Casi PD-PK Grossi-Tassistro - asl2.liguria.it · e/o antidepressivi SSRI (citalopram), pu ... Tale...

CASI CLINICI CASI CLINICI

CASO CLINICOCASO CLINICO

Una donna di 77 anni, F.N., con anamnesi positiva per artrosi e in trattamento cronico con Dintoina ® (cpr 100 mg x 3) per epilessia, viene ricoverata nel reparto di neurologia per un episodio comiziale.

La signora nei 2 giorni antecedenti il ricovero, aveva assunto, Levofloxacina (Tavanic®), cpr da 500 mg, per una infezione ricorrente alle vie urinarie.

In reparto il medico di guardia prosegue la terapia In reparto il medico di guardia prosegue la terapia

con con DintoinaDintoina®® ((1 1 cprcpr x 4) e, all’occorrenza,x 4) e, all’occorrenza,

Nimesulide Nimesulide EgEg ®® se lamenta dolori articolari.se lamenta dolori articolari.

TavanicTavanic:: 500 mg 1 500 mg 1 cprcpr//diedie

DintoinaDintoina : 100 mg 1 : 100 mg 1 cprcpr x 2x 2

Nimesulide : 100 mg 1 cpr x 2Nimesulide : 100 mg 1 cpr x 2

L’episodio comiziale è ascrivibile ad una possibile L’episodio comiziale è ascrivibile ad una possibile INTERAZIONE? Se sì, di che tipo?INTERAZIONE? Se sì, di che tipo?

INTERAZIONE FARMACODINAMICAINTERAZIONE FARMACODINAMICA

DintoinaDintoina ®®TavanicTavanic ®®

I I fluorochinolonifluorochinoloni sono stati associati (0,01% a 0,1%) ad sono stati associati (0,01% a 0,1%) ad eventi avversi del sistema nervoso centrale (SNC), quali eventi avversi del sistema nervoso centrale (SNC), quali cefalea, vertigini, tremore, confusione mentale, psicosi e cefalea, vertigini, tremore, confusione mentale, psicosi e convulsioni. convulsioni. MECCANISMO IPOTIZZATOMECCANISMO IPOTIZZATO: : il legame dell'antibiotico con i recettori cerebrali GABAil legame dell'antibiotico con i recettori cerebrali GABA

inibizione della trasmissione inibizione della trasmissione gabaergicagabaergicastimolazione del SNCstimolazione del SNC

Aumentato rischio di convulsioni Aumentato rischio di convulsioni

NON ASSOCIARE A FARMACI CHE RIDUCONO LA SOGLIA EPILETTOGENANON ASSOCIARE A FARMACI CHE RIDUCONO LA SOGLIA EPILETTOGENAEVITARE QUESTO TIPO DI ANTIBIOTICO IN PAZ. CON STORIA DI EPILESSEVITARE QUESTO TIPO DI ANTIBIOTICO IN PAZ. CON STORIA DI EPILESSIAIA

Ciprofloxacina e SNCCiprofloxacina e SNCStudio condotto 4189 pazienti, su 29 pazienti :

ADR di tipo neuro-psicologico con delirio, stato

paranoide, sindrome maniaco-depressiva, agitazione,

disturbi del sonno, sopore e stupore.

I pz. anziani (età media 61.1 anni) mostrano più spesso delirio ed

effetti paranoidi. I più giovani (età media 44.6 anni) disturbi della sfera

affettiva

Fattori predisponenti: patologia multiorgano, patologia

epatica e renale, trattamenti concomitanti con farmaci

antidepressivi (SSRI), precedenti disturbi psichiatrici. (Hollweg et al, 1997)

I I fluorochinolonifluorochinoloni si possono accumulare anche nei si possono accumulare anche nei

soggetti con funzione renale normale, ma il rischio di soggetti con funzione renale normale, ma il rischio di

effetti avversi sul SNC risulta superiore nei soggetti effetti avversi sul SNC risulta superiore nei soggetti

con ridotta filtrazione con ridotta filtrazione glomerulareglomerulare. .

Pertanto è necessaria particolare cautela nei pazienti Pertanto è necessaria particolare cautela nei pazienti

anziani. anziani.

Prudenza per la Prudenza per la fenitoinafenitoina in caso di pazienti affetti da in caso di pazienti affetti da

insufficienza epatica per alterato metabolismo.insufficienza epatica per alterato metabolismo.

