Cardiomiopatie > Cardiomiopatie moderna classificazione AHA 2008

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CARDIOLOGY SCIENCE 63

VOL 6 • MARZO-APRILE 2008

con ventricoli piccoli e atri assai dilatati, nei qualila contrazione sistolica è conservata mentre è gra-vemente compromesso il rilasciamento diastolico,al punto da generare scompenso cardiaco congesti-zio (Fig. 2). La rigidità della parete è intrinseca ai

miociti che si presentano disorganizzati spazial-mente (“disarray”) e non è legata ad infiltrazioneamiloidotica né tantomeno a costrizione pericardi-ca. Questi cuori sono di peso e dimensioni normali(a parte gli atri) tanto che è stato introdotto il con-cetto del “paradosso del cuore piccolo che richiedetrapianto”6.Fra le cardiomegalie con disfunzione sistolica, sem-pre negli anni ’80, è stata scoperta una cardiomio-patia molto simile alla dilatativa, con deficit contrat-tile e dilatazione biventricolare7, caratterizzata dagrossolane trabecolature di entrambi i ventricoli,con spazi intertrabecolari così profondi tali da av-vicinare l’endocardio all’epicardio: il cosiddetto“Miocardio non compatto” (Fig. 3).Questo cuore, filogeneticamente molto simile aquello dei serpenti, dove la circolazione coronaricaproviene anche dalla cavità ventricolare, è dovuto adun arresto dello sviluppo embrionale allo stadiodello “spongy myocardium”, quando cioè la paretemiocardica va incontro ad un rimodellamento conescavazioni, prima di assumere il definitivo aspettocompatto. Si potrebbe obiettare che questa sia unacardiopatia congenita, essendo il difetto strutturalepresente sin dalla nascita, ma per ora viene conside-rata una cardiomiopatia e collocata fra le forme“non classificate”2 (Tab. 1).

WHO 1980 WHO 1995

Fibroelastosi endocardica Fibroelastosi

Cardiomiopatia istiocitaria Miocardio non compatto

Miocardite di Fiedler (cellulegiganti)

Cardiomiopatia moderatamentedilatativa

Cardiomiopatie mitocondriali

Tab. 1

Cardiomiopatie non classificate

WHO 1980Cardiomiopatie

primitive (1)

WHO 1995Cardiomiopatie

primitive (2)

AHA 2006Cardiomiopatie

primitive (23)

Malattie del muscolocardiaco a genesisconosciuta

Malattie del miocar-dio associate adisfunzione cardiaca

Malattie del miocar-dio associate adisfunzione elettricao meccanica con(ma non necessaria-mente) ipertrofia odilatazione inappro-priata ventricolare,dovute a una varietàdi cause, frequente-mente genetiche

Malattie specifi-che del muscolo

cardiaco

Cardiomiopatiespecifiche

Cardiomiopatiesecondarie

Malattie del muscolocardiaco a genesisconosciuta o asso-ciate a disordini dialtri sistemi

Malattie del muscolocardiaco associate adisordini specificicardiaci o sistemici

Il coinvolgimentomiocardico è partedi disordini genera-lizzati sistemici(multiorgano)

Tab. 2

Definizione di Cardiomiopatia

Fig. 3 - Miocardio non compatto: il ventricolo sinistro è assai dilata-to e mostra grossolane trabecolature, con spazi intertrabecolari cosìprofondi che l’endocardio quasi raggiunge l’epicardio (colorazioneTricromica Heidenhein x2).

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RASSEGNE


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Moderna classificazione delle cardiomiopatie

Gaetano Thiene, Cristina Basso

Patologia Cardiovascolare, Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche e Terapie Speciali,Università degli Studi di Padova

Molti progressi sono stati fatti negli ultimi 25anni, dall’epoca della prima classificazione

delle cardiomiopatie1. Sono state scoperte nuoveentità, che hanno reso necessario una revisione2, masoprattutto sono state comprese le basi molecolari dimolte forme.La stessa definizione di cardiomiopatia, intesacome malattia del miocardio a genesi sconosciuta,è ora superata, essendo state individuate diverseetiologie3. Nella presente rassegna prenderemo in

considerazione l’evoluzione del pensiero che si èavuta in tema di cardiomiopatie con l’individuazio-ne di nuove forme e l’avvento della medicina mole-colare.

La scoperta di nuove cardiomiopatienegli anni ’80

Negli anni ottanta è stata svelata una nuova entità,ovvero la cardiomiopatia aritmogena del ventri-colo destro, una delle principali cause di morteimprovvisa nel giovane e nell’atleta4. Trattasi di unaparticolare forma di malattia del muscolo cardiacocaratterizzata principalmente da una disfunzioneelettrica, con tachicardia ventricolare tipo blocco dibranca sinistra, originantesi da un ventricolo destroin preda ad una progressiva sostituzione fibro-adi-posa del miocardio (Fig. 1).Sempre negli anni ottanta, con lo studio degli esem-plari anatomici provenienti dal trapianto cardiaco,si è potuto osservare un’altra forma morbosa causadi insufficienza cardiaca, caratterizzata principal-mente da disfunzione diastolica, ovvero la cardio-miopatia restrittiva primitiva5. Trattasi di cuori

Fig. 1 - Cardiomiopatia aritmogena: il ventricolo destro è caratterizzatoda una sostituzione fibroadiposa transmurale del miocardio della paretelibera ventricolare destra, causa di tachiaritmie tipo blocco di branca sini-stra e fibrillazione ventricolare (colorazione Tricromica Heidenhein x0,5).

