Caso Clinico “UNA TROMBOSI VENOSA VERAMENTE … · • Feb drenaggio di ascesso perianale; ......

Caso Clinico

“UNA TROMBOSI VENOSA

VERAMENTE SISTEMICA”

“Trombosi delle VSE … ma non solo”

Gastroenterologia 1 M. G. Lucà

Radiologia F. Sala

Neuroradiologia C. Agostinis

Immuneomatologia T. Lerede

Reumatologia M. Limonta

Medicina A. Brucato

17 aprile 2014

F. M. maschio 25 anni

trasferito in Gastroenterologia 1 da altro Ospedale il 30-6-2011 con indicazione atrasferito in Gastroenterologia 1 da altro Ospedale il 30-6-2011 con indicazione a

TIPS in recente diagnosi di sindrome diTIPS in recente diagnosi di sindrome di Budd Budd Chiari (BCS) e TVP femorale Chiari (BCS) e TVP femorale dx dx

Storia Clinica dal 2011• Feb drenaggio di ascesso perianale; Clexane 4000 U s.c. per 12 giorni

• Mar VP femoropoplitea superficiale dx; inizio TAO

• Mag ostruzione completa della Vena Femorale comune dx

• Giu da Coumadin a Sintrom

26-6-11 ricovero per febbricola ed edema arto inf dx … TAC:

trombosi incompleta della vena cava inferiore (VCI) estesa per 10 cm in lunghezza e 15

mm di diametro trasverso massimo

origina cranialmente allo sbocco della vena renale dx, mentre la vena renale sinistra è dilatata e

pervia; caudalmente il trombo giunge sino alla biforcazione delle vene iliache, pervie ma ectasiche;

trombosi completa femorale dx + incompleta femorale sinistra

trombosi completa delle venetrombosi completa delle vene sovraepatiche sovraepatiche (VSE) con trombo anche nella vena cava (VSE) con trombo anche nella vena cava

inferiore verso linferiore verso l’’ atrioatrio

epatomegalia disomogenea; asse splenoportale pervio, non ascite; adenomegalie

inguinali a dx.

trombosi incompleta del tratto intratoracico della vena cava inferiore con presenza di

formazione trombotica di 8 mm estesa per 13 mm in senso cranio-caudale; polmoni

nella norma.

• 30-6-11 stop TAO, iniziata eparina e.v. e trasferito

… all’arrivo:

• EO : condizioni generali buone, adenopatie inguinali dx, epatomegalia non dolente, esiti di

TVP all’arto in dx, PA 130/95, FC 80 bpm, Saturazione periferica dell’ossigeno 96 %

• EE di routine: WBC 7950/mcL (N 9140), RBC 4270/mcl, Hb 9.5 g/dL, MCV 74.7 fL, PLT’s 394000/mcL;

INR 2.48, fibrinogeno 183 mg/dL,

bilirubina tot/diretta 1.6/0.6 mg/dL, AST 20 U/L, ALT 20 U/l, GGT 114 U/l, ALP 86, LDH 326 U/L

protidemia 6.4 g/dL, albumina 2.54 g/dL, gammaglobuline 23.3%

colesterolo totale 99 mg/dL, trigliceridi 56 mg/dl

creatininemia 0.94 mg/dL, azotemia 31 mg/dL, Na 131 K 4.9 Cl 97 mmol/L, Ca 8.5 mg/dL

PCR 12.8 mg/dl

Bassi valori di sideremia, saturazione della transferrina, folati e B12

CEA, CA19-9 AlfaFP nei limiti.

Esame chimico-fisico delle urine: senza alterazioni di rilievo

ANA, c-ANCA, p-ANCA, AMA, ASMA, MPO, PR3 e tTG negativi; LAC pos, ACA IgM pos 71.

Sangue occulto fecale: negativo. Emocolture negative. HbsAg neg, HbsAb pos 342, AbHCv neg.

•ECG ed Rx Torace: non alterazioni

•ECOcardiogramma: escluse trombosi endocavitarie

•EGDS: non segni di ipertensione portale

SINDROME DI BUDD-CHIARI - BCS

ostacolo all’efflusso venoso epatico in qualsiasi tratto

compreso tra vene epatiche minori e l’atrio destro

indipendentemente dal meccanismo di ostruzione

PRIMARIAPRIMARIA in patologia venosa primitiva (trombotica o infiammatoria)

-Trombofilia acquisita

-Trombofilia ereditaria

-Fattori di rischio per trombosi

SECONDARIASECONDARIA a compressione estrinseca (resezione epatica, trapianto di

fegato, tumori del fegato, fegato policistico, …)

Fattori locali (poco frequenti)

•Neoplasie (epatiche, renali/surrenaliche, VCI, ADx)

•Cisti/ascessi epatici; FNH

•Resezione epatica/OLTx

•Cirrosi epatica

Murad SD, Ann Int Med 2009

BCS: FATTORI TROMBOFILICI

Fattori locali (poco frequenti)

•Neoplasie (epatiche, renali/surrenaliche, VCI, ADx)

•Cisti/ascessi epatici; FNH

•Resezione epatica/OLTx

•Cirrosi epatica

Fattori sistemici

1. Trombofilia acquisita

2. Trombofilia ereditaria

3. Fattori di rischio per trombosi

Trombofilia acquisita 44%

Disordini mieloproliferativi (MPD) 49%

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)

Emoglobinuria parossistica notturna (PNH)

Iperomocisteinemia 22%

Trombofilia ereditaria 21%

Fattore V Leiden (FVL) 12%

Mutazione del gene per il Fattore II (G20210A)

