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Prof. Francesco Peverini IRPPI 21 marzo 2015

CERVELLO ED

APPARATO

ENDOCRINO

Ritmi

biologici

cicli di vita

naturali

che aiutano a

guidare i nostri

livelli di

consapevolezza

ed i nostri

comportamenti.

Cervello ed apparato endocrino


Cicli annuali

Stati d’animo che influenzano gli stati d’animo,

appetito, cicli del sonno, produzione di colesterolo,

ormoni tiroidei ecc.

Cicli di 28 giorni

Ciclo mestruale

Cicli di 90 minuti

Ciclo del Sonno

Cicli di 24 ore

Ciclo giornaliero dei livelli di vigilanza, ormoni come il

cortisolo ed ancora quelli tiroidei, temperatura

corporea.


Picco di agilità mentale alle 09:00 e alle 21:00

Nadir di agilità mentale alle 03:00 e alle 15:00

Picco di forza fisica alle 11:00 e alle 19:00

Picco sensibilità al dolore alle 3:00 e alle 17:00

Picco di Sonnolenza alle 3:00 e alle 15:00

Cicli di 24 ore


Ritmi circadiani

I. Temperatura corporea

II. Livelli ormonali circolanti

III. Ritmo sonno/veglia

Oppure: Il sonno come adattamento evolutivo


Dato che l'orologio circadiano nella maggior parte degli uomini

ha una lunghezza naturale di poco più di 24 ore, l'orologio

deve essere reimpostato in base alla lunghezza del giorno

LUCE/BUIO nel nostro ambiente.

Il segnale che sincronizza l'orologio biologico interno al ciclo

ambientale è la luce.

I fotorecettori della retina trasmettono la luce all'ipotalamo che

sincronizza i nostri orologi biologici per tenerci in linea con il

mondo.


JET LAG

E’ il risultato dell'incapacità del nostro orologio circadiano di regolarci rapidamente ai

cambiamenti di luce che provengono da una veloce variazione di fuso orario.

Il Jet lag produce un certo numero di effetti indesiderati:

• SONNO SCARSAMENTE EFFICIENTE

• SONNOLENZA

• PERDITA DI CONCENTRAZIONE

• RIDOTTO CONTROLLO MOTORIO

• RIFLESSI RALLENTATI

• NAUSEA

• IRRITABILITÀ

L’intero organismo è “in conflitto”, poiché cerca di essere attivo durante la notte

biologica del cervello. Infatti, l'orologio biologico è ancora impostato sul fuso orario

originale. Tutti i ritmi sono sincronizzati (non solo il dormire, ma anche la fame ecc.)

Un viaggio verso est provoca in genere un Jet lag più grave rispetto ad un

viaggio verso ovest, perché viaggiando verso est ci si chiede di accorciare il

nostro giorno e di adeguarsi alle indicazioni di tempo che si verificano prima

che il nostro orologio biologico si sia abituato al cambiamento.


The biological clock

signals the pineal gland

to secrete melatonin,

which affects bodily

states related to being

tired.

Multiple neural mechanisms are involved in producing and maintaining circadian

rhythms of Sleep.

A tiny structure in the brain called the pineal gland secretes melatonin, a hormone

that travels through the bloodstream and affects various receptors in both the body

and the brain.


Melatonina

Ormoni surrenalici: cortisolo, epinefrina e norepinefrina

Ormoni sfera riproduttiva: androgeni, estrogeni e progesterone


Questo è un altro problema che può comparire con il nostro ritmo circadiano.

Rimanendo svegli a lungo e dormendo una o due ore più tardi del solito nei fine

settimana, diamo ai nostri orologi biologici diversi input che spingono verso una fase

notturna ritardata.

Monday morning

blues


Mantenendo un orario del

sonno notturno alterato

durante il fine settimana, il

nostro orologio interno si

sposta due ore o più oltre il

nostro programma dei

giorni feriali.

Quando la sveglia suona

alle 6:30 il lunedi, l'orologio

interno del nostro corpo è

ora impostato per le 4:30 o

prima.

Seasonal affective disorder (SAD)

In autunno, abbiamo la perdita di un’ora di luce (ora legale – portare indietro l’orologio di 1

ora) e un accorciamento del giorno. Quando l'inverno avanza, la lunghezza del giorno diventa

ancora più corta. Durante questo periodo di giornate brevi e di notti più lunghe, alcune

persone sviluppano sintomi simili al jet-lag, ma più gravi.

Questi sintomi comprendono:

• DIMINUZIONE DELL'APPETITO

• PERDITA DI CONCENTRAZIONE E DI ATTENZIONE

• MANCANZA DI ENERGIA

• SENTIMENTI DI DEPRESSIONE E DISPERAZIONE

• SONNOLENZA ECCESSIVA

Troppo poca luce raggiunge l'orologio biologico nell'ipotalamo e sembrerebbe causare una

forma di depressione. Si ritiene che l'orologio interno degli individui che soffrono di SAD sia

fuori fase.

I loro corpi producono ormoni che favoriscono lo stato di veglia (per esempio il

cortisolo) a tarda notte e poi melatonina fino a mezzogiorno.

Questo si traduce nel non riuscire a dormire fino a mezzanotte e poi non essere in grado di

svegliarsi fino a tardi nella mattinata o oltre.

E‘ stato riscontrato che i tempi (l’orario) di esposizione alla luce, piuttosto che la quantità di

esposizione alla luce, possono avere una maggiore influenza sui ritmi circadiani, e sui sintomi

del SAD.


