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Il percorso clinico-diagnostico della coppia infertile

Epidemiologia e fattori di rischio di infertilità maschile

A. Garolla

CATTEDRA DI PATOLOGIA CLINICA - Direttore Prof. Carlo Foresta -

CENTRO REGIONALE DI CRIOCONSERVAZIONE DEI GAMETI MASCHILI

MASTER “MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE”

25/27-03-2009

In Italia….

L’infertilità interessa il 10% della popolazione maschile

Su 300.000 matrimoni all’anno il 20% delle coppie presenta problemi di infertilità

Delle coppie infertili, il 30-50% dei casi sono da ricondursi ad infertilità maschile

Infertilità in Italia

300.000 matrimoni/anno100.000 convivenze di fatto/anno

40.000 – 60.000 coppie infertili/anno

20.000 – 30.000 maschi infertili/anno

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Distribuzione delle coppie infertilisecondo le cause di infertilità

Fattore sia maschile che femminile (15.6%)

Infertilità idiopatica (13.1%)

Infertilità maschile (34.9%)

Fattore multiplo femminile (5.8%)

Altro (1.2%)

Fattore tubarico (13.3%)

Infertilità endocrino-ovulatoria (4.7%)

Endometriosi (5.9%)

Ridotta riserva ovarica (4.5%)

Poliabortività (1.1%)

Azoo 10%

Asteno 30%

Terato 10%Oligo 5%

OAT 20%

Normo 25%

Infertilita’ maschile

sperm count (x106/ej)40x106/ej

Azoo Oligo NormoInfertility Fertility

Fertility vs Infertility Andrologia oggi

Genetica eBiologia Molecolare

Endocrinologia eInfertilità

Imaging eInfertilità

Immunologia dellaRiproduzione

Endocrinologia eMetabolismo

Imaging eDisfunzione Erettile

Ipogonadismo

Crioconservazione

ClinicaInfertilità

ClinicaDisfunzione Erettile

MalattieSessualmente

TrasmesseAgeing

Seminologia e Biologia Cellulare

OncologiaAndrologica

Prevenzione

Medicina della sessualità

Transessualismo

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Diagnostic categories in 2120 infertile men

Cryptorchidism6%

Obstruction/Subobstruction

12%

Genetic15%

Idiopathic25%

Varicocele28%

Other14%

InfectionsTraumaEndocrineImmunologicIatrogenicEnvironment

Principali fattori di rischio maschili• Criptorchidismo• Varicocele• Traumi testicolari• Infezioni del tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti,…)• Cause iatrogene (pregressa chirurgia,

chemioterapia,…)• Malattie sistemiche ed endocrine• Esposizione a fattori ambientali e occupazionali• Torsione del funicolo spermatico• Tumori del testicolo• Familiarità per infertilità e poliabortività• (Cause genetiche: Y microdel, AR CAG, etc)

• Obesità

• Fumo

• Malnutrizione

• Ridotta attivitàfisica

• Stress psichico

• Abuso di caffeina

• Abuso di alcool

• Fattori tossici ambientali- radiazioni- campi elettrici o magnetici- pesticidi - solventi

Fattori di rischio modificabili Fattori di rischio con evidenze limitate

Fattori ambientaliStili di vitaEndocrine disruptorsFumo di sigarettaTemperatura scrotaleEtàVestiario e biancheria intimaFamiliarità per infertilità e poliabortività

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Giovani

Popolazione italiana 0-18 aa: 5.500.000

Varicocele 360.000 Criptorchidismo 165.000 Ipogonadismo 60.000 Ipotrofia testicolare 350.000 Malattie sessualmente trasmesse 10.000 Problematiche sessuologiche 15.000 Ipospadia e anomalie congenite 55.000

Tot 1.000.000

Adulti

Popolazione italiana 18-50 aa: 13.700.000

Infertilità 800.000 Ipogonadismo 100.000 Malattie sessualmente trasmesse 200.000 Ex-criptorchidismo 320.000 Tumore del testicolo 48.000 Varicocele 2.700.000 Problematiche sessuologiche 1.300.000

Tot 5.500.000

Cause di infertilità maschile

Cause sconosciute 35-40%Varicocele 20-25%Alterazioni genetiche 10-15%Infezioni tratto riproduttivo 10-12%Danno ambientale o iatrogeno 4-6%Criptorchidismo 4-5%Traumi testicolari 3%Ostruzione vie seminali 2%Cause endocrine 2%Fattori immunologici 1%