Deficit di proteina C - Deficit di proteina S

Antitrombina

Polimorfismo C677T MTHFR

Fattori di rischio per trombosi

Contraccettivi orali 33%

Gravidanza 6%

Neoplasie

Stati infiammatori sistemici (RCU) 23%

Murad SD, Ann Int Med 2009

BCS: FATTORI TROMBOFILICI

FATTORI DI RISCHIO PER TROMBOSI

PERCENTUALI MEDIE RIPORTATE IN LETTERATURA DAL 1997 AL 2006

AASLD practice guidelines. LD DeLeve. Hepatology, May 2009

Report commissione AISF. Coordinatore M Primignani. Febbraio 2008







RACCOMANDAZIONI AASLD PER LA DIAGNOSI

1. Rule out space occupying lesions, or malignant tumors, compressing or

invading the hepatic venous outflow tract

2. Seek clinical evidence for ulcerative colitis celiac disease, and for systemic

diseases

3. Routinely check for multiple, concurrent risk factors for thrombosyis

a. do not rule out a diagnosis of myeloproliferative disease solely on the basis of

normal peripheral blood count

b. when coagulation factor levels are below the normal range, do not regard

decreased levels of protein C, protein S or antithrombin as a primary deficiency

in the absence of a positive family history or screening

c. do not regard relatively weak thrombotic risk factors (factor V Leiden

mutation, prothrombin gene mutation, hyperhomocysteinemia, or oral

contraceptive use) as the only risk factor

BCS

FULMINANTEFULMINANTE encefalopatia entro 8 sett dalla comparsa dell’ittero

ACUTA ACUTA ascite intrattabile e necrosi epatocitaria senza circoli

collaterali, da breve periodo. Trombosi di tutte le VSE usuale

SUBACUTA SUBACUTA la più frequente, esordio insidioso, ascite e necrosi

epatocitaria anche minime, ipertensione sinusoidale ridotta dai

circoli venosi collaterali portali e delle vene epatiche. Trombosi di

tutte le VSE solo nel 30% dei pz

CRONICACRONICA si manifesta con le complicanze della cirrosi

Caratteristiche dei pz alla diagnosi (210 pz)

Ascite 83%

Dolore addominale 61%

Varici esofagee 58%

Encefalopatia 9%

Sdr epatorenale 7%

Epatomegalia 67%

Splenomegalia 52%Murad SD, Ann Int Med 2009

N. Menon, NEJM - 2004

ACUTAACUTA 26%26%

CRONICACRONICA 20%20%

ACUTA+CRONICAACUTA+CRONICA 53%53%

OBIETTIVI:

• risoluzione o stabilizzazione dell’occlusione VSE e/o VCI

• controllo delle manifestazioni cliniche e/o delle complicanze

• cura delle cause predisponenti

TUTTI I PAZIENTI DEVONO RICEVERE TERAPIA ANTICOAGULANTE previa profilassi del

sanguinamento g-i, prima possibile (INR 2-3). La TAO va mantenuta indefinitamente

Inoltre, deve essere messo in atto trattamento della malattia di base quando disponibile ed i

trattamenti per le conseguenze della ipertensione portale

� altre terapie per ristabilire l’efflusso venoso epatico sono la TROMBOLISI (locale o

sistemica), l’ANGIOPLASTICA (con o senza stent) e la TIPS (poco spazio per SHUNT

CHIRURGICO).

� il TRAPIANTO DI FEGATO è indicato in caso di progressione dell’insufficienza

epatica nonostante la detensione dell’ipertensione portale.

Consider initial management for recently diagnosed BCS in close connection with a

transplant Center

TERAPIA MEDICA - PROCEDURE RADIOLOGICHE - CHIRURGIA

BCS

-RAZIONALE: DECONGESTIONARE I SEGMENTI DEL FEGATO INTERESSATI

-E’ indicata in URGENZA in caso di rapido deterioramento della funzione

epatica, importante citolisi e insufficienza renale (più frequenti in caso di

trombosi portale)

-Fattibile in > 90% dei casi anche in presenza di trombosi portale

-Trombosi precoce di stent � infusione di eparina dopo puntura della vena

porta

-Stenosi/occlusione nel 70-87%. Meno frequente con stent ricoperti.

Necessaria “manutenzione”

TIPS

BCS

Radiologia in BCSRadiologia in BCS

Reperti radiologici nella sindrome di Budd-Chiari

Segni radiologici sospetti per vasculite

Diagnosi differenziali delle vasculiti nel caso in esame

Francesco Sala

Dip. Diagnostica per immagini

Reperti radiologici nella BCS – Fase acuta

- Stenosi/trombosi vene

sovraepatiche o VCI

- Frequente versamento

peritoneale

Reperti radiologici nella BCS – Fase acuta

- Enhancement precoce del lobo caudato

e delle porzioni centrali del fegato

intorno alla VCI con ridotto

enhancement del resto del fegato

- Enhancement ritardato delle porzioni

periferiche del fegato e porzioni centrali

ipodense (aspetto “flip flop”) per stasi

del mdc in vene capsulari

Reperti radiologici nella BCS – Fase subacuta

- Occlusione vene

sovraepatiche/VCI

- Enhancement disomogeneo (a

noce moscata) in fase venosa

portale, con iperdensità centrale e

ipodensità periferica, dovuto alla

congestione venosa

- Profili epatici normali

- Possibile ascite

Reperti radiologici nella BCS – Fase cronica

- Profili epatici lobulati

- Versamento peritoneale

- Circoli collaterali

- Fibrosi vene sovraepatiche

Reperti radiologici nella BCS – Fase cronica

- Circoli collaterali

- Ipertrofia del lobo caudato

- Noduli di rigenerazione

- Versamento peritoneale

Nel caso del nostro paziente …

… con quale affermazione sei d’accordo:

• si conferma la diagnosi di BCS

• vi è indicazione a TIPS in urgenza

• vi è indicazione a valutazione pre-trapianto

• tutte le precedenti

… all’arrivo:

• EO …………………

• EE: ……………………….

• EGDS: non segni di ipertensione portale

Discussione Multidisciplinare

(Chirurgo dei Trapianti, Radiologo Interventista, Cardiochirurgo, Ematologo ):

1. APPROCCIO TERAPEUTICO IMMEDIATO (TERAPIA MEDICA / CHIRURGICA / TIPS):

- assenza di sintomi riconducibili ad ostruzione acuta e di ipertensione portale

- non indicazione attuale a trapianto di fegato per la BCS

- trombosi non databile (verosimilmente non recente) e parziale

- per l’estensione prossimale della trombosi, impossibile creare un filtro di eventuali emboli

verso l’Arteria Polmonare (né proponibili trombectomie chirurgiche)

- non indicati rivascolarizzazione endovasale della trombosi delle VSE né confezionamento di

shunt portosistemico (TIPS)

- indicazione a proseguire solo con terapia medica.

