Cardiopatia ischemica Causata da mismatch tra domanda di O 2/ offerta di O 2 La causa più comune di...

Cardiopatia ischemica

•Causata da mismatch tra domanda di O2/ offerta di O2

•La causa più comune di diminuita offerta di O2 è l’aterosclerosi coronarica

NormaleStria

lipidica Placca fibrosa

Placca aterosclerotica

Rottura/fissurazione della placca e trombosi IM

Ictus ischemico

/TIA

Ischemia critica

degli arti inferiori Clinicamente silente

Morte cardiovascolare

Progredire dell'età

Angina stabile Claudicatio intermittens

Angina instabile

}ACSACS

ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO GENERALIZZATO E PROGRESSIVO

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

E’ una malattia focale dello strato interno (tonaca intima) delle E’ una malattia focale dello strato interno (tonaca intima) delle arterie di medio e grande calibroarterie di medio e grande calibro

Può essere intesa come una malattia infiammatorio/fibrotica Può essere intesa come una malattia infiammatorio/fibrotica della parete interna arteriosadella parete interna arteriosa

La lesione elementare dell’aterosclerosi (capace di corrispettivo La lesione elementare dell’aterosclerosi (capace di corrispettivo clinico) è clinico) è l’ateroma o placcal’ateroma o placca, cioè una deposizione rilevata, , cioè una deposizione rilevata, focale, fibro-adiposa della parete arteriosafocale, fibro-adiposa della parete arteriosa

L’ateroma è costituito da un centro (L’ateroma è costituito da un centro (corecore) lipidico ) lipidico (prevalentemente colesterolo) circondato da un (prevalentemente colesterolo) circondato da un cappuccio cappuccio fibrosofibroso (cellule muscolari lisce, collageno, matrice (cellule muscolari lisce, collageno, matrice extracellulare)extracellulare)

Lo sviluppo dell’aterosclerosi è aggravato dai fattori di rischio Lo sviluppo dell’aterosclerosi è aggravato dai fattori di rischio (fumo, ipertensione, dislipidemia, diabete, ecc)(fumo, ipertensione, dislipidemia, diabete, ecc)

EPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSIEPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)

1.1. Decessi per malattie Decessi per malattie

cardiovascolari nell’anno 1997: cardiovascolari nell’anno 1997: 242.473242.473

1.1. Decessi in persone >75 anni: Decessi in persone >75 anni: 178.019178.019

3.3. Decessi per malattie ischemiche Decessi per malattie ischemiche

del cuore: del cuore: 74.54574.545

Principali cause di morte nei paesi industrializzati (dati 1998)Principali cause di morte nei paesi industrializzati (dati 1998)

CausaCausa %% mil/morti mil/morti uomo uomo donna donna

CADCAD 13.713.7 7.387.38 11 11

IctusIctus 9.59.5 5.115.11 22 22

App. respir.App. respir. 6.46.4 3.453.45 33 33

HIV/AIDSHIV/AIDS 4.24.2 2.292.29 55 44

BPCOBPCO 4.24.2 2.252.25 44 77

ANDAMENTO DELLA MORTALITA’ ANDAMENTO DELLA MORTALITA’ CARDIOVASCOLARECARDIOVASCOLARE

0

20

40

60

80

100

120

140

160

UK Germany Denmark Nl Sweden Spain Italy France

Males

Females

INCIDENZA DI CARDIOPATIA ISCHEMICA IN INCIDENZA DI CARDIOPATIA ISCHEMICA IN EUROPAEUROPA

EPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSIEPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)

Il numero di decessi per malattie cardiovascolari è in Il numero di decessi per malattie cardiovascolari è in discesa negli ultimi annidiscesa negli ultimi anni

Il numero di eventi cardiovascolari non fatali è in Il numero di eventi cardiovascolari non fatali è in aumentoaumento