Condizioni di aumentato rischio di eventi avversi Condizioni di aumentato rischio di eventi avversi

AntiaggregantiAntiaggreganti

AnticoagulantiAnticoagulanti

TiclopidinaTiclopidina ((TiklidTiklid®®))

ClopidogrelClopidogrel ((PlavixPlavix®®))

AcAc.acetilsalicilico (.acetilsalicilico (CardioaspirinCardioaspirin®®))

WarfarinWarfarin ((CoumadinCoumadin®®))

EnoxaparinaEnoxaparina ((ClexaneClexane®®))

NadroparinaNadroparina ((FraxiparinaFraxiparina®®))

Aumentata probabilità di sanguinamento, perché entrambe Aumentata probabilità di sanguinamento, perché entrambe interferiscono con emostasi.interferiscono con emostasi.

Un altro esempio di interazione Un altro esempio di interazione farmacodinamica....farmacodinamica....

Relazione clinica di dimissione Relazione clinica di dimissione CASO CLINICO CASO CLINICO

Una signora di 80 aa, diabetica, è stata ricoverata presso Una signora di 80 aa, diabetica, è stata ricoverata presso

il reparto di Malattie Infettive per il reparto di Malattie Infettive per iperpiressiaiperpiressia dovuta a dovuta a

candidiasicandidiasi orale. Terapia di dimissione:orale. Terapia di dimissione:

Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2

Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 gggg

pulizia del cavo orale con pulizia del cavo orale con DaktarinDaktarin gel x 3gel x 3

Tachipirina : 500 mg; al bisognoTachipirina : 500 mg; al bisogno

Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2

Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 gggg

pulizia del cavo orale con pulizia del cavo orale con DaktarinDaktarin gel x 3gel x 3

Tachipirina : 500 mg; al bisognoTachipirina : 500 mg; al bisogno

L’associazione di antiL’associazione di anti--fungini come fungini come fluconazolofluconazolo ed ed

ipoglicemizzantiipoglicemizzanti orali come repaglinide (Novonormorali come repaglinide (Novonorm®) ®)

puòpuò determinaredeterminare comparsacomparsa di di ipoglicemiaipoglicemia..

NovonormNovonorm®® DiflucanDiflucan®®

riduce la metabolizzazione di riduce la metabolizzazione di repagliniderepaglinide

INTERAZIONE FARMACOCINETICAINTERAZIONE FARMACOCINETICA

FluconazoloFluconazolo è un inibitore degli enzimi di è un inibitore degli enzimi di biotrasformazionebiotrasformazione epatica (cit. P 450, CYP3A4)epatica (cit. P 450, CYP3A4)

aumenta la aumenta la concconc. . plasmplasm. di . di repagliniderepaglinide

Relazione clinica di dimissione Relazione clinica di dimissione CASO CLINICO CASO CLINICO

Si dimette in data odierna la sig.ra sig. F.R. di anni 40, ricoSi dimette in data odierna la sig.ra sig. F.R. di anni 40, ricoverata per verata per

epigastralgiaepigastralgia e due episodi di ansia associata ad attacco di panico.e due episodi di ansia associata ad attacco di panico.

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTAANAMNESI PATOLOGICA REMOTA

Nel 1997: sindrome ansioso depressiva reattivaNel 1997: sindrome ansioso depressiva reattiva

Nel 2000: Nel 2000: tiroidectomiatiroidectomia parzialeparziale

Nel 2003: reflusso Nel 2003: reflusso gastroesofageogastroesofageo (EGDS positiva) (EGDS positiva)

LucenLucen : 40 mg 1 : 40 mg 1 cprcpr//diedie per sei settimaneper sei settimane

Elopram : 20 mg 1 cpr/dieElopram : 20 mg 1 cpr/die

Tavor : 5 mg 1 cpr la seraTavor : 5 mg 1 cpr la sera

Eutirox : 75 mcg 1 cpr/Eutirox : 75 mcg 1 cpr/diedie

È stata dimessa con la seguente terapia:È stata dimessa con la seguente terapia:

Possibili Possibili INTERAZIONI?INTERAZIONI?

Lucen®Lucen® Elopram®Elopram®

L’associazione di un inibitore della pompa L’associazione di un inibitore della pompa

protonica (protonica (esomeprazoloesomeprazolo) con BDZ () con BDZ (lorazepamlorazepam) )

e/o antidepressivi SSRI (e/o antidepressivi SSRI (citalopramcitalopram), ), puòpuò

determinaredeterminare un un aumentoaumento deglidegli effettieffetti di di questiquesti

ultimiultimi due due farmacifarmaci sulsul SNC.SNC.