2. ITER SUCCESSIVO: indagini per chiarire la etiologia della trombosi

Discussione Multidisciplinare

(Chirurgo dei Trapianti, Radiologo Interventista, Cardiochirurgo, Ematologo ):

1. APPROCCIO TERAPEUTICO IMMEDIATO (TERAPIA MEDICA / CHIRURGICA / TIPS):

- assenza di sintomi riconducibili ad ostruzione acuta e di ipertensione portale

- non indicazione attuale a trapianto di fegato per la BCS

- trombosi non databile (verosimilmente non recente) e parziale

- per l’estensione prossimale della trombosi, impossibile creare un filtro di eventuali emboli

verso l’Arteria Polmonare (né proponibili trombectomie chirurgiche)

- non indicati rivascolarizzazione endovasale della trombosi delle VSE né confezionamento di

shunt portosistemico (TIPS)

- indicazione a proseguire solo con terapia medica.

2. ITER SUCCESSIVO: indagini per chiarire la etiologia della trombosi

Riassumendo Riassumendo ……

PRIMA DOPO

TIPS si no

TROMBOFILIA PRIMARIA ? SECONDARIA ?

OLTx no no

MALATTIA DI BASE ??? ???

ricerca delle cause ericerca delle cause e

di malattie infiammatorie sistemichedi malattie infiammatorie sistemiche

… cosa cercare ?

• MICI

• vasculite

•malattia mieloproliferativa

•trombofilia congenita

•tutte le precedenti

… iter diagnostico successivo

TAC T + A + P: … circoscritto addensato mantellare lobare inf sx (su possibile base vascolare);

trombosi delle VSE alla confluenza in VCI; trombosi subtotale della VCI pre-atriale dx di 14 mm; pervio

il tratto retroepatico; completa trombosi della VCI dalla confluenza delle vene iliache sino all’altezza

dello sbocco della vena renale dx attualmente dilatata; vena renale sx più craniale rispetto alla

trombosi; opacizzazione un poco ritardata degli assi venosi iliaci; buona opacizzazione delle vene

femorali; … non masse patologiche.

• RSS + ECO anse intestinali: reperti di normalità

• ECO controllo AAII: a dx trombosi della vena femorale superficiale; vena poplitea pervia,

comprimibile; aneurisma del diametro di 25 mm circa dell’Arteria femorale superficiale nel tratto

medio della coscia (vasculite da M. di Behcet?); a sx asse venoso femoropopliteo pervio, comprimibile

•• RivalutazioneRivalutazione anamnestica anamnestica : positiva per : positiva per aftosi orale

• valutazione dermatologica e oculistica: confermata pseudofollicolite (prevalente all’arto

inferiore dx) (test della Patergia dubbio); esclusa uveite, ma evidenziato quadro di sospetto

pretrombosi retinica

• rivalutazione TAC polmone (anche per intercorrente minima emottisi): possibile alterazione

aneurismatica in sede di trombosi (embolia?) dell’arteria polmonare sx

• tipizzazione HLA: B51 assente

… iter successivo

• rivalutazione TAC polmone (anche per intercorrente minima

emottisi): possibile alterazione aneurismatica in sede di trombosi

(embolia?) dell’arteria polmonare sx

AngioTC polmone: ispessimento (infiammatorio probabile) delle pareti del ramo

inferiore dell’arteria polmonare sx con ipertrofia delle arterie bronchiali

corrispondenti; trombosi subtotale del ramo arterioso polmonare inferiore sx;

trombosi completa del ramo segmentario basale laterale sx cui corrisponde

circoscritto addensato infartuale subpleurico; pervi i rami per il lingulare ed il

basale posteriore; analoga trombosi arteriosa di rami segmentari e

subsegmentari basali laterali a dx; bilaterale forte ritardo di circolo polmonare

con opacizzazione laminare delle vene polmonari dei lobi inferiori (non si esclude

patologia vascolare periferica – non dimostrabile direttamente).

… iter successivo

•CoroTC: negativa per stenosi/aneurismi

•RM encefalo: … lo studio dei seni venosi evidenzia assenza di flusso nella

porzione verticale del seno sagittale superiore; riduzione di flusso nel seno

trasverso di dx

•RIVALUTAZIONE REUMATOLOGICA: consigliata terapia con Azatioprina in

associazione alla terapia steroidea

DIAGNOSI DI VASCULITE SISTEMICA DA M DI BEHCET (ANGIO-BEHCET)

• VALUTAZIONE REUMATOLOGICA: CONFERMATA MALATTIA DI BEHCET

• TRATTAMENTO STEROIDEO AD ALTE DOSI (BOLI DI METILPREDNISOLONE DA 1 GR/DIE X 3 GIORNI

DAL 11/07 AL 13/07/11 E QUINDI PREDNISONE 65 MG/DIE DAL 14/07/11).

• ESCLUSA INDICAZIONE A TRATTAMENTO ENDOVASALE DELL’ANEURISMA DELL’ARTERIA

POLMONARE

DIAGNOSI DI VASCULITE SISTEMICA DA M DI BEHCET (ANGIO-BEHCET)

• VALUTAZIONE REUMATOLOGICA: CONFERMATA MALATTIA DI BEHCET

• TRATTAMENTO STEROIDEO AD ALTE DOSI (BOLI DI METILPREDNISOLONE DA 1 GR/DIE X 3 GIORNI

DAL 11/07 AL 13/07/11 E QUINDI PREDNISONE 65 MG/DIE DAL 14/07/11).

• ESCLUSA INDICAZIONE A TRATTAMENTO ENDOVASALE DELL’ANEURISMA DELL’ARTERIA

POLMONARE

… diagnosi finale, terapia, follow-up

Trasferito in Medicina per prosecuzione cure il 26-7-11 con diagnosi di

VASCULITE SISTEMICA DA M DI BEHCET (ANGIO-BEHCET) con sindrome di Budd-Chiari ... In

corso trattamento immunosoppressivo con steroide e Azatioprina

TERAPIA/DIE

-DELTACORTENE 60 MG

-AZATIOPRINA 50 MG

-CLEXANE 6000 U X 2 s.c.

