I Complessi del Palladio nella Sintesi Organica

Lezioni di Organica II

Prof. Saverio Florio

CONFIGURAZIONE ELETTRONICA

DEI METALLI DI TRANSIZIONE

Group

Number of

valence

IVB (4) VB

(5)

VIB

(6)

VII

(7)

VIII (8, 9, and 10) 1A (11)

electrons 4 5 6 7 8 9 10 11

3d Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu

4d Zr Nb Mo Tc Ru RhPd

Ag

5d Hf Ta W Re Os Ir Pt Au

COMPLESSI DEL PALLADIO

I metalli di transizione possono avere nell’orbita più esterna fino a 18 elettroni (una situazione

di stabilità).

Il palladio ha 10 elettroni di suoi che sono sistemati sull’ultima orbita (orbitali 4s, 4p, 4d) nella

quale possono esserci fino a un totale di 18 elettroni.Il palladio ha due stati di ossidazione, 0 e 2. Il Pd (0) ha 18 elettroni esterni, per cui è stabile, a

differenza del Pd (II). Il Pd passa facilmente da Pd(0) a Pd(II) e viceversa.

I COMPLESSI DEL PALLADIO sono catalizzatori su scala di laboratorio e industriale.

Pd(0) Pd L

L

L

LL = Legante

Pd(PPh3)4Palladio tetrakis(trifenilfosfino)

Pd L

L

L

L

Pd L

L

L

Pd

L

L

-L -L

18e 16e 14e

I Complessi del Pd e stati di ossidazione

Ci sono moltissimi complessi del Pd, alcuni anche commerciali (costosi).

Con il Pd si possono effettuare reazioni che sono inimmaginabili per altra

via ad esempio:

Questi due composti reagiscono solo quando utilizziamo un

complesso del palladio come catalizzatore.

SBr R

Pd(0)

SR

PPh3

Pd RPh3P

Br

16 e-Pd(II)

Reazioni più frequenti dei complessi del Pd:

* addizioni ossidative

* eliminazioni riduttive

* inserzioni

* carbometallazione e idrometallazione

b-eliminazione di idruro

* carbonilazione

ADDIZIONE OSSIDATIVA (AO)

Pd R

L

L

X

Pd(0)

L

L

14e + R-XAddizione Ossidativa (AO)

R-X = H-H, R-H, H-X, R-alogeno, X-X

R-Br + Mg(0) R-Mg-Br Mg(II)

Esempi:

S BrP(Ph3)4

S PdBr

Ph3P PPh3

Ph3PRh

ClPh3P

PPh3H-H

Rh

H

Cl

PPh3

H

Ph3P

Rh(0) Rh(II)

(II) 16e

ELIMINAZIONE RIDUTTIVA (ER)

Pd R

L

L

R1

Pd

L

LR-R1 +Eliminazione Riduttiva (ER)

Pd

PhPh

Ph Ph

Me

Me

DMSO

80 °CMe-Me + Pd

PhPh

Ph Ph

Es.:

INSERZIONE:

XY

M

L

XY

M

Ln+1M R

O

X

M

Y

CO

LnM

R

inserzione L = R3P, CO

saturonon saturo

saturo

X migrada M a Y

Y si inserisce nel legame M-X

+ L

- L

LnM

R

Ln+1MR

LnM

R

Ln+1MR+ L

- L

+ L

- L

inserzioni diun alchino

L

LnM

R

CO

-L

CARBOMETALLAZIONE:

IDROMETALLAZIONE

LE REAZIONI DI INSERZIONE SONO REVERSIBILI

R

LnM H

R

LnM

H

LnM

R

H

complesso

b-eliminazionedi idruro

complesso

H

MC

O

H

MM HM H

formazione complesso

idrometallazione carbonilazione

M

O

inserzione

R

O

IL PALLADIO SUBISCE CON FACILITA’ VARIAZIONI

DELLO STATO DI OSSIDAZIONE

Pd

L

L

L

L Pd

L

R X Pd

L

LR

X

Pd(II)

Pd

L

LL

L2L

Pd(0)

18enon reattivo

L

16estabile

14ereattivo

R1Pd

R2

XL

L

Pd(II)

- L

R1

Pd

L

R2

X Pd

L

XR1

R2

+ LcarbopalladazionePd

L

XR1

R2L

Pd(II)

Pd

L

XR1

R2L

Pd(II)

HR2

R1

Pd

X

LL

H

base L Pd L

eliminazione dib-idruro

Pd(II) Pd(0)

A.O.