COME SI POTREBBERO SPIEGARECOME SI POTREBBERO SPIEGAREQUESTE INTERAZIONI?QUESTE INTERAZIONI?

TavorTavor®®

EsomeprazoloEsomeprazolo è un inibitore degli enzimi di è un inibitore degli enzimi di biotrasformazionebiotrasformazione epatica (cit. P 450, CYP2C19)epatica (cit. P 450, CYP2C19)


riduce la metabolizzazione di riduce la metabolizzazione di lorazepamlorazepam e e citalopramcitalopram

aumenta la loro concentrazione plasmatica.aumenta la loro concentrazione plasmatica.

Lucen®Lucen® Elopram®Elopram®TavorTavor®®

Relazione clinica di dimissione Relazione clinica di dimissione UN CASO CLINICO COMPLICATOUN CASO CLINICO COMPLICATO

Il Il Sig.Sig. C.D. di 79 C.D. di 79 aaaa, ricoverato per dispnea presso un reparto di Medicina , ricoverato per dispnea presso un reparto di Medicina Interna, è stato dimesso con il seguente commento e relativa terInterna, è stato dimesso con il seguente commento e relativa terapia. apia.

“Trattasi di paziente affetto da cardiopatia “Trattasi di paziente affetto da cardiopatia ischemicaischemica--ipertensivaipertensiva, BPCO, , BPCO, fibrillazione fibrillazione atrialeatriale cronica, cronica, encefalopatiaencefalopatia multinfartualemultinfartuale con con deterioramento cognitivo, sindrome comiziale.deterioramento cognitivo, sindrome comiziale.

All’ingresso era presente un quadro di insufficienza cardioresAll’ingresso era presente un quadro di insufficienza cardiorespiratoria piratoria con riscontro di focolaio con riscontro di focolaio broncopneumonicobroncopneumonico basale basale dxdx ((RxRx torace).torace).

Il decorso è stato regolare; il paziente è stato trattato con Il decorso è stato regolare; il paziente è stato trattato con terapia terapia antibioticaantibiotica ((amoxicillinaamoxicillina + + ac.clavulanicoac.clavulanico associata a levofloxacina), associata a levofloxacina), steroide topico ed endovenoso e diuretico ad alto dosaggio con steroide topico ed endovenoso e diuretico ad alto dosaggio con raggiungimento di un discreto compenso raggiungimento di un discreto compenso cardiorespiratoriocardiorespiratorio”.”.

Deltacortene : 25 mg 1 cpr /die a scalare Deltacortene : 25 mg 1 cpr /die a scalare

Aerosol: 2 vv /die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt) Aerosol: 2 vv /die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt)

Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00

Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3

Levoxacin : Levoxacin : 500 mg 500 mg 1 cpr per 7 gg 1 cpr per 7 gg

Venitrin: 10mg (sistema transdermico h 08.00 Venitrin: 10mg (sistema transdermico h 08.00 -- 20.00)20.00)

Sucramal : 2 gr 1 busta x 3Sucramal : 2 gr 1 busta x 3

CardioaspirinCardioaspirin: 100 mg 1 cpr a stomaco pieno: 100 mg 1 cpr a stomaco pieno

Triatec : 5 mg 1 cpr Triatec : 5 mg 1 cpr

Dintoina : Dintoina : 100 mg 100 mg 1 cpr x 21 cpr x 2

Trittico : 25 mg/ml 7 gtt la seraTrittico : 25 mg/ml 7 gtt la sera

Theodur : 300 mg 1 cpr x 2Theodur : 300 mg 1 cpr x 2

Si consiglia di proseguire con la seguente terapia:Si consiglia di proseguire con la seguente terapia:

Deltacortene : 25 mg 1 Deltacortene : 25 mg 1 cprcpr//diedie a scalare a scalare

Aerosol: 2 vv/die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt) Aerosol: 2 vv/die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt)

Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00

Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3

Levoxacin : Levoxacin : 500 mg 500 mg 1 cpr per 7 gg 1 cpr per 7 gg

Venitrin: 10mg (sistema transdermico h 08.00 Venitrin: 10mg (sistema transdermico h 08.00 -- 20.00)20.00)

Sucramal : 2 gr 1 busta x 3Sucramal : 2 gr 1 busta x 3

CardioaspirinCardioaspirin: 100 mg 1 cpr a stomaco pieno: 100 mg 1 cpr a stomaco pieno