-LANSOPRAZOLO 30 MG

FOLLOW-UP SUCCESSIVO

-REUMATOLOGIA

-CENTRO TAO

-NEURORADIOLOGIA

Diagnosi radiologica diDiagnosi radiologica di vasculite vasculiteLa TC del paziente La TC del paziente ““col senno di prima e poicol senno di prima e poi””

Reperti radiologici nella sindrome di Budd-Chiari

Segni radiologici sospetti per vasculite

Diagnosi differenziale delle vasculiti nel caso in esame

Francesco Sala

Diagnostica per immagini

TC ADDOME E TORACE del 7/7/11

Rilievi TC addome

• Trombosi delle vene

sovraepatiche ( )

• Trombo isolato allo sbocco della

vena cava in atrio dx ( )

• Trombosi della vena cava e delle

vene iliache

• Segni di anomala perfusione

epatica senza lesioni sostitutive

del fegato


Rilievi TC addome


sovraepatiche


vena cava in atrio dx


vene iliache ( )



del fegato


Rilievi TC addome


sovraepatiche


vena cava in atrio dx


vene iliache



del fegato

Rilievi toracici della TC del 7/7/11

Embolia polmonare lobare inferiore sn con piccolo

aneurisma dell’arteria polmonare

Le pareti dell’aneurisma sono ispessite

Addensato subleurico basale laterale sn

Non noduli polmonari o alterazioni dell’interstizio

Analisi dei rilievi addominali alla luce del sospetto

clinico di vasculite

trombosi con stenosi cavale e pareti con enhancement (vasculite?) esempio di trombosi cavale senza vasculite

Analisi dei rilievi toracici alla luce del sospetto

clinico di vasculite

aneurisma dell’arteria polmonare sn con enhancement delle pareti

Analisi dell’aorta e delle emergenze dei tronchi

sovraortici alla luce del sospetto clinico di vasculite

- aorta toracoaddominale e vasi sovra-aortici normali

- successivo riscontro ecografico (8/7/11) di aneurisma dell’arteria poplitea

Inquadramento radiologico

• Per identificare il tipo di vasculite responsabile delle manifestazioni del

caso in esame è stata considerata la diagnosi differenziale delle vasculiti

polmonari.

• Tre sono i pattern radiologici nei quali si possono raggruppare in

numerosi tipi di vasculite:

• 1. Vasculiti con noduli polmonari ed addensati polmonari focali

• 2. Vasculiti con addensati polmonari diffusi

• 3. Vasculiti con aneurismi e stenosi delle arterie polmonari di grande e

medio calibro

Vasculiti polmonari• Interessamento polmonare ( %)

• VASCULITI DEI GROSSI VASI

• Arterite a cellule giganti G rara

• Arteriti di Takayasu G 50-80

• VASCULITI DEI VASI MEDI

• Poliarteritie nodosa molto rara

• Morbo di Kawasaki NO

• VASCULITE DEI PICCOLI VASI

• Associate ad anticorpi contro il citoplasma dei neutrorifii (ANCA)

• Granulomatosi di Wegener G 90

• Sindrome de Churg-Strauss G 70

• Poliangite microscopica 50

• Associazione a deposito di immunocomplessi

• Porpora de Schönlein-Henoch 5

• Vasculite crioglobulinemica primitiva rara

• Morbo di Behçet * 5

• Vasculiti asociate a patologia del tessuto connetivo *

• Sindrome di Goodpasture * 60-80

• Granulomatosi sarcoidea necr otizzante 100

* Vasculitie non inclusa nella classificazione di Chapel Hill G: origine granulomatosa

Diagnosi differenziale radiologica delle vasculiti polmonari

1. Vasculiti con noduli ed addensati polmonari focali

•Granulomatosi di Wegener

• Noduli polmonari multipli (solitamente 2-4

cm) prevalentemente subpleurici e

peribronchiali

• I noduli possono essere escavati (50%)

• Alterazioni a vetro smerigliato da

emorragia alveolare

• Stenosi tracheali e bronchiali

• Fibrosi polmonare interstiziale, linfonodi

mediastinici ingranditi, pneumotorace (per

apertura delle cavitazioni nodulari nella

pleura)

•Sindrome di Churg Strauss

• Addensati polmonari transitori e

multifocali, a volte periferici, riscontrabili

nella fase eosinofila o vasculitica

• Può simulare la polmonite eosinofila

• La cavitazione dei noduli è rara

• Versamento pleurico

• Si associa pericardite (versamento

pericardico, miocardite)

• Sindrome di Churg Strauss

Sindrome di Wegner


2.Vasculiti con affezione degli spazi aerei per emorragie polmonari diffuse

• Sindrome di Goodpasture •Poliangioite microscopica

• Spazi aerei occupati, addensati

parenchimali e opacità a vetro

smerigliato

• Noduli centrolobulari

• Ispessimento dei setti interlobulari

• Vasculite sistemica dei piccoli vasi con

associate glomerulonefrite

• Segni di emorragia polmonare

• Versamento pleurico

• Fibrosi interstiziale da sanguinamenti

ripetuti

Sindrome di Goodpasture


3.Vasculiti con aneurismi o stenosi dei vasi polmonari di calibro di

grande o medio• Arterite di Takayasu

•Fase iniziale:

• ispessimento murale dell’aorta aorta o dei

sui rami (aspetto ad anello)

• enhacement della parete indice di attività di

malattia

•Fase Tardiva:

• stenosi dell’aorta toracica e abdominale,

delle arterie succlavie, delle arterie carotidi

comuni e delle arterie renali

• Dilatazione dell’aorta ascendente

• Dissecazione dell’aorta

• Le arterie polmonare sono coinvolte dal 50 al

80% dei casi

• Dilatazione del tronco dell’arteria polmonare

• Stenosi o occlusione dei rami principali,

segmentari o subsegmentari

• Trombosi dei rami prossimali

• Shunt sistemico-polmonare

• Alterazioni del parenchima polmonare con aree di

basso coefficiente di attenuazione per

ipoperfusione

• Ispessimenti pleurici e alterazioni reticolari o

lineari subpleuriche per TEP o "shunts" sistemico-

polmonari

Arterite di Takayasu


3.Vasculiti con aneurismi o stenosi dei vasi di calibro di grande o medio.