Mapping the Brain Lesion method.

Electroencephalogram (EEG).

Transcranial magnetic stimulation (TMS).

Positron-Emission tomography (PET).

Magnetic resonance imaging (MRI).


Lesioning

Involves damaging and removing sections of brain in animals, then observing their effects.

Transcranial magnetic stimulated (TMS)

Stimulates brain cells using a powerful magnetic field produced by a wire coil placed on the head.

Can be used to temporarily inactivate neural circuits.


Mapping the Brain

Electroencephalogram

(EEG)

A recording of neural activity detected

by electrodes.


Electroencephalogram (EEG)


Positron Emission Tomography (PET)

A method for analyzing biochemical activity in the brain, using injections of

a glucose-like substance containing a radioactive element.

Active areas have increased blood flow.

Sensors detect radioactivity.

Different tasks show distinct activity patterns.


Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Method for studying body and brain tissue.

Magnetic fields align certain ions and compounds

When field is removed, these molecules release energy as radio waves

Computer calculates tissue density from radio waves.

Provides clear, 3D images.


The Endocrine System

Endocrine glands

release hormones into

the bloodstream.

Hormones regulate

growth, metabolism,

sexual development

and behavior, and

other functions.


IPOTALAMO

L’ipotalamo costituisce la parete del terzo ventricolo e giace sotto il talamo

dorsale.

Integra le risposte viscerali e somatiche conformemente alla necessità del

cervello.

Regola attività SNA e composizione ormonale nel circolo ematico

L’ipotalamo regola La temperatura corporea e le sostanze chimiche

disciolte nel sangue in uno stretto intervallo di valori in risposta a

modificazioni dell’ambiente esterno.

È un regolatore di mantenimento dell’ ambiente interno nell’ambito di una

stretta gamma di valori fisiologici.


STRUTTURA E CONNESSIONI DELL’IPOTALAMO

Ciascun lato dell’ipotalamo può essere diviso in tre zone: laterale, mediale,

e periventricolare, la quale riceve la maggior parte delle sue afferenze dalle

altre due, al cui interno vi sono vari neuroni:

Nucleo soprachiasmatico (NSC), che

sincronizza i ritmi circadiani con il ciclo

giornaliero di luce-buio.

Altre cellule della zona periventricolare

controllano il SNA, e regolano l’efflusso

dell’innervazione simpatica e parasimpatica

degli organi viscerali.

Neuroni neurosecretori inviano i loro assoni

sino al peduncolo ipofisario.


L’IPOFISI è sospesa sotto la base del cervello ed è sostenuta da una

concavità ossea del cranio.

Presenta due lobi, uno posteriore ed uno anteriore.

L’ipotalamo controlla i due lobi in modi diversi.


CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI

POSTERIORE

Neuroni neurosecretori magnocellulari

sono le più grandi cellule neurosecretrici dell’ipotalamo, inviano i loro assoni

intorno al chiasma ottico, giù verso il peduncolo ipofisario e dentro il lobo

posteriore.

Le sostanze rilasciate nel sangue dai neuroni sono denominate

NEURORMONI.

Le cellule neurosecretrici magnocellulari rilasciano due tipi di neurormoni nel

flusso sanguigno:

OSSITOCINA, rilasciata durante la fase finale del parto, provoca le

contrazioni uterine e facilita l’espulsione del nascituro. Stimola anche

l’eiezione di latte dalle ghiandole mammarie.

VASOPRESSINA, chiamata anche ormone antidiuretico (ADH), regola il

corretto volume e la concentrazione salina del sangue.


CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE

Nei mammiferi si parla di fenomeni di apprendimento precoce di tipo imprinting.

Non identificata un’area “imprinting-specifica”.

Il riconoscimento della madre si basa soprattutto su stimoli olfattivi.

Lo sviluppo dell’attaccamento alla madre è su base olfattiva nel ratto. Si basa su

cambiamenti neurali a livello del bulbo olfattivo. Tali cambiamenti si osservano a seguito di

presentazione di un odore legato al nido (naturale o artificiale).

Il neurotrasmettitore

noradrenalina ha un ruolo

centrale in questi processi


CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE

Ruolo cruciale svolto da questo ormone nella formazione di

quello speciale legame tra madre e figlio, così cruciale per la

sopravvivenza dei piccoli in molte specie animali. Tuttavia

non tutte le cellule rispondono all´ ossitocina, ma solo quelle

che presentano particolari “recettori” per l´ormone.

OSSITOCINA


CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE

Il lobo anteriore dell’ipofisi è una ghiandola (sotto il controllo dei

neurosecretori parvocellulari, zona periventricolare), le cui cellule

secernono un’ampia gamma di ormoni ipofiso-tropici, che regolano le

secrezioni di altre ghiandole del corpo.

Gli ormoni ipofisari agiscono su:

Gonadi - tiroide - ghiandole surrenali - ghiandole mammarie

Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono:

FSH – LH – TSH – ACTH – GH – PROLATTINA


La regolazione ipotalamica dell’omeostasi inizia dalla trasduzione

sensoriale.

In generale, la risposta ha tre componenti:

1. Risposta umorale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali

sensoriali stimolando o inibendo il rilascio degli ormoni.

2. Risposta motoria viscerale: i neuroni ipotalamici rispondono ai

segnali sensoriali regolando l’equilibrio dell’attività simpatica e

parasimpatica del sistema nervoso autonomo (SNA).

3. Risposta somatica: i neuroni ipotalamici, rispondono ai segnali

sensoriali inducendo una risposta comportamentale motoria somatica

appropriata.

CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE - 2


Sono la tiroxina e la triodotironina. Sono la tiroxina e la triodotironina. T3, T4 T3, T4 -- FT3 , FT4FT3 , FT4

Sono prodotti dalla tiroide, ghiandola che si trova nella parte anteriore Sono prodotti dalla tiroide, ghiandola che si trova nella parte anteriore del collo, al di sotto del pomo d’Adamo. Essa è coinvolta in tutte le del collo, al di sotto del pomo d’Adamo. Essa è coinvolta in tutte le funzioni corporee, dalla crescita al ritmo cardiaco, dalla forza funzioni corporee, dalla crescita al ritmo cardiaco, dalla forza muscolare alle condizioni della pelle.muscolare alle condizioni della pelle.

All’ipertiroidismo, ossia l’eccessivo funzionamento della tiroide, sono All’ipertiroidismo, ossia l’eccessivo funzionamento della tiroide, sono collegati disturbi come perdita di peso, insonnia, ansia, irritabilità, collegati disturbi come perdita di peso, insonnia, ansia, irritabilità, aumento dell’appetito.aumento dell’appetito.

All’ipotiroidismo, ossia una bassa produzione di ormoni, sono collegati All’ipotiroidismo, ossia una bassa produzione di ormoni, sono collegati disturbi come stitichezza, aumento ponderale, anomalie del ciclo disturbi come stitichezza, aumento ponderale, anomalie del ciclo mestruale e, a volte, anemia.mestruale e, a volte, anemia.

ORMONI TIROIDEI


ORMONI DELL’AZIONE

Sono l’ADRENALINA e la NORADRENALINA prodotti dalle ghiandole surrenali.

Preparano l’organismo ad affrontare una situazione di emergenza fisica o emotiva. Infatti determinano un aumento della pressione e del battito cardiaco per cui la respirazione migliora ed il sangue si concentra nei muscoli (sforzo fisico – stato di paura ).


Si chiama CORTISOLO ed è elaborato dalla corteccia delle ghiandole surrenali.

Aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue.

Si riversa nel sangue quando l’organismo è “sotto stress”, utile in primo momento perché ci rende più lucidi.

Indebolisce le difese immunitarie; in medicina viene utilizzato a scopo antiinfiammatorio sotto forma di cortisone per arginare le reazioni immunitarie.

ORMONE DELLO STRESS


ORMONE DEL PIACERE

La DOPAMINA è un neurotrasmettitore prodotto dal cervello. Lavora nel sistema limbico, un circuito nervoso molto particolare che svolge la funzione di farci provare piacere quando facciamo qualcosa come mangiare, bere o quando ci innamoriamo.

Le droghe determinano un aumento di tale ormone nel cervello per cui creano dipendenza.

La carenza di DOPAMINA causa il morbo di Parkinson.


ORMONI SESSUALI

Sono gli ESTROGENI (prodotti dalle ovaie) per le donne ed il

TESTOSTERONE (prodotto dai testicoli) per l’uomo.

Determinano la maturazione sessuale maschile e femminile.

Il TESTOSTERONE (presente anche in parte nelle femmine) provoca

la crescita di peli ed agisce sulle ossa ed i muscoli rendendoli più

potenti, oltre a variare il tono di voce.

Gli ESTROGENI favoriscono le trasformazioni fisiche della donna,

sono indispensabili per la fertilità, ma anche per la salute delle ossa

e dell’apparato cardio-circolatorio.


ORMONE DELLA CRESCITA GH

• Il GH (Growth hormone) è l’ ormone della crescita.

• Viene sintetizzato dall’ipofisi

• E’ un ormone essenziale per la salute globale

dell’organismo e, come farmaco, cura il nanismo e altre

patologie come la denutrizione in seguito ad interventi

chirurgici o gravi ustioni o la S. di Prader Willy

• Ha acceso anche delle speranze come ormone

antinvecchiamento


ORMONI DELLA FAME

Sono la LEPTINA e la GRELINA, scoperti recentemente.

La LEPTINA è prodotta dalle cellule del tessuto adiposo, che

segnalano al cervello il loro stato di sazietà per cui se tale

ormone risulta presente in alta concentrazione nel sangue

diminuisce lo stimolo della fame.

La GRELINA, invece, è prodotta dallo stomaco quando è

vuoto e, quindi, agisce stimolando l’appetito.


Attualmente , si definisce ormone qualsiasi messaggero chimico in grado di provocare una

specifica reazione.

Come accade per i neurotrasmettitori del sistema nervoso, ogni cellula possiede per un

determinato ormone solo un tipo di recettore ma ad ogni ormone corrispondono più recettori

specifici , che determinano l’attività in base al recettore che lo lega.

Ad esempio l’adrenalina aumenta l'irrorazione della muscolatura scheletrica e la riduce a

livello cutaneo e del tratto gastrointestinale.

Gli ormoni non hanno esclusivamente effetti di stimolo, ma rappresentano sofisticati

informatori fra le cellule. Vengono prodotti dalle ghiandole endocrine e da numerosi altri

organi oppure da cellule specializzate.

Lo stesso cervello è un organo endocrino ed anche le cellule immunitarie producono ormoni

in grande varietà.

Di primaria importanza sono gli ormoni ipotalamici, piccoli peptidi chiamati ““fattorifattori didi rilascio”rilascio”

(releasing(releasing factors,factors, RF,RF, oo releasingreleasing hormones,hormones, RH)RH) che stimolano la parte anteriore dell’ipofisi

(adenoipofisi) a produrre vari ormoni.