Ciò è spiegabile con una insoddisfacente campagna Ciò è spiegabile con una insoddisfacente campagna sanitaria di prevenzione primariasanitaria di prevenzione primaria

FISIOPATOLOGIA E CLINICA FISIOPATOLOGIA E CLINICA DELL’ATEROSCLEROSIDELL’ATEROSCLEROSI

Sviluppo dell’aterosclerosi

CelluleCelluleSchiumoseSchiumose

StrieStrieLipidicheLipidiche

LesioneLesioneIntermediaIntermedia AteromaAteroma

PlaccaPlaccaFibrosaFibrosa

Lesione/rotturaLesione/rotturacomplicatacomplicata

Disfunzione Disfunzione endotelialeendoteliale

Muscolo liscio Muscolo liscio e collagenee collagene

Prima decadePrima decade Dalla terza decadeDalla terza decade Dalla quarta decadeDalla quarta decade

Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidiCrescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidiTrombosi,Trombosi,ematomaematoma

Adattato da Stary HC et al. Adattato da Stary HC et al. CirculationCirculation. 1995;92:1355-1374.. 1995;92:1355-1374.

STRUTTURA DI UNA NORMALE PARETE VASALESTRUTTURA DI UNA NORMALE PARETE VASALE

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI:PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI:La formazione della stria lipidicaLa formazione della stria lipidica

Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si forma attraverso le seguenti tappe:forma attraverso le seguenti tappe:

1.1. Penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasalePenetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale

2.2. Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs)Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs)

3.3. Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1)attraverso molecole d’adesione (VCAM-1)

4.4. Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da fattori chemiotattici (MCP-1)fattori chemiotattici (MCP-1)

5.5. Trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione Trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione dell’MCS-F (perdita dell’autoregolazione)dell’MCS-F (perdita dell’autoregolazione)

6.6. Formazione della stria lipidicaFormazione della stria lipidica

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSIPATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla stria lipidica alla placca stabiledalla stria lipidica alla placca stabile

Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso forme Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso forme aterosclerotiche più complicate,aterosclerotiche più complicate, la placca fibro-lipidicala placca fibro-lipidica

• La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule muscolari lisce che secernono matrice extracellulare e formano muscolari lisce che secernono matrice extracellulare e formano un cappuccio fibroso che separa il cuore lipidico dal lume vasale un cappuccio fibroso che separa il cuore lipidico dal lume vasale (PDGF, bFGF)(PDGF, bFGF)

IL-1 e TNF-> PDGF e bFGFIL-1 e TNF-> PDGF e bFGF

• Probabilmente stimoli meccanici (stress di parete) determinano la Probabilmente stimoli meccanici (stress di parete) determinano la secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza che stimolano la crescita delle cellule muscolari lisceche stimolano la crescita delle cellule muscolari lisce

• La placca, a differenza della stria, protude nel lume vasale La placca, a differenza della stria, protude nel lume vasale determinando un ostacolo al flusso coronaricodeterminando un ostacolo al flusso coronarico

RIMODELLAMENTO VASCOLARE IN CORSO DI RIMODELLAMENTO VASCOLARE IN CORSO DI ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla placca stabile alla placca instabiledalla placca stabile alla placca instabile

1.1. La instabilizzazione della placca è dovuta alla formazione di La instabilizzazione della placca è dovuta alla formazione di un trombo intraluminaleun trombo intraluminale

2.2. Tale trombosi si sviluppa in presenza di una lesione o Tale trombosi si sviluppa in presenza di una lesione o fissurazione della placca con conseguente esposizione fissurazione della placca con conseguente esposizione intravasale di materiale protrombotico ed attivazione intravasale di materiale protrombotico ed attivazione piastrinicapiastrinica

3.3. La lesione della placca è probabilmente dovuta ad una La lesione della placca è probabilmente dovuta ad una degradazione del cappuccio fibroso per rilascio di enzimi degradazione del cappuccio fibroso per rilascio di enzimi proteolitici (metalloproteinasi) da parte dei macrofagi proteolitici (metalloproteinasi) da parte dei macrofagi attivatiattivati

Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, Libby P.Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading

activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques.J Clin Invest. 1994

Ruolo delle Metalloproteasi

La Placca Complicata:Placca Erosa e/o Fissurata

5Fibrinolytic therapy Clinical questions - a)Pathophysiology ManagementEpidemiology & costs - c)Fibrinolytic trials - d) - e)- b)

Myocardial infarction: Thrombosis superimposed upon atherosclerosisMyocardial infarction: Thrombosis superimposed upon atherosclerosis

Totally occluded coronary artery

Artery with lipid rich plaque

Normal artery

Thrombus

Pathophysiology

•Aterosclerosi CoronaricaAterosclerosi Coronarica

CLINICA DELL’ATEROSCLEROSICLINICA DELL’ATEROSCLEROSI

1.1. La instabilizzazione della placca non è correlata alle sue La instabilizzazione della placca non è correlata alle sue dimensionidimensioni

2.2. In realtà la maggioranza degli infarti si verifica su stenosi In realtà la maggioranza degli infarti si verifica su stenosi inferiori al 50% non emodinamicamente significative inferiori al 50% non emodinamicamente significative (essendo queste le più numerose)(essendo queste le più numerose)

3.3. Ciò spiega, sul piano clinico, i cosiddetti infarti a Ciò spiega, sul piano clinico, i cosiddetti infarti a ciel sereno ciel sereno cioè in assenza di angina precedentecioè in assenza di angina precedente

4.4. Sul piano terapeutico ciò significa che i farmaci che curano Sul piano terapeutico ciò significa che i farmaci che curano l’angina non sono necessariamente efficaci nel prevenire l’angina non sono necessariamente efficaci nel prevenire morte, infarto e ictusmorte, infarto e ictus

Le Sindromi Coronariche Acute originano spesso da placche non stenotiche

Falk, Shak, Fuster. Circulation 1995

Non-stenotic (<75%) plaques cause about 80% of deadly MI

LESIONELESIONE

1. STRIA 1. STRIA LIPIDICALIPIDICA

2. PLACCA2. PLACCA stabilestabile

3. PLACCA 3. PLACCA instabileinstabile

EQUIVALENTE EQUIVALENTE CLINICOCLINICO

nessunonessuno

nessuno, angina da nessuno, angina da

sforzo, ischemia sforzo, ischemia

silentesilente

angina instabile, angina instabile, infarto, ictus, morte infarto, ictus, morte improvvissaimprovvissa

MECCANISMOMECCANISMO

stenosi vasale, stenosi vasale, riduzione del flusso riduzione del flusso miocardicomiocardico

trombosi, trombosi, occlusione completa occlusione completa del vasodel vaso

FISIOPATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSIFISIOPATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI

NormaleStria

lipidica Placca fibrosa

Placca aterosclerotica

Rottura/fissurazione della placca e trombosi IM

Ictus ischemico

/TIA

Ischemia critica

degli arti inferiori Clinicamente silente

Morte cardiovascolare

Progredire dell'età

Angina stabile Claudicatio intermittens

Angina instabile

}ACSACS

ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO GENERALIZZATO E PROGRESSIVO

DISFUNZIONE ENDOTELIALE E ATEROSCLEROSIDISFUNZIONE ENDOTELIALE E ATEROSCLEROSI

1.1. Nell’aterosclerosi il funzionamento dell’endotelio è Nell’aterosclerosi il funzionamento dell’endotelio è anormale, a causa di uno sbilanciamento tra sostanze anormale, a causa di uno sbilanciamento tra sostanze vasocostrittrici (vasocostrittrici (endotelinaendotelina) e vasodilatanti () e vasodilatanti (ossido nitricoossido nitrico) a ) a favore delle primefavore delle prime