• Morbo di Behçet

• Aneurismi delle arterie polmonari.

• Occlusione delle arterie polmonari ( trombosi o stenosi).

• Infarto polmonare.

• Emorragia polmonare.

• Trombosi della vena cava.

• Aneurisma dell’aorta o delle arterie coronarie.

Manifestazioni toraciche della sindrome di Behçet

• Interessamento dei vasi toracici nel 25% dei casi (prima

causa di exitus nel Behçet ), i vasi colpiti più

frequentemente sono le vene

• Causa di aneurisma (65%) o di stenosi-occlusione (35%)

dell’arteria polmonare

• Prima causa assoluta di aneurisma dell’arteria polmonare

(per infiammazione dei vasa vasorum)

• L’aneurisma dell’arteria polmonare è un segno prognostico

negativo, elevato rischio di exitus (30% entro due anni)

• Emottisi per rottura di aneurismi polmonari o fistole

bronchiali

Aneurisma arteria polmonare

Radiographics. 2004 May-Jun;24(3):801-8.

Thoracic manifestations of Behçet disease at CT. Hiller N, Lieberman S, Chajek-Shaul T, Bar-Ziv J, Shaham D.

Trombosi polmonare in situ

Apparato cardiovascolare Behcet

Fibrosi endomiocardica

Trombo intracardiaco

Pseudoaneurisma periaortico

Aneurismi periferici

Apparato digerente: intestino

La sede più colpita è la regione ileocecale (d.d. Crohn)

Fenomeni flogistici possono determinare ulcere, stenosi e dilatazioni ileali

Successivi controlli (ottobre 2011)

Sviluppo di circoli collaterali intraepatici per persistenza della trombosi delle vene sovraepatiche

Sviluppo di circolo collaterali della parete addominale per persistenza della trombosi della VCI

Successivi controlli

progressiva riduzione del calibro dell’aneurisma e pervietà dell’arteria polmonare del lobo inferiore sn

Considerazioni radiologiche

• La diagnosi radiologica di vasculite necessita, in assenza di reperti eclatanti

(quadri tipici di aortite), di notevole supporto dalle informazioni cliniche per

ricercare ed interpretare reperti altrimenti poco specifici (alterazioni

polmonari a vetro smerigliato da vasculite? Embolia polmonare o trombosi in

situ? Beçhet o Morbo di Crohn?) e per condurre l’esame con la tecnica più

corretta.

• L’accuratezza nella interpretazione delle immagini è più elevata grazie alla

correlazione clinica.

• L’integrazione permette di scegliere l’opzione terapeutica più appropriata

(filtro cavale in Beçhet?)

Quesito 1 – queste sono le due sequenze angiografiche

eseguite sul paziente

Angio RM arteriosa

Quesito 1 – queste sono le due sequenze angiografiche eseguite sul

paziente

Angio RM venosa



Quale patologia è in causa?

1) aneurisma

2) trombosi venosa

3) trombosi arteriosa

4) meningite



Quale patologia è in causa?

1) aneurisma

2) trombosi venosa

3) trombosi arteriosa

4) meningite

luglio 2011 avi vena.avi

Risposta 1: trombosi venosa

• Spiegazione con eventuale

materiale illustrativo e/o

riferimenti bibliografici ove

richiesto

Seno sagittale superiore

Quadro normale

Risposta 1: trombosi venosa

• Spiegazione con

eventuale

materiale

illustrativo e/o

riferimenti

bibliografici ove

richiesto

Quadro normale

seno trasverso dx

Follow-up

luglio 2011 gennaio 2012 ottobre 2012 aprile 2014

.

Neuro-Behcet: 5-10%

casi

- parenchimali

(meningo-encefalite)

75-80%

- non parenchimali: 20%

Lancet Neurol, 2009

Note bibliografiche

Tunc R, Saip S, Siva A, Yazici H. Cerebral venous thrombosis is

associated with major vessel disease in Behcet’s syndrome.

Ann Rheum Dis 2004; 63: 1693–94.

Yalcindag FN, Batioglu F, Ozdemir O, Cansizoglu E, Egin Y, Akar N.

Soluble endothelial protein C receptor levels in Behcet patients with

and without ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2008; 246: 1603–08.

Adnan Al-Araji, Desmond P Kidd. Neuro-Behçet’s disease: epidemiology,

clinical characteristics, and management. Lancet Neurol 2009;8:182-

204.

Il trattamento anticoagulante e le trombosi

splancniche

Teresa Lerede e Anna Falanga

Centro emostasi e trombosi

USC Immunoematologia e Medicina Trasfusionale

Trattamento della trombosi venosa profonda, Linee guida

ACCP 2012, 9° edizione

CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419S–e494S

Trattamento della trombosi addominale, Linee guida

ACCP 2012

- In patients with symptomatic splanchnic vein thrombosis (portal, mesenteric, and/or

splenic vein thromboses), we recommend anticoagulation over no anticoagulation.

- In patients with incidentally detected splanchnic vein thrombosis (portal, mesenteric,

and/or splenic vein thromboses), we suggest no anticoagulation over anticoagulation.

- In patients with symptomatic hepatic vein thrombosis, we suggest anticoagulation

over no anticoagulation.

- In patients with incidentally detected hepatic vein thrombosis, we suggest no

anticoagulation over anticoagulation.

Chest 2012;141;e419S-e494S

Cause di trombosi venosa viscerale

• Cirrosi

• Condizioni protrombotiche

• Neoplasie (epatiche, pancreatiche, sindromi mieloproliferative)

• Sepsi (locale o sistemica)

• Schistosomiasi/aspergillosi

• Pancreatiti

• Post-chirurgiche (trapianto fegato, splenectomia)

• Contraccettivi orali

• Gravidanza/puerperio

• Malattie infiammatorie croniche intestinali

• Sindrome di Behçet

Rischio trombotico nella Malattia di Behçet

«Veins are more frequently affected, resulting in both superficial

thrombophlebitis and deep venous thrombosis wich occur in 30-40%

of patients. Thromboses of the superior and inferior vena cava (occur 0,2-0,9% of

cases), of dural sinuses and of supra-hepatic veins (Budd Chiari Syndrome in 2-3,2%

of patients), and pulmonary arterial aneurysm (1%) can occur… The pathogenesis

of thrombosis

in BD is still not known»

Mendes et al, Journal of Autoimmunty, 2009

Budd-Chiari syndrome in association with Behçet’s disease:

review of the literature.

