% de i$di.id"%+ #a$#%*"mad%re &%m% $% *"mad%re

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C*P

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E>PRESI?N DEL C*P EN PIEL

La piel &%$#i#",e la i$#er*a&e de ma,%re0#e$i)$ e$#re el %r'a$im% , el amie$#e!"e le r%dea+ deempea$d% "$ *"er#epapel de arrera de pr%#e&&i)$ *re$#e almedi% e0#er$% P%r ell%+ e#( e0p"e#a de*%rma direa , &%$#i$"ada a "$a 'ra$.ariedad de e#/m"l% , a'e$#e e0#er$%#a$#% */i&% &%m% !"/mi&% =radia&i%$e+a'e$#e !"/mi&%+ "#a$&iamedi%amie$#ale+ *(rma&%+ e#&> La&4l"la &"#($ea p%ee$ "$a 'ra$&apa&idad para me#a%li5ar l%0e$%i)#i&%+ l% !"e &%$Bere a la piel "*"$&i)$ pr%#e%ra+ per% a " .e5 la&%$.ier#e e$ dia$a de l% i$#ermediari%reai.% !"e l%&alme$#e e p"eda$pr%d"&ir

E>PRESI?N DEL C*P EN RI?N *

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E>PRESI?N DEL C*P EN RI?N *OTROS TEIDOS

El ri)$ e el pri$&ipal )r'a$% re'"lad%r de#%d% l% "id% &%rp%rale , erep%$ale primariame$#e de ma$#e$er la:%me%#ai+ % e!"iliri% e$#re "id% ,eler%li#% e$ el %r'a$im% L% e$5ima

de i%#ra$*%rma&i)$ e :alla$di#ri"id% e$ la &%r#e5a , e$ la m4d"lare$ale+ per% el #-"l% pr%0imal de l%'l%m4r"l% de la &%r#e5a re$al+ !"edeempea la *"$&i)$ de #ra$p%r#ar ,

a&"m"lar 0e$%i)#i&% , " me#a)li&%+m"e#ra la e0prei)$ ma ele.ada de "$'ra$ $-mer% de e$5ima dei%#ra$*%rma&i)$


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E$ el :%mre+ el CYP3A@ e eli%e$5ima ma,%ri#ari% a $i.el del#-"l% pr%0imal + per% el ri)$

e$ " &%$"$#% e0prea l%i%e$5ima CYP2C+ 2C , 2C1+CYP2E1+ 2

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El i#ema $er.i%% &e$#ral ep%#e$&ialme$#e dia$a de m"&:%0e$%i)#i&% i$&l",e$d% l% *(rma&%E$ &erer% de r%ed%re e :a$ide$#iB&ad% la ma,%r/a de la"*amilia del CYP+ i$ emar'% lai$*%rma&i)$ dip%$ile e$ el :%mre em"&:% ma red"&ida E$ el :%mre e:a de&ri#% la e0prei)$ de l%i%e$5ima CYP1A182+ 2E1+ 2D;+ &%$$i.ele i'$iB&a#i.ame$#e maele.ad% e$ i$di.id"% al&%:)li&%+ 2C, 3A7+ e0i#ie$d% imp%r#a$#edi*ere$&ia de e0prei)$ de e#%i5%e$5ima e$#re la di#i$#a re'i%$edel &erer% :"ma$%


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La pla&e$#a :"ma$a e0prea d"ra$#e elperi%d% #empra$% de la 'e#a&i)$ "$ ampli%$-mer% de 'e$e del CYP+ i$&l",e$d% la"*amilia CYP2C+ , l% i%e$5ima CYP2D; ,3A9 E$ "$ peri%d% ma a.a$5ad% de la'e#a&i)$+ e e0prea el i%e$5ima i$d"&ile

CYP1A1+ de epe&ial rele.a$&ia e$ el &a% de!"e la madre ea *"mad%ra+ , #ami4$ elCYP7

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O0id% N/#ri&% i$#aa =NOS>2NOS, EC e "$a m%l4&"la pe!"ea+ !"ee "$ reai.% i%rre'"lad%r de e0#ra%rdi$ariaimp%r#a$&ia A"$!"e el NO *"e &araeri5ad% :a&em( de 2 a% p%r ?%ep: Sa&erd%#al+ la*"$&i%$e de "$a i%mee$'er $% *"er%$re&%$%&id% :a#a mediad% de la d4&ada de 1H%, d/a e re&%$%&e &%m% "$ "i&"% i%mee$'er+e0i#e$#e e$ "$a amplia .ariedad de %r'a$im%E$ l% mam/*er%+ el NO e "#ili5a para "$ $-mer%de i$#er&el"lar i$#ra&el"lare , la *"$&i%$e deeali5a&i)$+ i$&l",e$d% la dila#a&i)$ de .a%

a$'"/$e%+ la #ra$mii)$ de eale $e"r%$ale+&i#%#%0i&idad &%$#ra l% a'e$#e pa#)'e$% ,#"m%re+ la &%%rdi$a&i)$ de &%ra5)$ el ri#m% , lare'"la&i)$ de la ai.idad de la repira&i)$ &el"lar