L’ipotalamo presenta un fondamentale doppio legame con l’ipofisi: di tipo strutturale,

costituendo la neuroipofisi, e di tipo “umorale”, ovvero tramite ormoni, con l’adenoipofisi.

Ciò fa dell'ipotalamo una struttura appartenente sia al sistema nervoso che a quello endocrino

con caratteristiche e funzioni tali da farla ritenere la più efficace struttura organica in grado di

funzionare da trasduttore psiche-soma.



BRAIN-ENDOCRINE

STRESS

THE HPA AXIS

HPA axis

PVN

Anterior

Pituitary

Adrenal

Gland

CORTISOLO

-ve

-ve

CRF

ACTH

IPOTALAMO

IPOFISI


CRF

Regulates basal and stress-induced release of pituitary ACTH

Detected in cerebral cortex, hypothalamus, anterior pituitary, adrenal glands, testis, ovary, gut, heart, and lungs

Three homologus neuropeptides Urcortin I, Urcortin II, and Urcortin III

CRF gene expression can be altered (catecholamines, serotonin, cytokines, glucocorticoids)


CRF-continued

CRF R1

Corticotrophs of the anterior pituitary

Mediates actions of the HPA axis and anxiety-related behavior CRF R2

Brain and periphery

Regulation of feeding behavior and cardiovascular function


POMC

Proopiomelanocortin (POMC)

Binding of CRF with CRF R1 on corticotrophs

Simulation of POMC mRNA synthesis

ACTH release


ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS

(CORTISOLO)

Two receptors

Mineralocorticoid receptors

Hippocampus and sensory and motor nuclei outside the hypothalamus

Regulation of basal expression of ACTH, CRF and AVP

Glucocorticoid receptors Hypothamic PVN, brainstem catecholaminergic cell groups,

amygdala, hippocampus, pituitary

Termination of the HPA axis response to stress


ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS

CORTISOLO

Fetal organ maturation (esp. lungs)

Metabolism (stimulates gluconeogenesis)

Immune system (anti-inflammatory,

immunosuppression)

Maintain vascular tone


REGULATORS OF THE

HPA AXIS

Cytokines (leukemia-inhibitory factor (LIF),

interleukin-6 (IL-6)

Stimulatory on POMC gene expression and ACTH

expression

Vasopressin (AVP)

Potentates the effects of CRF on ACTH release

Chronic stress

Noradrenaline


NEGATIVE FEED-BACK

Mediated by glucocorticoids at the level of the

pituitary and hypothalamus

TWO PHASES

Rapid feedback (inhibition of CRF and ACTH

release)

Delayed (down regulation of CRF and POMC

gene expression)


CIRCADIAN RHYTHMICITY

Supraoptic nucleus (SCN)

Peak glucocorticoids just before active period

CRF required


HPA AXIS

AND STRESS RESPONSE

ACUTE STRESS

Systemic and neurogenic

Short term, enhanced secretion of ACTH and glucocorticoids

IMMUNOLOGICAL STRESS

Stimulation by inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF-


HPA AXIS

AND STRESS RESPONSE

Repeated stress

Habituation

Chronic stress



SINDROME DI

CUSHING

Sindrome di Cushing malattia endocrina dovuta a eccesso di cortisolo (tumori del surrene o dell’ipofisi)

… i sintomi psichiatrici sono parte

integrante della sindrome….

Disfunzione affettiva, mania, disturbi di

ansia, disfunzione cognitiva, idea suicidaria

sono presenti in molti pazienti con questa

sindrome.

La depressione è un sintomo comune nella

sindrome di Cushing.

Harvey Cushing descrisse la sindrome ….


Obesità,

ipotrofia

muscolare

FENOTIPO DELLA SINDROME DI CUSHING


Sindrome di Cushing


Obesità viscerale ipertensione arteriosa IGT, diabete mellito dislipidemia aterosclerosi ↑ incidenza patologie CV

Disturbi ciclo/desiderio sessuale irsutismo acne

Insonnia, agitazione labilità emotiva depressione, euforia, psicosi disturbi cognitivi


SINDROME DI CUSHING: CLASSIFICAZIONE

Sindrome di Cushing ACTH-dipendente

• Malattia di Cushing (adenoma ipofisario)

• Sindrome di Cushing da secrezione ectopica

(microcitoma polmonare, carcinoide bronchiale)

Sindrome di Cushing iatrogena

Trattamento cronico con steroidi sintetici

Sindrome di Cushing ACTH-indipendente

Lesione surrenalica (adenoma, carcinoma)

Pseudo Cushing’s Syndrome:

• Depressione

• Alcoolismo

• Obesità


Condizioni di iperattivazione “funzionale”

dell’asse HPA (o pseudo Cushing)

Invecchiamento

Obesità

Alcoolismo

Depressione

Eating disorders


INSUFFICIENZA SURRENALICA:

SINTOMI PSICHIATRICI

Sindrome da sofferenza cerebrale nel 5- 20%

(disordine elettrolitico e disidratazione)

Alterazione memoria, Confusione delirio stupore coma

Depressione nel 20- 40%

Apatia

Povertà di pensiero e iniziativa

Astenia

Social withdrawal

Psicosi nel 20- 40%

Irritabilità

Negativismo

Agitazione

Allucinazioni - Pensieri paranoidi

Postura bizzarra o catatonica

Disturbi percettivi: uditivi, tattili, gustativi e olfattivi

Il Disturbo psichico può manifestarsi precocemente e precedere i segni clinici classici della

malattia;solitamente regredisce dopo trattamento sostitutivo surrenalico ma può persistere anche

per mesi dopo il trattamento (sia di tipo chirurgico che medico).


