METABOLISMO DEI FARMACI

METABOLISMO DEI FARMACI

INATTIVAZIONE SUICIDA

NEL 1993 15 PAZIENTI GIAPPONESI AFFETTI DA CANCRO E HERPES ZOSTER MORIRONO PER TOSSICITA’ DA 5-FLUOROURACILE COME DIMOSTRATO DAGLI ELEVATI LIVELLI EMATICI DEL FARMACO.SI SCOPRI’ CHE TALI LIVELLI ERANO CAUSATI DA UNA INTERAZIONE FRA 5-FU E L’ANTIVIRALE SORIVUDINA UTILIZZATO PER L’HERPES ZOSTER.FRA I DUE FARMACI INFATTI SI STABILISCE UNA INTERAZIONE CHE CULMINA IN UNA INIBIZIONE CHIAMATA MECCANISMO-SPECIFICA O INATTIVAZIONE SUICIDA.UN INIBITORE DI QUESTO TIPO E’ BIOTRASFORMATO DA UN ENZIMA IN UNINTERMEDIO ATTIVO CHE SI LEGA CON LEGAME COVALENTE ALLO STESSO ENZIMA, INATIVANDOLO IRREVERSIBILMENTE.

LA SORIVUDINA INFATTI E’ CONVERTITA DALLA FLORA BAT TERICA INTESTINALE A 5-BROMOVINILURACILE CHE VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE DALLA DIIDROPIRIMIDINDEIDROGENASI CHE E’ UN ENZIMA VELOCITA’ LIMITANTE NELLA BIOTRASFORMAZIONE DEL 5-FU.UNA VOLTA ATTIVATO, IL 5-BROMOVINILURACILE SI LEGA IRREVERSIBILMENTE ALL’ENZIMA STESSO.IN PARTICOLARE QUESTA INIBIZIONE PERMANEANCHE QUANDO VIENE ELIMINATO L’INIBITORE (SORIVUDINA) DA SANGUE E TESSUTI PER CUI RISULTA PARTICOLARMENTE DANNOSA.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI

Il metabolismo dei farmaci può risultare modificato da:

FATTORI INTERNI

FISIOLOGICI

PATOLOGICI

LEGATI SIA ALLA SPECIE SIA AL SINGOLO

FATTORI ESTERNI

LEGATI PRINCIPALMENTE ALL’AMBIENTE E ALLA DIETA

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI II

DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE

DIFFERENZE SIA QUALITATIVE SIA QUANTITATIVE

SIA DI FASE I, SIA DI FASE II

DI FASE I PER LO PIU’ ATTRIBUIBILI A MODIFICAZIONI NEL PROFILO DEGLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450

ESEMPIO

N-ACETILAMINOFLUORENE METABOL. P450

N-IDROSSILAZIONE, N-IDROSSIDERIVATI

EPATOCANCEROGENI, CAVIA

IDROSSILAZIONE AROMATICA, 7-IDROSSIDERIVATI

NON CANCEROGENO, TOPO, CONIGLIO, CANE

DIFFERENZE DI QUALITA’ (ATTIVITA’) O QUANTITA’ DELL ’ISOENZIMA SPECIFICO

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI III

DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE

REAZIONI DI FASE II DOVUTE

DIVERSA CAPACITA’ DI SINTETIZZARE E/O ATTIVARE I NE CESSARI COFATTORITIPO E QUANTITA’ DELLE TRANSFERASIDISPONIBILITA’ DEGLI AGENTI CONIUGANTICARATTERISTICHE DELLO XENOBIOTICO COINVOLTO

ESEMPIOCONIUGAZIONE CON AC. GLICURONICO DEFICITARIA IN FEL INI

FRA CUI IL GATTO

CHE CONIUGA PRATICAMENTE SOLO LA BILIRUBINA CON AC. GLICURONICO E NON FENOLI, NAFTOLI E ALTRI DERIVATI FENOLICI

DIFFERENZE DOVUTE SIA AL TIPO DI VIE METABOLICHE SI A A VELOCITA’

DIFFERENZE NELLA STESSA SPECIE

OLTRE CHE NEGLI ANIMALI ANCHE NELL’UOMO EISISTONO VARIAZIONI NOTEVOLI NEL METABOLISMO DEI FARMACICOSI’ LA POPOLAZIONE UMANA PUO` ESSERE SUDDIVISA IN SUBPOPOLAZIONI SU BASE GENETICA

POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV

POPOLAZIONE CAUCASICA DIVISA IN ACETILATORI RAPIDI E ACETILATORI LENTI. SUBPOPOLAZIONE = ACETILATORI LENTI. GRUPPO AUTOSOMICO RECESSIVO.ACETIAZIONE = REAZIONE DI CONIUGAZIONE PER AMINE AROMATICHE O IDRAZINE CON IL GRUPPO ACETILICO DELL’ACETILCOENZIMA A TRAMITE LA N-ACETILTRANSFERASI.REAZIONE DETERMINATA GENETICAMENTE. LE DIFFERENZE EREDITARIE SONO DIFFERENZE DI ATTIVITA’ DELLA N-ACETILTRANSFERASI DEL CITOSOL EPATICO.NON DIFFERENZE QUANTITATIVE MA QUALITATIVE ASSOCIATE ALLE VARIANTI ISOENZIMICHE DELL’ENZIMA EPATICO.SI CHIAMAVA POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE DELL’ISO NIAZIDE PERCHE` RILEVATO PER LA PRIMA VOLTA IN PAZIENTI TUBERCOLOTICI TRATTATI CON IOSONIAZIDE.