______________________________________________________________

REAZIONE DI HECK:

un alchene + un alogenuro o un triflato

R-X può essere un alogenuro arilico, un alogenuro alchilico (ma senza

idrogeni in b, un triflato arilico, vinilico o alchilico senza H in b.

R X R1R

R1Pd(0)

Ar I ; Ar Br Ar OTfl; Tfl F3C S O

O

O

Br I OTfl

R Br R I RO

Tfl

=

; ;

; ;

MECCANISMO DELLA REAZIONE DI HECK

R1 X

L2PdR1

X

AOPdL2

Heckreaction

HR2

R1R2

H

L2PdX

carbometallation

R1R2

L2PdH

X

B-HX

RE

b-hydrideelimination

Reazione di Heck (tra un alchene non

simmetrico e un alogenuro con cat Pd(0)

R X R1R

R1Pd(o)

catalchene 1

R

R1

alchene 2

La formazione dell’uno o dell’altro prodotto dipende da R1.

Se R1 = EWG otteniamo l’alchene 1; se R1 = EDG si ottiene l’alchene 2.

Esempio con un EWG

BrO

OEt

OEt

O

Pd(o)

cat

2-bromo-naftalene

Esempio con un EDG (Eletron Donating Group)

Con un EDG cambia il prodotto di carbometallazione che sarà:

OTf

OEt

OEt

OEt

PdL

H

H

L

Pd(o) b-eliminazione

Reazione di Heck

Esempio con un EWG sull’alchene:

Meccanismo:

Reazione di Heck

SBr

Br

PdL

LS

N

N

Pd

N

S

H

Br

L

LPdL2

Carbopalladazione

S

L

Pd LH

Br

Eliminazione di idruro

SBr

NPPh3

SN

2-bromo-tiofene(alogenuro aromatico)

4-vinilpiridina

Pd(OAc)2

Reazione intramolecolare

REAZIONE DI HECK

Sintesi di composti carbociclici ed eterociclici

OTfPdL2

Diene più stabile

+

Diene meno stabile

N

N

R

R Cl

N

O

PdL2

N

N

R

R

O

N+

N

N

R

R Cl

PdL2

N

N

R

R PdL

ClLAO

N

OH

carbopalladazione

N

N

R

R

O

N

H

PdL2

Cl

N

N

R

R

O

N+

Pd

L

ClL

H

base

- HClPdL2

Meccanismo

Reazioni di Cross-coupling: Scambio sull’organometallo

R1

M R X R1

R MXcat

Il catalizzatore in questa reazione è il Pd(0). Queste

reazioni in assenza del catalizzatore non avvengono

RLi Br

R1

RR

1Pd(o)

Meccanismo di reazione:

R1M: R-MgX; R-ZnX; R-CuX; R-SnR3; R-B(OR)22

R-MgX: Reazione di Kumada

R-ZnX: Reazione di Negishi

R-SnR3: Reazione di Stille

R-BOR2: Reazione di Suzuki-Miyaura

R XL

Pd RL

X

R1MMX

L

Pd R1L

R

Pd(II)

R1 R

PdL2

transmetallazione

eliminazioneriduttiva

PdL2

Pd(0)

AO

+

Reazioni di cross coupling

La reazione di Negishi usa un organozinco

I ZnBr

PdL2

La reazione di Kumada usa un reattivo di Grignard

SCOOH

SCOOHMgBr I

2-(4-carbossifenil)-tiofene

La reazione di Stille usa un organostannano (solitamente stannani insaturi)

Meccanismo:

R1-X + PdL2

A.O.Pd

R1

XL

L

R3Sn

R1Pd

R1

L

LE.R.