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L L% $o1r#ro')ccin o $)1#ro')ccin ' +i'o ntrico&% $i'oim#lic%'% n lo$ $ntom%$ #%tol(ico$ como l $&ocGn'ot+ico,l% 'i%1t$, l rc&%8o 'l %loin;rto, l in9%rto

i$6)émico/ Un% com#rn$in #ro9)n'% ' l%1io$nt$i$ ' +i'o ntrico $ nc$%rio in.$ti(%r m%ni#)l%r $to$ .nto$ ' $%li8%cin/ T%m1ién+i$t )n con$i'r%1l intré$ 9%rm%col(ico n l'$%rrollo ' in&i1i'or$ $lcti.o$ ' l%$ .%ri%$

i$o9orm%$ ' l% +i'o ntrico $int%$%/

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L % .%ri%$ i$o9orm%$ NOS $to$ $on &omo'mro$ conc%'%monmro 6) contin $itio$ ' )nin #%r% l NADP,Q%.in%monon)clti'o 2FMN, 'in)clti'o ' Q%.in% %'nin%2FAD, l% c%lmo')lin% 2C%M, ttr%&i'ro1io#trin% 24, )n

(r)#o &mo/ Lo$ n$%o$ ' %cti.i'%' c%t%ltic% r.l%n 6)4 $ )n co9%ctor $#ci%lmnt im#ort%nt ' NOS 6)$ir. t%nto como $t%1ili8%'or %lo$térico n 9)ncion$r'o+/ L%$ $tr)ct)%$ +i'o ntrico $int%$% 2 #or cri$t%lo(r%9%' r%o$ > 'l $)1$tr%to- NOS con$oli'%'o$ m)$tr%n6) t%nto l $)$tr%to 4 $tBn con$oli'%'o$ n l $itio

'l (r)#o &mo con )n% im#ort%nt r' ' nl%c$ '&i'r(no/ Un tiol%to ci$tinil-li(%'o %l (r)#o &mo , lcitocromo P-450 $ l cntro %cti.o r'o+ 6) intr.in nl%$ r%ccion$ NOS/

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L L% NOS %cti.i'%' c%t%ltic% $ )n &omo'mro '&mo#rotn%/El #$o molc)l%r 'l monmro .%r% '$'

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P%tron$ ' Intr%ccion$F%rm%cocinétic%$

L P%trn

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L P%trn 3/-S)$tr%to %%'i'o % )nin&i1i'or

L Nortri#tilin% 2 $)$tr%to ' 3D%%'i'% % )ini'in% 2 in&i1i'or3DH/ Mno$ #ro1%1l 6) $#ro')8c% to+ici'%'

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L P%trn !/-In')ctor %%'i'o % )n$)$tr%to/

L Ni.l$ mB$ 1%;o$ n J-

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L P%trn 4/- S)$tr%to %%'i'o % )nin')ctor/

L P)' '%r l)(%r % in7c%ci%/L E;m Ciclo$#orin% 2$)$t/ !A4

%%'i'% % &ir1% ' S%n )%n2in')ctor ' !A4

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L P%trn/- N)tr%li8%cin ' l%In&i1icin- 5-

L Un $)$tr%to )n in&i1i'or $%'mini$tr%n con;)nt%mnt/

LE;m Cimti'in% 2in&/ 3D ;)nto conNortri#tilin% 2$)$tr%to 3D

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L P%trn /- N)tr%li8%cin ' l% in')ccin-

L S %'mini$tr% % l% .8 )n $)$tr%to )n

in')ctor, $ %lc%n8% l 6)ili1rio/L El tr%t%minto con l in')ctor $intrr)m#i'o 1r)$c%mnt, (r%')%lmnt#ro.oc% 2')r%nt 3-! $m%n%$ )n%

mnor c%nti'%' ' l% n8im% 'i$#oni1l,'%n'o l)(%r % ni.l$ mB$ l.%'o$ 'l$)$tr%to, #o$i1lmnt t+ico/

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CONCLUSIONES7as en!imas citocromo P450 tienen )ariados roles en la naturale!a

En organismos superiores son importantes intermediarios enprocesos biológicos, actan como reguladores "ormonales, regulanel metabolismo de sustancias liposolubles de origen tanto internocomo e%terno, por lo ue son indispensables en la eliminación decontaminantes ambientales de tales caractersticas en el caso de%enobióticos, o la eliminación de e%cesos de )itaminas liposolublescomo la )itamina o 2'

Sus usos actuales como "erramienta se limita como biomarcador

pero a futuro e%isten posibilidades de utili!arlos incluidos enmicroorganismos, como bioremediadores, entre otras prometedorasopciones'

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Dr1o2 F/o2 3ai"r M Ra+r"6 Cr76

*ra#/is/o8r/'%'9(aoo2"s

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