BIOTRASFORMAZIONE: 1. ACETILAZIONE2. IDROLISI

ACETILATORI RAPIDI = N-ACETILAZIONE. TOSSICITA’ = EPATITEACETILATORI LENTI = IDROLISI. TOSSICITA’ = NEUROPATIA PERIFERICA.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV BIS

LO STATO DI ACETILATORE HA EFFETTO SUL DESTINO METABOLICO DI FARMACI IMPORTANTI FRA CUI:ISONIAZIDEIDRALAZINAPROCAINAMIDE VARI SULFAMIDICI.

MODULA ANCHE IL METABOLISMO DI AMINE CANCEROGENE AROMATICHE COME:BENZIDINABETA-NAFTILAMINA

LO STATO DI ACETILATORE PUO` INFLUENZARE FARMACI CON GRUPPO AMINICO NON ORIGINALE MA INTRODOTTO DALLA BIOTRASFORMAZIONE QUALICAFFEINASULFASALAZINANITRAZEPAMCLONAZEPAM

ANCHE PER LA 4-IDROSSILAZIONE DELLA DEBRISOCHINA ESISTE UNA SOTTOPOPOLAZONE DI METABOLIZZATORI ‘POVERI’ PORTATORI DI UN CARATTERE RECESSIVO. QUESTA SOTTOPOPOLAZIONE RISULTA ‘POVERA’ ANCHE PER LA METABOLIZZAZIONE DIFENITOINAFENFORMINAFENACETINA

DIFFERENZE FRA LE RAZZE

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI V

DIFFERENZE NEL METABOLISMO DEL PROPRANOLOLO FRA NERI E CAUCASICI

DIFFERENZE NEL METABOLISMO (GLICURONOCONIUGAZIONE) DL PARACETAMOLO FRA CAUCASICI E GIALLI.

VARIABILITA’ METABOLICA FRA CEPPI DI TOPI RELATIVA ALLA CAPACITA’ DI RISPONDERE AGLI INDUTTORI METABOLICI:UN CEPPO RISPONDE AL 3-MATILCOLANTRENE CON AUMENTO ATTIVITA’ MICROSOMALE BENZO(A)PIRENE IDROSSILASICA MENTRE IL SECONDO NON E’ RESPONSIVO.

IL PRIMO CEPPO POSSIEDE IL LOCUS Ah CHE CODIFICA PER I RECETTORI CITOSOLICI E CHE REGOLA LA SINTESI DI ALCUNI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI

FATTORI LEGATI ALL’ETA’

DURANTE L’ARCO DELLA VITA VI E’ UNA DIVERSA CAPACIT A’ DI METABOLIZZARE I FARMACI:MOLTO BASSA ALLA NASCITA,CRESCE CON L’ETA’ ANCHE IN FUNZIONE DEL SESSORAGGIUNGE I MASSIMI LIVELLI NELL’ADULTODIMINUISCE NELL’ANZIANO

‘SINDROME GRIGIA’ NEL NEONATO LEGATA ALLA SCARSISSIMA CAPACITA’DI GLICURONOCONIUGAZIONE:EFFETTI TOSSICI CARDIOVASCOLARI DEL CLORAMFENICOLO = CIANOSI.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI BIS

FATTORI LEGATI AL SESSO

ESISTONO DIFFERENZE PER LO PIU’ LEGATE AL BILANCIO FRA ORMONI MASCHILI E FEMMINILI.SONO IMPORTANTI NEGLI ANIMALI E NELL’UOMO SOPRATTUTTO NEI RILIEVI ‘IN VITRO’.‘IN VIVO’ SI RITIENE ABBIANO UNA IMPORTANZA RELATIV A.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VII

FATTORI PATOLOGICI

DIVERSI STATI PATOLOGICI POSSONO AVERE INFLUENZA SUL METABOLISMO DEI FARMACI SIA DIRETTAMENTE SUL FEGATO SIA INDIRETTAMENTE TRAMITE IL SISTEMA ENDOCRINO.FRA LE PATOLOGIE PIU’ IMPORTANTI: EPATOPATIA ALOLICA, CIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA NELLE DIVERSE FORME.

EPATOPATIA ALCOLICA = AUMENTO CAPACITA’ METABOLIZZANTE I FARMACICIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA = DIMINUZIONE CAPACITA’ METABOLIZZANTE I FARMACI PER:DIMINUITA ATTIVITA’ ENZIMATICA NEL FEGATOMODIFICAZIONE DEL FLUSSO EMATICO NEL FEGATO (PER SHUNT INTRA/EXTRAEPATICO)IPOALBUMINEMIA.

DIETAAMBIENTECONSUMI VOLUTTUARI