R1-X + R3Sn R1Pd(Ph3)4

Due cross-coupling:

ioduro più reattivo del

triflato

Applicazione del Cross Coupling nella sintesi

TfO

L

Pd ILI

R

ZnBr

R1

L

Pd OTfLZnBr

L

PdL

TfO R

R

R1

R

R1

R1

R1

R

R1

R1

TfO

TfO

R

L

PdL

R

R1

R1

ZnBrI

PdL2

tranmet.

A.O.transmet.

- PdL2

A.O.

PdL2

E.R.

Negishi Coupling: un organozinco ed un alogenuro

BnO

O

NHCPh3

I

Zn/CuBnO

O

NHCPh3

ZnI

N

N

CO2t-Bu

NHBoc

I

Boc

PdCl2(Ph3P)2 79 %

N

N

CO2t-Bu

NHBocBoc

BnO

O

NHCPh3

Kumada Coupling: un reattivo di Grignard con alogenuri o triflati alchenilici, arilici o eteroarilici

N Br

Br

+

NMgBr

N

Pdcat

N

Br

SMgBr

Pdcat N N S

87 %

98 %

REAZIONE DI STILLE:

uno stannano + un alogenuro o un triflato

R X R1

SnR3 R R1Pd(o)

Catstannano

I derivati dello stagno più usati nella chimica organica sono SnX2 e SnX4

R-X può essere un alogenuro vinilico o arilico (di solito bromuri e Ioduri) oppure

eterociclici, solfonati, triflati, nonaflati sempre vinilici o arilici; possono anche essere

alogenuri acilici.

STANNANO: vinil, aril, alchinil stannani

Esempio:

O Tf SnBu3

Pd(PPh3)4

LiClvinil-tributil-stannano

Meccanismo di reazione

O TfPd

L

OTf

L

LiCl

Pd

L

Cl

LSnBu3

Cl SnBu3Pd

L

L

PdL2

A.O.

A.O. transmetallazione

E.R.PdL2

La reazione come abbiamo visto va bene per un triflato vinilico ma

andrà bene anche per gli altri substrati e stannani elencati prima.

Su questo composto possono avvenire due reazioni:

SnBu3

Bu3Sn

Distanniletene

REAZIONE DI STILLE

Br

SnBu3

Bu3Sn

SnBu3

Pd(o) Br

ESEMPIO

Esempio di doppia Stille con formazione di un macrociclo

REAZIONE DI STILLE

SnBu3

Bu3Sn

Pd(o)

cat

I

I

Esempio:

REAZIONE DI STILLE

OBr

O

OR

Br

+ MeI +

I

Approccio retrosintetico

OBrCO2R

Br

PdL2

OPd

Br

L

L

Br-Bu3SNBr

Bu3Sn

OPdCO2R

Br

L

L

OCO2R

Br

ER

AO

transmetallazione

PdL2

AOOCO2R

Pd

L

L

BrMeSnMe3

-BrSnMe3- PdL2

O

O

OR

Me

OCO2R

Me

OCO2R

Pd

L

L

Me

transmet.

CO2R

Noi possiamo ottenere gli stessi prodotti partendo da reagenti

diversi con la reazione di Heck o quella di Stille

R

Br

Br

R

SnR

Heck

Stille

Reazione di Heck e Reazione di Stille

B

H

ORHH BH

OH

BH3

borano acido borinico borinato

H BOH

OHH R

OR

OR

BoronatoAcido boronico

NOMENCLATURA:

B(OH)3

Acido borico

B(OR)3

Borato

______________________________________________

______________________________________________

La reazione di Suzuki-Miyaura utilizza derivati dell’acido boronico

BH3

borano

BH2HO

acido borinico

BH

OH

HO

acido boronico

BHO

OH

OH

acido borico

R X BOR

OR

Reazione di idroborazione degli alchini

HBOR

OR

Pd(PPh3)4

NaR

EtO

Schema di reazione

R X R1 BOR

ORR R

1Pd(o)

catbase

RB (OH)2

H

BrKOH

R

H

Pd(o)

Meccanismo di reazione

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA

Un boronato (o un acido boronico) + RX

Esempio

PdL2MeBr

1-Bromopropene cis

A.O.L Pd

L

Br

Me RB(OH)2

H L Pd

LMe

R

ER

R

PdL2- Me

Vediamo il ruolo della base che agevola la trasmetallazione del

residuo vinilico dal boro al palladio.