Depressione

Sindrome di Cushing


La depressione è caratterizzata da una

iperattività dell’ asse HPA che rispecchia la

risposta neuroendocrina allo stress.

EVIDENZE

I farmaci antidepressivi riducono l’attività

dell’asse HPA e lo loro efficacia si associa a tale

effetto endocrino.

Da oltre 40 anni innumerevoli studi riportano

una condizione di ipercortisolismo nella

depressione


ATTIVAZIONE

CATECOLAMINE

e ASSE HPA

STRESSSTRESS Risposta dell’individuo ad una

modificazione ambientale

intesa come minaccia

all’integrità psicologica o

fisiologica

dell’individuo


STRESS = REAZIONE DI

ADATTAMENTO

LIMITATA NEL TEMPO

CON EFFETTI FINALI POSITIVI E

VANTAGGIOSI

DISTRESS = STRESS PROLUNGATO

CHE CONDUCE A EFFETTI FINALI

DANNOSI E SVANTAGGIOSI


L’iperattività dell’asse HPA nella depressione

è epifenomeno del disturbo psichiatrico

oppure è causa della depressione ?


Disfunzioni del Circuito dell’Umore

(depressione): Cause

Un dato rilevante, osservato nei soggetti affetti da

episodio depressivo maggiore, riguarda gli alti

livelli ematici di cortisolo, l’ormone implicato nella

risposta allo stress.

Lo stress genera un rilascio di glucocorticoidi (cortisolo) e

ormoni per il rilascio di corticotropine, e di citochine pro-

infiammatorie.

Nella depressione, l’interruzione della trasmissione serotoninergica,

noradrenergica e dopaminergica compromette il circuito di feedback

regolatorio che permette di interrompere la risposta allo stress.

Da un punto di vista sintomatologico, ciò si rifletterebbe nella

percezione di fatica, nell’inappetenza e nella perdita della libido, così

come nell’ipersensibilità al dolore.

(Maletic et al., 2007)


Biol Psychiatry 2001, 49:391-404

… una delle caratteristiche primarie dell‘iperattività dell’asse HPA è la ridotta sensibilità agli effetti inibitori del

test di soppressione con desametasone e al DEXA-CRH test.

Poiché gli effetti dei glucocorticoidi sono mediati da recettori intracellulari,incluso il recettore GR, numerosi studi hanno

considerato la possibilità che il numero e / o la funzione dei GRS siano ridotti nei pazienti depressi.

TEORIA DELLA RESISTENZA

GLICOCORTICOIDE



ORMONI

TIROIDEI

Gli ormoni tiroidei giocano un ruolo vitale nello sviluppo fetale e influenzano i processi metabolici di tutti i tessuti per tutto il corso della vita. I principali ormoni tiroidei sono la tetraiodotironina (T4) e la triiodotironina (T3). La tiroide è la sola fonte di produzione di T4. Produce anche T3, ma la maggior parte di T3 è prodotta esternamente alla tiroide per trasformazione di T4 in T3.

ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC


Modulano l’attività noradrenergica (aumento

della sintesi di noradrenalina, soprattutto nel

locus coeruleus, aumento dell’espressione dei

recettori alfa e beta adrenergici)

Modulano l’attività del sistema serotoninergico

(aumento livelli serotonina influenza sul

comportamento affettivo/cognitivo



Ruolo fondamentale nello sviluppo cerebrale:

regolano i processi associati alla

differenziazione cerebrale crescita

assonale e dendritica, sinaptogenesi,

migrazione neuronale e mielinizzazione.

In assenza di ormoni tiroidei alterazioni

qualitative e quantitative di neuroni (corteccia

cerebrale, corteccia visiva e uditiva,

ippocampo e cervelletto).



I. Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipotiroidismo: 50%

II. Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipertiroidismo: 28%

III. La depressione clinica si manifesta nel 40% dei soggetti

con ipotiroidismo conclamato

IV. Nella popolazione psichiatrica la percentuale di

ipotiroidismo è del 3 – 8 %

V. Nella depressione refrattaria si osserva disfunzione

tiroidea nel 50% dei pazienti.



DEPRESSIONE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE

Tiroxina (T4) normale o

T4 si riduce con miglioramento depressione

… mentre una elevata T4 è anche un

indicatore favorevole di risposta ad

antidepressivi


T3 normale o

possibile effetto iponutrizione sindrome da bassa T3

più spesso livelli circolanti di T3 normali accanto a T4 elevati : ipotesi di ridotta conversione T4 in T3 per ridotta attività di enzimi “desiodasi” presenti anche nel cervello.



Il TSH è il parametro più sensibile della funzione ipofisaria

Livelli esprimono ipotiroidismo o attivazione centrale

dell’asse

Livelli esprimono ipertiroidismo o ipofunzione centrale

dell’asse

Nella depressione il TSH è normale o ridotto secondo alcuni

autori, mentre altri rilevano TSH appena elevato (comunque

inappropriatamente rispetto ai livelli T4)



Un gruppo italiano (Bartalena) ha dimostrato che,

mentre nei soggetti sani il TSH ha un picco

notturno, nei depressi questo picco

è ridotto o assente

secondo questi autori, nella depressione c’è una

ipoattività centrale dell’asse



Esiste una proteina che facilita il trasposto degli

ormoni tiroidei dal sangue al cervello.