Triatec : 5 mg 1 cpr Triatec : 5 mg 1 cpr

Dintoina : Dintoina : 100 mg 100 mg 1 cpr x 21 cpr x 2

Trittico : 25 mg/ml 7 gtt la seraTrittico : 25 mg/ml 7 gtt la sera

Theodur : 300 mg 1 cpr x 2Theodur : 300 mg 1 cpr x 2

Si consiglia di proseguire con la seguente terapia:Si consiglia di proseguire con la seguente terapia:

L’effetto L’effetto antianti--infiammatorioinfiammatorio del del prednisoneprednisone(Deltacortene(Deltacortene®®), ), coscosìì come percome per altri altri glucocorticoidiglucocorticoidi, può , può essere marcatamente ridotto in concomitanza con essere marcatamente ridotto in concomitanza con l’utilizzo di fenitoina (Dintoinal’utilizzo di fenitoina (Dintoina®®). ). SecondoSecondo i i datidati riportatiriportati in in letteraturaletteratura questaquesta associazioneassociazione comportacomporta unauna riduzioneriduzionedelldell’’emivitaemivita del del prednisoneprednisone del 45% e un aumento della del 45% e un aumento della sua sua clearanceclearance del 77%.del 77%.

DeltacorteneDeltacortene®® DintoinaDintoina®®

COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE?COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE?

DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?

FenitoinaFenitoina è un potente induttore degli enzimi di è un potente induttore degli enzimi di biotrasformazionebiotrasformazione epatica (citocromo P 450)epatica (citocromo P 450)

INTERAZIONEINTERAZIONEFARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

aumenta la metabolizzazione del aumenta la metabolizzazione del prednisoneprednisonee quindi anche la sua eliminazionee quindi anche la sua eliminazione

con conseguente riduzione complessiva con conseguente riduzione complessiva degli effetti terapeuticidegli effetti terapeutici

DeltacorteneDeltacortene®® DintoinaDintoina®®

SucramalSucramal®® DintoinaDintoina®®

L’assorbimento della fenitoina (Dintoina L’assorbimento della fenitoina (Dintoina ®®) ) pupuòò essereessereridottoridotto daldal 10% al 20% se in 10% al 20% se in concomitanzaconcomitanza vieneviene utilizzatoutilizzato ililsucralfatosucralfato allaalla dose di 1 gr. dose di 1 gr. NelNel nostronostro casocaso ilil pazientepazienteassumevaassumeva unauna dose dose elevatissimaelevatissima e e pipiùù voltevolte al al giornogiorno..Tale Tale interazioneinterazione pupuòò tuttaviatuttavia essereessere evitataevitata dada un un accorgimentoaccorgimento: : somministraresomministrare ll’’anticonvulsivanteanticonvulsivante almenoalmeno 2h 2h dopodopo ilil gastoprotettoregastoprotettore di di barrierabarriera. . RisultaRisulta perciperciòò di di fondamentalefondamentale importanzaimportanza precisareprecisare la la modalitmodalitààdd’’assunzioneassunzione al al pazientepaziente..


In ambiente acido forma un polimero viscoso In ambiente acido forma un polimero viscoso

che aderisce alle cellule epiteliali gastriche che aderisce alle cellule epiteliali gastriche

(efficace sul cratere ulceroso) (efficace sul cratere ulceroso)

può inibire l’assorbimento della può inibire l’assorbimento della fenitoinafenitoina..


MECCANISMO D’ AZIONE DEL SUCRALFATOMECCANISMO D’ AZIONE DEL SUCRALFATO

SucramalSucramal®® TheodurTheodur®®

L’assorbimento della teofillina (Theodur®) può essereridotto dal 9% al 40% se in concomitanza viene utilizzato ilsucralfato (Sucramal ®)


Stessa interazione descritta per Sucramal e DintoinaStessa interazione descritta per Sucramal e Dintoina

N.B. il sucralfato può inibire l’assorbimento anche di altri farmaci:digossina, cimetidina, ketoconazolo e fluorochinoloni

Trittico®DintoinaDintoina®®

È noto che i farmaci antidepressivi (ad es. che i farmaci antidepressivi (ad es. imipraminaimipramina, , fluoxetinafluoxetina, , sertralinasertralina, , trazodonetrazodone) somministrati in ) somministrati in concomitanza con fenitoina, determinano una diminuzione concomitanza con fenitoina, determinano una diminuzione della soglia convulsivante. della soglia convulsivante.