Tanto R-X che i boronati sono facilmente ottenibili

R H H BR

1

R1

R B

H H

R1

R1

R H

O

BO

H

R

H H

O

BO

catecolborano

HO

HO

catecolo

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA

RB

H

OH

OH

OH RB

OH

H OHOH

L Pd

L

BrMe L Pd

L Me

R

H

Acido boronico

E.R.R

Me

transmet. stereochimica ritenuta

Esempio

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA

H

R

Ar

R

H

R

Br

R+

O

BO

Ar

H

R

B

R

O

O

O

BO

H

R

R

+

Retrosintesi

Sintesi

O

BO

H

R

R

+

idroborazione

Pd

L

L Ar

Br

ArBr + PdL2

Pd

L

L

Ar R

RER

H

R

Ar

R

H

R

B

R

O

O

+ArX

REAZIONE DI CASSAR-SONOGASHIRA (alchino +alogenuro o triflato)

Ar X RHPd (0)

CuI, NEt3

RAr

si utilizza in quantit� stechiometrica o catalitica

Ar X PdL2

addizione ossidativa Pd

Ar

X

L

L

16 e-; Pd (II)

Pd

Ar

X

L

L

RH NEt3acido base

R NHEt3

acetiluro di am monio

CuIR Cu

acetiluro di rame

R Cu CuX Pd

Ar

L

L R PdL2 RAr

Meccanismo

REAZIONE DI SONOGASHIRA-CASSAR

Esempio:

N

Ph

COOHN

I

COOH

N

I

COOH

+

H H

H

PdL2

N

Pd

COOH

H

I

L

L

N

Pd

COOH

H

L

L

H Ph

Cu Ph

Sintesi

Ph

transmet.

N

Ph

COOH

H

+ PdL2

+ CuI

H Ph + Et3N + CuI

ER

Retrosintesi

La reazione di Cassar-Sonogashira è stereospecifica

L’enediino cis per riscaldamento, passando per

una specie diradicalica, porta alla formazione di

un composto ciclico. La specie biradicalica è

capace di attraversare la membrana di cellule

tumorali (attività antitumorale).Reazione di BergmannReazione di Bergmann

R H

R H

Cl

Cl

Cl

Cl

CuI

CuI

RH

Cl

RCl

CuI

R H

CuI

R H

RH

HR

RR

D

R

R

R

R

trans

Pd(0)

base eninotrans

Pd(0)

base enediino trans

Pd(0)

base

cis enino cis

Pd(0)

base enediino cis

Reattivo di Bergmann

Facendo reagire RX con RNH2 può non avvenire la reazione, in

dipendenza di RX. In presenza di Pd (II) la reazione avviene

REAZIONI DI DI ALOGENURI NON ATTIVATI CON NUCLEOFILI:

FORMAZIONE DI LEGAMI C-N e C-S

Si può avere anche la formazione

di legami C-S

OTf Pd (0) SRRS

R X R2NHPd (0)

R NR2

Esempio

I

RHN

R

PdL2 N

R

R

non attivato verso la SNAr (manca il gruppo EWG

----------------------------------------------------------------------------------------

REAZIONE DI BUCHWALD E HARTWIG:

Formazione di legami C-N e C-O

R Br +

N

H

PdL2R N

R

Br

PdL2Pd L

L

Br

R

N

HPd L

L

N

RER

R

N

Meccanismo:

ROTf R1

HO+

PdL2

RO

R1

Formazione di legame C-O

Reazione di formazione del legame C-O intramolecolare:

BrOH

PdL2OH

L Br

L

PdO

L L

- HBr

O

+ PdL2