È stato documentato che nella depressione questa

proteina è in quantità ridotta e può determinare

disponibilità ridotta di T4 nel cervello.

Ripercussione su 5HT (riduzione)



Terapia combinata antidepressivi + T3 o T4 risulta efficace in:

1° episodio depressione

studi randomizzati, doppio cieco

depressione refrattaria



CONCLUSIONI

La maggior parte dei pz depressi ha livelli normali di T4, T3 e TSH, ma

evidenza di alterata funzione tiroidea che include:

a. T4 elevata rispetto a controlli anche se nel range di norma

b. risposta ridotta di TSH al TRH nel 25% , risposta esagerata nel 10%

c. livelli aumentati di anticorpi antitiroide nel 15% casi

d. concentrazione TRH aumentata nel liquido CR

Le alterazioni tiroidee anche se minime possono essere indotte da

alterazioni neuro-trasmettitoriali centrali (serotonina, NA) e, a loro volta, la

somministrazione di ormoni tiroidei può compensare tali alterazioni

(aumento sintesi serotonina e aumento recettori per NA)


Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 8, No. 6, 2012


CASO CLINICO Uomo 32 anni, caucasico

Portato in reparto d’urgenza con una storia di diversi giorni di intensa cefalea, stanchezza ed

allucinazioni (attaccato da pipistrelli).

Non aveva dormito da 6 giorni ed i familiari riferiscono una anamnesi positiva per insonnia,

frequenti risvegli, russamento negli ultimi mesi.

TSH 92,5 mIU/mL (v.n. 0,42-4,82 mIU/mL) alcuni giorni prima senza aver iniziato la terapia

sostitutiva.

Ha avuto una storia di non-Hodgkin, trattato con chemioterapia nei precedenti 4 anni e RT, in

remissione.

I farmaci assunti al momento del ricovero erano:

CETIRIZINA, FEXOFENADINA, ALPRAZOLAM.

L'esame fisico ha rivelato un maschio caucasico obeso (BMI 35,0

kg/m2 ).

Frequenza cardiaca 106, ampia circonferenza del collo (19 pollici)

agitato, comportamento belligerante.

Non segni di assunzione di alcool o sostanze illecite.


CASO CLINICO

Data la sua obesità , la scarsa qualità del sonno ed il russamento, è stata eseguita

una polisonnografia.

Questa ha consentito di rilevare un indice di apnea / ipopnea (AHI) di 61,5 (normale

< 5) con indice di disagio respiratorio (RDI) di 96,5 (normale < 5), indicando una

grave apnea ostruttiva in sonno .

Una terapia con CPAP è stata avviata con successo.

È stato dimesso in buone condizioni dopo soli due giorni di degenza.

Ha iniziato la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e non ha avuto eventi

neuropsichiatrici ricorrenti.


CASO CLINICO - CONCLUSIONI

La presentazione clinica di questo paziente è coerente con l’ipotesi di una

“mixedema madness” esacerbata da una coesistente grave OSAS.

I disturbi psicologici associati ad ipotiroidismo sono da tempo riconosciuti

dalla letteratura internazionale.

Che l’ipotiroidismo fosse associato a psicosi è infatti un dato ampiamente

riconosciuto in medicina; già nel 1888 il Committee on Myxedema of the

Clinical Society of London aveva postulato un legame tra i due aspetti

della salute.

Il termine “mixedema madness” è stato successivamente coniato da Asher

nel 1949.

Il 15 % dei pazienti con ipotiroidismo può essere esposto a psicosi.


ASSE GH/IGF-I

secrezione spontanea diurna ma assente il fisiologico aumento secretorio notturno. La riduzione della secrezione notturna di GH persiste durante recupero da depressione marker endocrino di mancata guarigione ?

ridotta responsività agli stimoli classici (compreso GHRH) e risposte paradosse a GnRH e TRH

normali livelli circolanti di IGF-I

PROLATTINA

Normale secrezione spontanea

responsività a stimoli

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI

Secrezione spontanea FSH, LH normale

Normale risposta a GnRH

ALTERAZIONI NEUROENDOCRINE

MINORI NELLA DEPRESSIONE



ORMONI E

IMMUNITÀ

IMMUNITÀ

Cortisolo e catecolamine

E’ ormai accertato che il cortisolo e le catecolamine - i prodotti della

reazione da stress – disregolano la bilancia immunitaria in dipendenza

dalla durata della risposta allo stress

Stress acuto effetto stimolante sul SI incremento della produzione di

anticorpi e proliferazione dei LT (cortisolo) e stimolazione dei LB e

delle cellule NK (catecolammine)

Stress cronico il cortisolo – o prolungate terapie cortisoniche – e le

catecolamine inibizione della risposta Th1 e dislocazione sul profilo

Th2

Il cortisolo ottiene questo effetto inducendo il rientro dei LT nella milza,

bloccando la produzione di citochine e inibendo l’attività delle cellule

NK, fino a sollecitare quella dei LT soppressori

Cervello ed apparato

CRH

E’ documentato l’effetto inibitorio di una sovrapproduzione di CRH sull’asse

gonadico, con alterazione della produzione di testosterone ed estradiolo problemi nella sfera sessuale e riproduttiva e alterazioni a livello del sistema

immunitario, a sua volta fortemente influenzato dagli ormoni sessuali

Prolattina

A concentrazioni fisiologiche, in presenza di IL-2, promuove l’attivazione

delle cellule NK e la crescita dei LT, cooperando alla differenziazione dei LT

helper in Th1. Ad alte concentrazioni, invece, sopprime l’attività delle cellule

NK.