Carvalho et al, Sao Paulo Med J. 2011;129(2):107-9

Databases for Budd-Chiari syndrome and Behçet’s disease

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Cochrane Budd-Chiari 0 0 -syndrome and Behcet disease

Embase Budd-Chiari 71 38 22 case reportssyndrome and 10 case seriesBehcet disease 2 prognostic studies

2 reviews2 case-control studies

Lilacs Budd-Chiari 0 0 -syndrome and Behcet disease

PubMed Budd-Chiari 45 37 21 case reportssyndrome and 9 case seriesBehcet disease 3 prognostic studies

2 reviews2 case-control studies

Nel caso del nostro paziente… dal punto di vista della terapia

anticoagulante... passo dopo passo

•Prima diagnosi di trombosi venosa profonda

•Rivalutazione a due mesi della TVP

•Evoluzione del quadro trombotico

•Diagnosi di Malattia di Behcet


anticoagulante

A marzo 2011: dopo circa un mese da intervento chirurgico per drenaggio

di ascesso perianale (eseguito con profilassi con EBPM per 12 giorni),

TVP asse femoro-popliteo destro.

Non eseguita ricerca trombofilia né altro.

Quale trattamento?:

1. Iniziare subito la terapia anticoagulante con EBPM a dosaggio terapeutico, seguita

da embricatura e shift all’anticoagulante orale entro 5-7 giorni dall’inizio.

2. Eseguire prima prelievi per esami per trombofilia e poi iniziare la terapia con EBPM

3. Eseguire subito la terapia anticoagulante con EBPM e proseguire almeno tre mesi

con EBPM, poi fare l’embricatura


anticoagulante

Maggio 2011: dopo due mesi di TAO con Coumadin (a Brescia), all’ecocolordoppler

persiste ostruzione completa della vena femorale dx nonostante adeguata scoagulazione.

Con quale affermazione siete d’accordo:

•Quadro trombotico senza segni di ricanalizzazione, necessaria variazione terapeutica

•Quadro trombotico senza segni di ricanalizzazione, necessari esami di approfondimento

•Quadro trombotico stazionario prosegue la terapia anticoagulante orale allo stesso

dosaggio


anticoagulante

Giugno 2011: In corso di TAO (shift da Coumadin a Sintrom per cefalea) recidiva/

evoluzione del quadro trombotico con trombosi della v. cava inf., trombosi delle vene

sovraepatiche, TVP incompleta femorale controlaterale... trasferimento da Brescia a

Bergamo... successivo riscontro embolia polmonare e trombosi dei seni cerebrali.

DOMANDA:

Cosa fare per quanto riguarda la terapia anticoagulante?

Opzioni:

•Aumentare l’intensità della TAO (INR range: 3-4)

•Passare ad altro anticoagulate (eparina)

In previsione di manovre invasive viene sospesa la TAO e

iniziata UFH e.v. con monitoraggio dell’APTT ratio (range: 1,5-2,5)


anticoagulante

Luglio 2011: Dimesso dal Reparto di Medicina con diagnosi di Malattia di Behcet, in

terapia anticoagulante con EBPM 4000 UI x 2/die (+ la terapia immunosoppressiva)

Riferito all’Ambulatorio di Reumatologia

Ottobre 2011: Rivalutato nel nostro Ambulatorio, in corso di sola profilassi con EBPM.

Rilevata anche presenza di eterozigosi della mutazione G20210A della protrombina.

Positività LAC e aCL inziale, non confermata.

Visto il quadro di recidiva/evoluzione trombotica seppur nell’ambito di vasculite

sistemica in malattia di Behcet viene consigliata ripresa e prosecuzione della terapia

anticoagulante almeno per un anno, quindi rivalutazione.

Linee guida ACCP 2012, 9° edizione:

“In patients with a second unprovoked VTE, we recommend extended anticoagulant

therapy over 3 months of therapy in those who have a low bleeding risk, and we

suggest extended anticoagulant therapy in those with a moderate bleeding risk’’

Cosa dice la letteratura sulla terapia anticoagulante nelle trombosi venose profondenella malattia di Behcet?

“The hepatic venous outflow obstruction in Behçet’s disease is often associated withother types of venous thrombosis and the prognosis may be favorable with medicalinterventions, including anticoagulation treatment ….” Carvalho et al, Sao PauloMed J. 2011

“The therapeutic approach towards thrombosis in Behçet's disease differssignificantly among rheumatologists from different countries (Israel, Turkey, USA).The different prevalence of the disease in these countries may explain thisdifference. A randomised controlled prospective trial is needed in order todetermine the exact role of anticoagulant treatment in BD” Tayer Shifman et al, ClinExp Rheumatol. 2012

“In patients with a new deep vein thrombosis, 90% of respondents would intensifyimmunosuppression. More than half would also anticoagulate” Turkstra et al, ClinExp Rheumatol 2012

“Resolution of intracardiac and pulmonary thrombi without anticoagulation in apatient with Behçet's disease: a case report” Samrah et al. Clin Exp Rheumatol 2013

La sindrome di Behcet

Clinical Manifestations

Clinical manifestations

Musculoskeletal

• usually monoarticular or

oligoarticular, and non-deforming

• typically resolve spontaneously

within a few weeks.

• literature reviews suggest that the

sacroiliac joint is rarely involved in BS

• Papulopustular lesions seem to be

more common among BS patients

with arthritic complaints.

Papulopustolar lesions

Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

Ocular

• observed in 40–60% of all patients

with BS

• bilateral eye involvement, frequent

recurrence, manifested primarily by

panuveitis, followed by isolated

posterior and anterior uveitis

• risk of developing visual acuity loss

over long-term follow-up

Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

Neurological

• 3–25% of patients with BS

� 70–80% have parenchymal

involvement (pyramidal signs,

hemiparesis, sphincter

disturbances and behavioural

changes).