2.2. Le coronarie aterosclerotiche rispondono in maniera Le coronarie aterosclerotiche rispondono in maniera paradossa, cioè contraendosi, agli stimoli vasodilatatori paradossa, cioè contraendosi, agli stimoli vasodilatatori (come l’acetilcolina) (come l’acetilcolina)

3.3. La disfunzione endoteliale gioca un ruolo rilevante nella La disfunzione endoteliale gioca un ruolo rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi e costituisce un fattore di rischio patogenesi dell’aterosclerosi e costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di eventi ischemiciper lo sviluppo di eventi ischemici

4.4. La disfunzione endoteliale si osserva in una serie di La disfunzione endoteliale si osserva in una serie di patologie e condizioni associate ad un aumento del rischio patologie e condizioni associate ad un aumento del rischio cardiovascolarecardiovascolare

0

5

10

15

Endhotelial Function

Normal Moderately Abnormal

Severely Abnormal

Ca

rdia

c A

dv

ers

e E

ve

nts

(%

)

pp < 0.05 < 0.05

RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN INDIVIDUI RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN INDIVIDUI APPARENTEMENTE SANI IN RELAZIONE ALLA APPARENTEMENTE SANI IN RELAZIONE ALLA

DISFUNZIONE ENDOTELIALE DISFUNZIONE ENDOTELIALE Al Suwaidi et al. Al Suwaidi et al. Circulation 2000Circulation 2000

Manifestazione cliniche della cardiopatia ischemica

Angina stabileIschemia silente

Angina instabileNSTEMI

STEMI (infarto miocardico acuto)

Morte improvvisa

Angina stabile

• dolore localizzato in regione retrosternale dovuto ad ischemia miocardica

• tipicamente precipitato da sforzo fisico o stress emotivo

• di breve durata

• alleviato dal riposo o TNG

• talora irradiato

Etiopatogenesi

• Aterosclerosi coronarica con alterazioni critiche

• Altre possibili cause: anomalie congenite stenosi aortica

cardiomiopatia ipertrofica crisi ipertensiva anemia severa distiroidismo febbre

tachicardia

Fisiopatologia

• discrepanza tra apporto di O2 e necessità del miocardio che genera ischemia transitoria e reversibile

1. Consumo di O2 aumenta di 5-6 volte durante l’esercizio fisico per:

• Incremento frequenza cardiaca• Inotropismo• Tensione parietale

2. A livello miocardico l’estrazione dell’O2 è già circa massimale in condizioni di riposo, pertanto un aumento delle richiestedipende solo da un incremento di flusso

3. Stenosi > 50% (del diametro)-75% (superficie) nella coronaria: la riserva coronarica è già in parte sfruttata in condizioni basali, pertanto sotto sforzo il vaso non potrà adeguare il proprioflusso alle richieste metaboliche.

Riserva coronarica

Classificazione dell’angina stabile (Canadian Cardiovacular Society)

I. Sforzi intensiII. Sforzi moderatiIII. Sforzi lieviIV. Qualunque attività, anche a riposo

Epidemiologia

• Più frequente nel sesso maschile

• Aumenta con l’età

• Prevalenza 2-5% a 5 anni 11-20% a 75-80 anni

Diagnosi

• Anamnesi: - qualità, durata, modalità di insorgenza e cessazione, irradiazioni del dolore

- equivalenti anginosi (dispnea, astenia, cardiopalmo e sincope)

- valutazione dei fattori di rischio (probabilità pre-test)

• Esame obiettivo: poco significativo!!! Segni di attivazione vagale o simpatica, 3o o 4o tono, soffio sistolico da insufficienza mitralica

Esami strumentali

ECG basaleECG da sforzoTest di Holter

Eco stressScintigrafia miocardica

Coronarografia

Esami strumentali

ECG basale: normale in >50% dei casi altrimenti: IVS BBS

BBD alterazioni tratto ST onde Q