Melatonina

La quota di melatonina non sottoposta alle variazioni ritmiche nelle 24 ore

(tono di base di melatonina) ha una funzione di stimolo sul circuito Th1

IMMUNITÀ



ORMONI E

ALIMENTAZIONE

GRELINA, LEPTINA, INSULINA SEGNALI DI APPETITO: tra i segnali di appetito troviamo la GRELINA, ormone prodotto dallo stomaco prima dei pasti. La grelina si lega ai recettori presenti sui neuroni AgRP/Npy attivandoli, antagonizzando così l’azione della leptina e dell’insulina. SEGNALI DI SAZIETA’: sono la LEPTINA e l’INSULINA prodotti rispettivamente dal tessuto adiposo e dal pancreas, in quantità proporzionali alle riserve energetiche. Questi si legano ai recettori presenti sui due set di neuroni, inibendo i neuroni AgRP/Npy e stimolando quelli Pomc/Cart. PYY3-36 è, invece, prodotto dalle cellule della mucosa intestinale dopo i pasti. Infine vi sono altri due ormoni CCK, colicistochenina, e GLP-1, glucagone like petpide 1, entrambi prodotti dall’intestino e dal duodeno. Questi stimolano il nervo vago a livello locale; lo stimolo viene inviato al SNC nel nucleo del tratto solitario, che fa sinapsi con i nuclei LHA e PVN, determinando una diminuzione dell’assunzione di cibo.


GRELINA, LEPTINA, INSULINA LEPTINA

Polipeptide di 167 aminoacidi della famiglia delle citochine.

Prodotto dal tessuto adiposo in particolare quello sottocutaneo addominale.

I livelli ematici circolanti sono circa proporzionali alla quantità di grasso corporeo:

bassi nei malnutriti (digiuno e perdita di peso), alti negli obesi (eccesso di alimenti e

sovrappeso).

Il gene che l’esprime è detto OB e fu clonato per la prima volta a metà degli anni

novanta; il prodotto del gene OB fu detto leptina dal greco”leptos” che significa

sottile infatti iniettato nel topo provoca diminuzione del peso corporeo e della

massa grassa.

Attiva un recettore della famiglia delle citochine, simile al recettore per l’interferone,

GH, ed eritropoietina il cui effetto è quello di generare una serie di reazioni a

cascata che attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione regola l’espressione

del gene.

Circola nel sangue e serve come segnale metabolico di “energia sufficiente”.

GRELINA, LEPTINA, INSULINA La ragione che spinge l’Uomo verso il cibo è il frutto di un complesso processo

influenzato da meccanismi intrinseci correlati allo stato di alternanza fra fame e

sazietà (omeostasi metabolica) e meccanismi estrinseci dettati dal richiamo

soggettivo che il cibo è in grado di destare in ciascuno di noi.

Le strutture nervose coinvolte nei meccanismi intrinseci sono: l’ipotalamo e l’insula;

mentre quelle coinvolte nei meccanismi estrinseci sono: l’amigdala che codifica

l’aspetto emozionale dello stimolo e la corteccia orbitofrontale che usa questa

informazione per guidare il comportamento secondo i bisogni dell’individuo.

Via omeostatica

L’attivazione della via POMC (propiomelancortina) – CART (fattore che regola la

trascrizione per cocaina ed anfetamina) mediante leptina ed insulina inibisce

l’appetito e aumenta il metabolismo, quindi aiuta a ridurre le scorte energetiche

(anoressia). Questa azione è controbilanciata dagli altri neuroni del nucleo

arcuato che producono GABA e neuropeptide Y che esercitano sui neuroni POMC

un’azione inibitoria.

Via della ricompensa alimentare

Include neuroni dopaminergici che proiettano al VTA (area del tegmento ventrale) al

nucleo accubens, all’amigdala, all’ippocampo e alla corteccia prefrontale.

GRELINA, LEPTINA, INSULINA

GRELINA

Polipeptide a 28 amino acidi.

Sintetizzato nelle cellule epiteliali del fundus dello stomaco, ma anche da rene, placenta,

ipotalamo e ipofisi. Le concentrazioni ematiche variano nell’arco della giornata:

aumentano a digiuno, calano dopo un pasto.

2 effetti riconosciuti (e forse altri)

Legandosi al recettore (scoperto nel 1999) favorisce la secrezione di GH esercitando

un’azione modulatoria: integrandosi con l’azione della somatostatina e con il fattore

ipotalamico GHRH, regola la secrezione dell’ormone - quando e quanto

Recentemente si è pensato che funzioni da regolatore dell’attività neuronale ipotalamica

promuovendo l’attività nutrizionale. E’ un regolatore dell’equilibrio energetico.

Aumenta la sensazione di fame agendo sui centri della fame ipotalamici: aumentano le

concentrazioni durante il digiuno, ed iniettato favorisce la sensazione di fame.

I neuroni primari producono due classi di neuropeptidi, che hanno come terget i neuroni secondari : Neuropeptidi anoressigenici: prodotti dai neuroni Pomc/Cart, in seguito a segnali di sazietà, inibiscono l’assunzione di cibo;sono rappresentati da: Cart (cocaina and anphetamine ragulated transcript) chiamato così perché i suoi livelli aumentano in seguito ad assunzione di cocaina e anfetamine e da α-MSH (melanocyte stimulating hormone) deriva dal precursore Pomc in seguito al suo clivaggio post-traduzionale. Neuropeptidi oressigenici: prodotti dai neuroni Npy/AgRP, in seguito a segnali di fame, stimolano l’assunzione di cibo; sono rappresentati da AgRP (agouti related protein)antagonista di α-MSH e da Npy (neuropeptide y).