• Non-parenchymal disease oftentimes

present with symptoms suggestive of

intracranial hypertension, due mostly

to dural venous sinus thrombosis

formation

• Finally, Kulahli et al. demonstrated

that sensorineural hearing loss and

vestibular disturbances in BS are

more prevalent (about 50% of BS

patients) than previously recognized.Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

Treatment regimens for parenchymal NBD should be based on:

• Poor prognostic factors include

�young age at onset,

�combined involvement of brainstem and other CNS areas

�spinal cord involvement

� frequent attacks

�dependence to corticosteroids

�progressive course

�presence of pleocytosis and increased protein content at initial

CSF study

Clin Rheumatol (2010) 29:683–686

Gastrointestinal

• Right upper quadrant abdominal

pain, followed by diarrhoea and

gastrointestinal bleeding, oftentimes

due to mucosal ulceration with

subsequent haemorrhage.

• Gastrointestinal ulcers are single,

deep and round or oval in shape,

with a localized distribution, whereas

multisegmental lesions are

uncommon

• In spite of the difficulties of

distinguishing BS from inflammatory

bowel disease, the rarity of rectal or

perianal involvement and fistula

formation in the former may assist in

diagnosis

Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

Gastrointestinal involvement

• Fifteen to twenty percent of patients with BD have intestinal problems,

categorized as intestinal BD.

• There is no consensus on the management of intestinal BD to date. Since

intestinal BD shows similar symptoms as CD and UC, corticosteroids, 5-

aminosalicylic acid (5-ASA), azathiopurine (AZA), 6-mercaptopurine (6-MP)

etc. are used

• Based on the high medical need, a study with Humira is ongoing in

patients with BD in Japan. Once completed, an application for the

approval of the indication will be filed in Japan.

Miscellaneous

• Renal involvement (~6%) is usually

mild and characterized by

glomerulonephritis.

• Renal amyloidosis (type AA) is one of

the prognostic factors affecting

survival in BS and is more likely to

occur in patients with vascular

involvement.

Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

Vascular, Pulmonary and Cardiac

• most common presentation is the

development of venous thrombosis

• The arterial system is involved in

3–12%. The most common lesions

are aneurysm,occlusions and

stenoses of the aorta, femoral and

pulmonary arteries

• The prognosis of patients with

arterial involvement is poor, with

death rates of 13.5%

• Cardiac involvement is a rare

manifestation and includes

pericarditis, endocarditis with

valvular lesions, myocarditis,

intracardiac

thrombosis,endomyocardial fibrosis,

coronary vasculitis and myocardial

aneurysm formation

PAA

Drugs 2012; 72 (17): 2223-2241

General consideration

• Due to the lack of an etiologic agent, the treatment is symptomatic

without consensus.

• No prognostic criteria exist, although there is evidence that young men

are at higher risk in general, particularly with respect to losing useful

vision, or developing vascular and neurological manifestations, than

women

• Physicians taking care of patients with BD should be aware that the

disease is intermittent in its manifestations in the majority of patients,

and that symptoms vary both in their recurrence rate and healing time

• The goals are the functional recovery of a visceral involvement (eye, CNS)

and prevention of relapse (s).

Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:20

Corticosteroids (1)

• No randomized controlled trials assessing the efficacy of corticosteroids in

BS are available…

• For severe, life-threatening manifestations of BS, pulse-dose steroids

(intravenous Solu-Medrol [methylprednisolone sodium succinate] 1 g,

given daily) are often used for 3 days. In addition, low dose prednisone or

an equivalent steroid preparation is sometimes used on an as-needed

basis for mild flares

Drugs 2012; 72 (17

Rheumatology 2006 Mar; 45 (3): 348-52

Colchicine (1)

• Colchicine has been used frequently to treat the mucocutaneousmanifestations

• Colchicine has been investigated in three randomized trials.

• Aktulga et al.[2] did not show any clear benefit of colchicine fortreatment of orogenital ulcerations.

• Yurdakul et al.[3] randomized 116 patients to either colchicine or placebo;the primary outcome measure was absence of mucocutaneous lesionsover 2 years. The authors concluded that, while colchicine was ineffectivefor oral ulcers and papulopustular lesions, there appeared to be animprovement in arthritis in both sexes. Among women only, there was anapparent reduction in both genital ulcer and EN formation.

• Davatchi et al.[4] conducted a doubleblind, placebo-controlled crossovertrial evaluating the efficacy of colchicine in BS patients without majororgan involvement. Patients in the colchicine arm demonstratedimprovement in overall disease activity as well as orogenital aphthae,pseudofollicular lesions and EN

Drugs 2012; 72 (17

Haematologica 1980 Jun; 65 (3): 399-402

Arthritis Rheum 2001 Nov; 44 (11): 2686-92

Rheumatol 2009; 19 (5): 542-9

Azathioprine (1)

• Yazici et al.[2] conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to

evaluate the efficacy of azathioprine on eye disease in BS.

– In this study, the incidence of new eye disease in BS patients without pre-

existing eye disease was lower in the azathioprine-treated group than in the

placebo group.

– In patients with underlying eye disease, the azathioprine arm had fewer

occurrences of ocular involvement in the unaffected eye than the placebo

group.

– Moreover, the incidence of hypopyon uveitis was lower in patients treated

with azathioprine.

– Finally, BS patients treated with azathioprine also showed beneficial effects in

terms of extraocular manifestations, with reductions in frequency of both

arthritis and ulcerative lesions.

Drugs 2012; 72 (17)

N Eng J Med 1990 Feb 1; 322 (5): 281-5

Azathioprine (1)

• Hamuryudan et al.[2] reviewed outcomes of 85% of the previously enrolled

patients, including

– decrease in visual acuity

– development of blindness

– emergence of extraocular BS manifestations.

• The data revealed that

– the incidence of blindness and new ocular disease in the original azathioprine

treated arm was lower than in the placebo group

– there was a trend toward fewer extraocular manifestations among

azathioprine- treated patients compared with controls.

– early intervention with immunosuppressive therapy may avert the

deleterious consequences of ocular disease in BS patients.

Drugs 2012; 72 (17)

Arthritis Rheum 1997 Apr; 40 (4): 769-74

Cyclosporine (1)

• Several trials have suggested that cyclosporine may have a beneficial effect on

the ocular manifestations of BS.