Varicocele

Male population in Italy 18-50 aa. 13,7 million

20% Varicocele 2,7 million

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Varicocele e Infertilità

300.000 matrimoni/anno 15%

coppie infertili45.000 coppie

40% causa maschile

18.000 soggetti40%

con varicocele

7.200 soggetti

X 32 anni

230.000 soggetti

Criptorchidismo

Popolazione italiana 18-40 aa: 9.2 milioniPrevalenza criptorchidismo: 3.5%

320.000 ex-criptorchidi

Infertilità Tumore testicolo

Ipogonadismo

Tumore testicolare

USA 8000 casi/annoUK 1500 casi/annoItalia 1500 casi/anno

Età insorgenza: 15-40 anni

Ipogonadismo Ipogonadismo primario

Klinefelter (0.2% maschi): 58.000 Anorchia (0.005% maschi): 1.500 Tumori (?): 5.000 Testicolopatie associate ad infertilità (12% dei soggetti

infertili): 2.000/anno Ipogonadismo secondario

Ipo ipo – Kallmann (?): 30.000= 90.000 – 100.000

Ipogonadismo età-correlato LOH (35% ultrasettantenni):

= 3.000.000

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Epidemiologia

Tutte le patologie del tratto riproduttivo maschile sono aumentate di frequenza negli ultimi 20 anni:

Infertilità Tumore del testicolo Criptorchidismo Ipospadia

From: Skakkebaek NE et al., 2001

Testis cancer

Impairedspermatogenesis

Impairedspermatogenesis

Undescended testis

Impairedspermatogenesis

Undescended testis

Hypospadias

Testicular dysgenesis syndrome

Distribution of diagnoses in infertile male patients(n = 1,000)

Diagnosis %•Idiopathic infertility 28.4•Varicocele 18.1•Hypothalamic/pituitary disorders 5.9•Seminal tract infections 11.6•Maldescended testes 7.6•Erectile dysfunction 2.8•Metabolic disorders 8.2•Testicular cancer 1.4•Others 16.0

Nieschlag et al. 2003

INFEZIONIIn letteratura non esistono dati certi sugli effetti delle infezioni

subcliniche del tratto riproduttivo sulla fertilità nell’uomo

Ipotetici effetti su

Ab anti spermatozoi, linfochineAlterazione morfologia spermatozooAlterazione dei processi di capacitazioneFunzione secretoria delle gh. Accessorie, epididimo

epididymis seminal vesicles prostate

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La relazione tra infezioni del tratto riproduttivo maschile e alterazioni dei parametri seminali è stata accettata dalla WHO nel 1992 e pertanto la valutazione diagnostica e l’eventuale trattamento medico rivestono un’importanza primaria nella valutazione della coppia infertile.

La maggior parte delle infezioni del tratto riproduttivo sono asintomatiche e si stima che circa il 10-20% dei soggetti infertili presenti un’infezione del tratto riproduttivo.

La presenza di GB nel seme è riconosciuta come indicatore di infezione ma non esiste una correlazione certa tra GB seminali (comunque rilevati) e infezione del tratto riproduttivo maschile.

INFEZIONI DEL TRATTO RIPRODUTTIVO MASCHILE

E. Coli

enterococco

Proteus mirabilis

Klebsiella

Clamidiatrachomatis

Micoplasma

Infezioni che siriscontrano nel tratto urogenitale maschile

Effects of Infection on Spermatogenesis- Acute and chronic orchitis and epididymo-orchitisAetiology: viral (mumps, coxsackie-B), bacterial (N. gonorrhoeae, C. trachomatis,

E. coli, other Enterobactericeae, etc.).• Impairment of spermatogenesis• Impairment of sperm function • Formation of sperm antibodies

- Accessory sex gland infectionsAetiology: E. coli and other Enterobactericeae, enterococci, N. gonorrhoeae,

C. trachomatis, U. urealyticum• Genital tract obstructions leading to oligozoospermia• Changes in seminal plasma composition

- Acute and chronic systemic infections• Hypogonadism

A

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A A

Aderisce a strutture superficiali degli spermatozoi mediante molecole di adesione di tipo 1 presenti sia sulla superficie nemaspermicadel pilum del batterio.L’emolisina del Coli potrebbe essere coinvolta nel meccanismo che porta alla rottura della membrana nemaspermica

Anessina VValuta l’esposizione della Fosfatidil-serina all’esterno della membrana cellulare.

Distingue cellule normali, apoptotiche e necrotiche

SPERMATOZOO IN FASE DI APOPTOSI

SPERMATOZOO VITALE

SPERMATOZOO NON VITALE

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Mycoplasmi

M. HominisU. Urealyticum

M. FermentansM. Genitalium

136/346 positivi all’U.U. (39%)

Aumento della viscosità

Diminuzione del pH

Oligozoospermia

Valutato solo U.U.

U. Urealyticum adherence and penetration to human spermcells.

(single-strand DNA) (double-strand DNA)

ARANCIO ACRIDINA

Valuta la resistenza della cromatina spermatica ad uno stress di (blanda denaturazione

con pH acido o heat-shock test) distinguendo mediante il fluorocromo AO la percentuale

di cellule con DNA bicatenario (verdi) e di cellule con DNA denaturato (rosse).