GRELINA, LEPTINA, INSULINA

MODELLO “DUAL CENTER”

Stellar nel 1954, ipotizzò che nell’ipotalamo vi fossero due centri distinti che regolano

la fame e la sazietà e li chiamò:

“Feeding center”, costituito dal nucleo dell’ipotalamo laterale LHA, la sua

eliminazione causa l’anoressia e “Saziety center”, costituito dal nucleo ventromediale

VMN e dal nucleo paraventricolare PVN, la sua eliminazione determina obesità.

Il modello è tuttora valido.

“Saziety center“

Il centro della sazietà è rappresentato dai nuclei VMN e PVN, i quali esprimono due

tipi di recettori, il recettore della melanocortina di tipo 4, MC4R, e il recettore per il

neuropeptide Y, Y1R.

Al primo si lega il neuropeptide α-MSH con funzione inibitoria e il neuropetide AgRP,

antagonista che si lega al recettore occupando il sito di legame per α-MSH,

impedendo così l’inibizione di questi neuroni. Questi due neuropeptidi fanno parte

del pathway della melanocortina.

Il legame di Npy al recettore Y1R disinibisce questi neuroni.

Nei soggetti obesi la leptina non è diminuita ma perde efficacia

Sono i recettori ipotalamici per la leptina che perdono la sensibilità e quindi sviluppano una resistenza alla leptina come segnale

I livelli di leptina d’altra parte diminuiscono con la perdita di massa grassa e questa variazione ha dimostrato di essere un segnale più efficace

dell’aumento.

Quindi mentre livelli elevati di leptina che dovrebbero indurre un comportamento di astinenza dal cibo, questi possono essere vanificati

da uno stato di “leptino-resistenza”, cui segue riduzione della disponibilità biologica dell’ormone

Livelli diminuiti di leptina segnalano efficacemente che occorre mettere in atto un comportamento di ricerca del cibo.

ALCUNE CONSIDERAZIONI

Anche il sonno è capace di far variare il livello delle molecole segnale che controllano la bilancia

energetica

Soggetti costretti a dormire solo 4 ore per due giorni di seguito hanno avuto una sensibile

riduzione di leptina e un aumento del 28% della grelina, che regola la fame in senso positivo

Quindi in chi dorme troppo poco aumenta la fame e diminuisce il senso di sazietà

ALCUNE CONSIDERAZIONI - 2

Sindrome Metabolica

(IDF Consensus WorldWide Definition, Berlino, Aprile 2005)

Obesità centrale ( m. > 94 cm ; f. > 80 cm )

+ 2 dei seguenti fattori

• Glicemia basale > 100 mg% o IGT

• P.A. > 130 / 85 mmHg

• TG > 160 mg %

• HDL-Colesterolo < 45 mg %

Ormoni e tessuto adiposo

Testosterone: riduce la dimensione degli adipociti promuovendo la lipolisi

Estrogeni: azione controversa (lipolitica? Lipogenetica? Ritenzione idrica)

Progesterone: determina un aumento sia del numero che del volume degli adipociti

nella parte bassa del corpo (fianchi, cosce, gambe)

Insulina: promuove la lipogenesi, inibisce la lipolisi ed è in grado di accrescere sia

le dimensioni che il numero degli adipociti

Ormoni tiroidei: ad alte dosi hanno effetto lipolitico per incremento della spesa

energetica

Catecolamine e GH: effetto lipolitico

Cortisolo: aumenta il volume degli adipociti nella parte centrale del corpo.

Funzionalità Tiroidea e Obesità

Non esistono differenze significative nei livelli circolanti di TSH, FT4,

FT3 tra soggetti obesi e soggetti normopeso

Esiste una correlazione positiva tra Spesa Energetica basale (BMR),

totale 24h (TEE), e livelli plasmatici di FT3

L’iperalimentazione provoca un incremento dei valori di T3 ma non di

T4

La restrizione calorica e il digiuno comportano una riduzione di FT3

Nel soggetto obeso è raccomandabile uno screening iniziale della

funzione tiroidea con la sola determinazione del TSH, al fine di

identificare le forme subcliniche di iper e ipotiroidismo (AME – 2007)

TIPOLOGIA DEL SOGGETTO OBESO

IPERFAGIA PRANDIALE

ESALTATA SENSAZIONE DI FAME

STIMOLI EMOZIONALI DESTABILIZZANTI (emotional eating)

ANSIA / DEPRESSIONE ( CHO cravers, B.E.D.)

DIETA O TERAPIE INCONGRUE

SEDENTARIETA’ / IPOCINESIA

ENDOCRINOPATIE E INSULINORESISTENZA

TERAPIE PSICHIATRICHE (litio, triciclici, neurolettici, risperidone, etc

ENDOCRINOPATIE ASSOCIATE A OBESITA’ IPOTALAMO - IPOFISI - TIROIDE

Deficit Di GH

Ipotiroidismo Primitivo

Nanismo Di Laron

S.Prader-willy

Ipotiroidismo Centrale

Ipogonadismo Ipogonadotropo

S. Di Cushing

SURRENE

Malattia di Cushing

PANCREAS

Insulinoma

Insulinoresistenza

Terapia Insulinica

OVAIO

S. dell’ovaio policistico

Ipogonadismo primitivo

TESTICOLO

Ipogonadismo primitivo

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