• A randomized, single-masked trial comparing CsA 5 mg/kg with monthly

intravenous cyclophosphamide 1 g in patients with active uveitis

– improved visual acuity at 6 months in the CsA-treated arm

– benefit was not sustained at 2 years.[2]

– no difference in the frequency of ocular flares between the two arms.

• Potential problems with the study

– small numbers of patients

– unbalanced matching

Drugs 2012; 72 (17)

Br J Ophthalmol 1992 Apr; 76 (4): 241-3

Cyclosporine (1)

• Randomized, double-blind trial, 96 Japanese patients with ocular BS were given

either CsA 10mg/kg daily or colchicine 1mg daily.(2)

– At the end of 16 weeks, both the frequency and the severity of ocular attacks

were reduced in patients who received CsA.

– CsA-treated patients demonstrated improvements in other clinical

parameters.

– The authors did note that adverse effects were more common in the CsA

group (p < 0.05).

• An open trial with ciclosporin A in seven patients with venous thrombosis

reported complete remission of thrombophlebitis within 2 months without

residual venous insufficiency and no recurrences as long as treatment was

continued (3)

Drugs 2012; 72 (17)

Lancet 1989 May 20; 1 (8647): 1093-6

Ann Rheum Dis 2009;68:1528–1534

Cyclophosphamide (1)

• Evidence is derived largely from case reports/series and retrospective studies;

many of these patients received cyclophosphamide along with high-dose steroids

• European League Against Rheumatism (EULAR) guidelines suggested that

cyclophosphamide be used preferentially for life-threatening manifestations,

including nervous system involvement and vascular disease, namely aneurysm

formation.[2]

• A 2012 retrospective study of 40 BS patients with CNS manifestations (most

commonly meningoencephalitis and cerebral vein thrombosis) suggested a benefit

from concomitant corticosteroids and intravenous cyclophosphamide.[3]

• Hamuryudan and colleagues[1] published two retrospective studies that

suggested a possible benefit of cyclophosphamide (in conjunction with

corticosteroids) for management of aneurysm formation

Drugs 2012; 72 (17)

Ann Rheum Dis 2008 Dec; 67(12): 1656-62

Ann Rheum Dis 2009;68:1528–1534

• There was significantly more information on the therapeutic effect of

infliximab compared with etanercept and adalimumab

• Infliximab has receveid therapeutic indication for “Behcet’s disease

complicated with refractory uveoretinitis which does not respond to

conventional therapies” (2) since 2006

• in the absence of a randomized controlled trial but given the unmet

needs of these patients, only with a prospective studies

© 2011 Elsevier Inc. All rights reserved. Semin Arthritis Rheum

41:61-70

Rheumatology (Oxford) 2007;46:736-41

Only 1 randomized, double blind, placebo-controlled trial…

• Etanercept was successful in sustaining remission for oral ulcers and nodular

lesions in significantly more patients than placebo

• Absence of a difference between the etanercept and placebo group on

papulopustular lesions

• No significant difference between the 2 groups regarding genital ulcers

• Similarly, the effect of etanercept on arthritis was not conclusive

• No information on vital organ involvement because this was an exclusion

criterion

• Due to the small size sample?


Rheum 41:61-70


Rheum 41:61-70

Ocular Immunology & Inflammation, 20(1), 18–26,

2012

• L’obiettivo di utilizzare una “corticosteroid-sparing therapy” è quello di controllare

l’infiammazione mantenendo dosaggi di steroide inferiori ai 10 mg di equivalente

prednisonico/die

• Il tasso di controllo dell’infiammazione a 6 mesi con adalimumab/infliximab come

steroid –sparring si aggira intorno al 60% , percentuale ben maggiore del 20-40% a 6

mesi ottenibile con i farmaci risparmiatori di steroide convenzionali

• L’obiettivo di utilizzare una “corticosteroid-sparing therapy” è quello di controllare

l’infiammazione mantenendo dosaggi di steroide inferiori ai 10 mg di equivalente

prednisonico/die

• Il tasso di controllo dell’infiammazione a 6 mesi con adalimumab/infliximab come

steroid –sparring si aggira intorno al 60% , percentuale ben maggiore del 20-40% a 6

mesi ottenibile con i farmaci risparmiatori di steroide convenzionali

Useful messages: corticosteriods

• Tapering of background corticosteroid treatment, used in about 95% of

the total number of patients treated with anti-TNF agents, was possible in

all responding patients.

• Corticosteroids were discontinued in 57% of patients

• Corticosteroids doses could be reduced in most of the remaining patients.


Rheum 41:61-70

It is unknown how long anti-TNFa treatment must be given

In clinical practice it was discontinued after complete response of > 3 months or

acceptable improvement of(eye) symptoms

All patients responded and most of them showed dramatic and quick

improvement.

Subsequently, immunosuppressive therapy could again be tapered

An open question:

Ann Rheum Dis 2007;66:565–566.

Quale Trattamento?

• Cortisonici

• Immunosoppressori

• Anticoagulanti

• Anti-TNFalfa

• Cortisonici + Immunosoppressori

• Cortisonici + Anticoagulanti

• Cortisonici + Anticoagulanti + Immunosoppressori

• Cortisonici + Immunosoppressori + Anti-TNFalfa

Quale Immunosoppressore?

• Ciclosporina

• Ciclofosfamide

• Methotrexate

• Azatioprina

Ann Rheum Dis 2008;67:1656–1662

1. MANCA UN ESAME DIAGNOSTICO

• Ematico

• Radiologico

• Istologico

• = ANAMNESI ed ESAME OBIETTIVO!

109

History

• Hulusi Behçet described (1937) 3 patients with

– aphthous mouth ulcers

– genital ulceration

– hypopyon uveitis

• All 3 patients studied over 17 years

• First to describe “triple symptom complex”

• German medical journal (Dermatologische Wochenschrift)

• Prof. Mischner first proposed the name “Morbus Behcet” at a medical

congress in Geneva (1947)

3. EVITARE PROCEDURE

ANGIOINVASIVE

• Anche nel sospetto

4. IMPORTANZA RELAZIONE CLINICO

RADIOLOGO

• Quesito diagnostico: es angio RM per

controllo VENE o ARTERIE

Caso Clinico “UNA TROMBOSI VENOSA VERAMENTE … · • Feb drenaggio di ascesso perianale; ......

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