(v.n. cellule verdi >70%)

ACRIDINE ORANGE TEST

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Chlamydia Trachomatis

• Ha la maggiore prevalenza fra le infezioni batteriche sessualmente trasmesse.

• Secondo il WHO, vengono rilevati ogni anno nel mondo 90 milioni di infezioni da C. Trachomatis.

• E’ il fattore etiologico di circa il 50% delle uretriti non gonococciche

La capacità della C.T. di causare apoptosi nemaspermica a bassa concentrazione ed in un breve periodo di tempo suggerisce che gli spermatozoi possono essere danneggiati durante il transito nel tratto genitale femminile infetto.

Tunel Test(Terminal deoxynucleotidil transferase mediated d-UTP nick end labeling)

SPERMATOZOI CON DNA FRAMMENTATO

SPERMATOZOO CON DNA INTEGRO

Test per la valutazione del grado di frammentazione del DNA (fenomeno tardivo dell’apoptosi). Le rotture catenarie vengono marcate all’estremità 3’-OH terminale libera emettendo una fluorescenza verde.

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290 soggetti

HPV in semen samples

26 condilomi

66 partner con hpv

90 fertili

108 infertili

FISH

PCR10.2% (11)38.0+5.3108Infertilità

N° Età media PositivitàPCR e/o FISH

Condilomatosi 26 37.2+5.5 53.8% (14)

Partner con HPV 66 33.9+3.9 40.9% (27)

Controlli fertili 90 34.2+4.5 2.2% (2)

290 soggetti testati per HPV mediante PCR e FISH su Liquido Seminale

Media % spermatozoi HPV positivi nella popolazione

spermatica

HPV⁺ 25%

HPV⁻ 75%

DAPI RED

HPV positivo

33.5 ± 10.6

32.9 ± 13.9

31.8 ± 11.2

32.6 ± 10.7

Morfologia normale

%

175.5 ± 131.6

162.9 ±100.9

172.8 ± 110.2

167.6 ± 111.7

Spermatozoitotali(mil)

55.5 ± 17.6

33.9 ± 15.9 *

38.4 ± 13.2 *

36.2 ± 18.7 *

Motilità(a+b)%

30.0 ± 21.5 °7.7 ± 0.32.9 ± 1.911Infertilità

N° Volume (ml) pH

Concentrazionespermatozoi

(mil/ml)

Condilomatosi 14 2.6 ± 1.7 7.7 ± 0.2 53.5 ± 30.0

Partner con HPV 27 2.8 ± 1.2 7.6 ± 0.2 48.5 ± 23.0

Controlli fertili 2 2.5 ± 1.6 7.6 ± 0.2 60.5 ± 31.5

Parametri seminali dei soggetti affetti da HPV

* P < .05 vs fertili

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Si Stima che……

Oltre il 50% dei casi di infertilità maschile può essere risolto attraverso un appropriato e tempestivo approccio di tipo andrologico

IL RUOLO DELLA SCUOLA E DELLE ALTRE ISTITUZIONI

PROGETTO DI PREVENZIONE ANDROLOGICA PERMANENTE

P r o v i n c i a d i P a d o v a Assessorato ai Servizi Sociali

RISULTATI CLINICI

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Patologie rilevate con l’esame seminale

PREVENZIONE

In circa il 20% dei diciottenni che si sono sottoposti ad approfondimenti clinici è emersa una anomalia a caricodel liquido seminale

18,7%Anomalie morfofunzionali

14,3%Anomalie numeriche

2,2%Cripto/Azoospermia

Anni 2005-2006, 2006-2007e 2007-2008

Anomalie del liquido seminale riscontrate nei giovani che si sono sottoposti ad esame del LS:182 nel 2005-6, 277 nel 2006-7 e 308 nel 2007-8 Totale 722

Risultato dei 3 anni di Progetto di Prevenzione Andrologica Permanente

(Anni scolastici 2005-2006, 2006-2007 e 2007-2008)

Riscontro di 5 soggetti con Sindrome di Klinefelter su 1557 visite eseguite

Prevalenza del varicocele 25.7% tra tutti i soggetti coinvolti nel progetto

Nel 28.4% dei soggetti che si sono sottoposti alla visita riscontro di ipotrofia testicolare

Circa l’8% dei soggetti intervistati (2100) sente la necessità di rivolgersi al medico per problemi legati alla sessualità

Riscontro di 3 casi di neoplasia testicolare

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PAPILLOMAVIRUS (HPV)

Tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali non protetti il 10% ha mostrato una positività per l’HPV nel liquido seminale

E’ emersa una positività del’1% anche tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali protetti

Alterazione dei parametri seminali nei soggetti infetti

Valutazione dei parametri seminali nei 10 soggetti positivi per HPV