(Martindale 34a edizione, 2005)

Un report di tossicità per incremento dei livelli plasmatici di tossicità per incremento dei livelli plasmatici di fenitoina (Dintoinadi fenitoina (Dintoina®) è descritto in un paziente in ®) è descritto in un paziente in trattamento, per quattro mesi, con tale farmaco (300 trattamento, per quattro mesi, con tale farmaco (300 mg/die) associato a trazodone (Trittico®) 500 mg/die.mg/die) associato a trazodone (Trittico®) 500 mg/die.

(The Journal of Clinical Psychiatry 1986, 47,89-90)


L’esatto meccanismo non è noto.L’esatto meccanismo non è noto.

Si può escludere un’interazione a livello epatico perché:Si può escludere un’interazione a livello epatico perché:

Fenitoina: dal CYP2C9 e CYP2C10: dal CYP2C9 e CYP2C10

e, in minor grado, CYP2C19e, in minor grado, CYP2C19

Trazodone: metabolizzato dal CYP3A4: metabolizzato dal CYP3A4

Trittico®DintoinaDintoina®®

TheodurTheodur®®DintoinaDintoina®®

Numerosi studi effettuati in pazienti trattati effettuati in pazienti trattati

simultaneamente con fenitoina (Dintoinasimultaneamente con fenitoina (Dintoina®) e ®) e teofillina teofillina

(Theodur(Theodur®®) ) hannohanno evidenziatoevidenziato un un aumentoaumento della della

degradazionedegradazione di di TheodurTheodur variabilevariabile daldal 45 al 75% e 45 al 75% e unauna

riduzioneriduzione delldell’’emivitaemivita intornointorno al 50%.al 50%.

DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?

FenitoinaFenitoina è un potente induttore degli enzimi di è un potente induttore degli enzimi di

biotrasformazionebiotrasformazione epatica (cit. P 450) aumenta la epatica (cit. P 450) aumenta la

metabolizzazione della teofillinametabolizzazione della teofillina

IN ENTRAMBI I CASI :IN ENTRAMBI I CASI :


La teofillina sembrerebbe ridurre l’assorbimento La teofillina sembrerebbe ridurre l’assorbimento

intestinale di fenitoina con conseguente riduzione intestinale di fenitoina con conseguente riduzione

complessiva dell’ effetto terapeuticocomplessiva dell’ effetto terapeutico

LasixLasix®® DintoinaDintoina®®

L’effetto diuretico della furosemide (Lasix L’effetto diuretico della furosemide (Lasix ®®) ) pupuòò essereessereridottoridotto finofino al 50% se associata al 50% se associata allall’’antianti--convulsivanteconvulsivante in in esameesame, come , come evidenziatoevidenziato dada 2 2 studistudi osservazionaliosservazionalieffettuatieffettuati susu pazientipazienti epiletticiepilettici cheche presentavanopresentavano in in concomitanza concomitanza edemiedemi declivideclivi. .


DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?

Non è ancora del tutto chiaro l’esatto meccanismo con cui furosemide e fenitoina interagiscono tra loro.

DUE LE IPOTESI:DUE LE IPOTESI:

1.1. fenitoina potrebbe causare una riduzione dell’assorbimento di furosemide modificando l’attività della pompa del Na+ a livello digiunale

2.2. fenitoina sembrerebbe generare una sorta di film intorno alla membrana citoplasmatica tale da ostacolare il trasporto di furosemide nel sito attivo


BibliografiaBibliografia

Martindale Martindale ““The Complete Drug ReferenceThe Complete Drug Reference”” 3434°° ed. 2005ed. 2005

StockleyStockley’’s Drug Interactions 6s Drug Interactions 6°° ed. 2003ed. 2003

Goodman & Gilman Goodman & Gilman ““Le basi farmacologiche della terapia Le basi farmacologiche della terapia

...1111°° ed. 2006ed. 2006””

S. S. GarattiniGarattini ““Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci”” SelectaSelecta Medica 2003Medica 2003

D. S. D. S. TatroTatro ““DrugDrug Interaction Interaction FactsFacts”” MalesciMalesci 20022002

Casi PD-PK Grossi-Tassistro - asl2.liguria.it · e/o antidepressivi SSRI (citalopram), pu ... Tale...

Documents

Transcript of Casi PD-PK Grossi-Tassistro - asl2.liguria.it · e/o antidepressivi SSRI (citalopram), pu ... Tale...