Fig. 2 - Cardiomiopatia restrittiva: i ventricoli appaiono di normalidimensioni e spessore parietale, mentre gli atri sono enormemente dila-tati. L’istologia del miocardio mostra un disarray (colorazione TricromicaHeidenhein x120).

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ca, non conseguenza di ipertensione sistemica o pol-monare, né di malattia coronarica, valvolare, conge-nita o pericardica.

Comprensione delle basi molecolaridelle cardiomiopatie negli anni ’90

Al di là delle problematiche tassonomiche e noso-grafiche, spesso di natura etimologica e semantica, igrandi contributi nello sviluppo delle conoscenzedelle cardiomiopatie sono provenuti dalla biologiamolecolare.Nelle cardiomiopatie infiammatorie, l’impiegodella PCR e RT-PCR ha potuto chiarire il ruolo nonsolo degli Enterovirus (tra i quali i coxackie) maanche degli Adenovirus quali agenti virali spiccata-mente cardiotropici8. Enterovirus e Adenovirus con-dividono il cardiotropismo con lo stesso recettore alivello del sarcolemma9 e l’attivazione di una pro-teasi dà luogo ad una disintegrazione della distrofi-na con conseguente collasso strutturale dell’impal-catura del miocita.Le tecniche di biologia molecolare si possono appli-care non solo in vivo con la biopsia endomiocardi-ca, ma anche postmortem, contribuendo ad una pre-cisa definizione etiologica delle miocarditi, anche aifini epidemiologici. Fra l’altro, queste tecniche sono

applicabili anche su materiale di archivio, ovvero sutessuto miocardico conservato in paraffina, contri-buendo a risolvere casi rimasti nel passato senzadiagnosi etiologica10.A sua volta, la genetica molecolare ha fatto passi dagigante in tutte le cardiomiopatie primitive. Il 20-30% delle cardiomiopatie dilatative sono eredo-familiari, spesso associate a miopatie scheletriche oa malattie neuromuscolari11. Si è potuto così stabili-re che i geni difettosi nelle cardiomiopatie dilata-tive famigliari (autosomica dominante o legata alcromosoma X), codificano proteine dal citoschele-tro quali la desmina, la distrofina e le glicoproteinead essa associate, i sarcoglicani e i destroglicani lalaminina II, tutte proteine del citoscheletro deputatealla trasmissione della forza contrattile11. È per que-sta ragione che la cardiomiopatia dilatativa puòessere considerata una malattia del citoscheletro12, 13.Le stesse cardiomiopatie dilatative che sono esiti dimiocardite virale, trovano la base molecolare delladisfunzione nella sequela della azione litica dellaproteasi virale sul citoscheletro del complesso delladistrofina9.La cardiomiopatia ipertrofica, una malattia eredo-familiare a trasmissione autosomica dominante, si èrivelata essere essenzialmente una malattia del sar-comero, in quanto i geni difettosi sono quelli checodificano proteine sarcomeriche quali la catenapesante della �-miosina, la proteina C legata allamiosina, la �-tropomiosina, la troponina T e I11, 12.Si tratta pertanto di una malattia della generazionedella forza contrattile.Anche la cardiomiopatia restrittiva primitiva,pure autosomica dominante, caratterizzata istologi-camente da disarray al pari della cardiomiopatiaipertrofica, è stata provata essere una malattia delsarcomero, in quanto il gene difettoso è quello checodifica la troponina I14. È verosimile che l’alterataproteina ostacoli il processo di rilasciamento deimiofilamenti, dando luogo a una compromissionedella diastole e a restrittività.La cardiomiopatia aritmogena, malattia autosomi-ca dominante ma anche recessiva nelle sue formecardiocutanee (sindrome di Naxos e di Carvajal)15-17,si è rivelata sorprendentemente essere una patologiadelle giunzioni intercellulari, ovvero dei desmosomisituati nei dischi intercalari18. Mutazioni o delezionisono state trovate nei geni che codificano proteinedesmosomiali quali la desmoplakina, la plakoglobi-na e plakofillina, la desmogleina e la desmocolli-

WHO 1980 (1)

Malattie specifichedel miocardio

WHO 1995 (2)

Cardiomiopatiespecifiche

AHA 2006 (23)

Cardiomiopatiesecondarie

Infettive

Metaboliche(endocrine, accu-mulo, infiltrative,deficienza nutritiva,amiloidosi)

Malattie sistemiche(malattie del con-nettivo, granulomie infiltrazioni neo-plastiche)

Eredo-familiari(distrofie muscolari,disordini neuromu-scolari)

Reazioni daipersensibilità e tos-sicità (alcol, antraci-cline, etc.)

Ischemiche

Valvolari

Ipertensive

Infiammatorie

Metaboliche

Malattie sistemiche

Distrofie muscolari

Disordinineuromuscolari

Reazioni daipersensibilitàe tossicità

Peri-partum

Infiltrative

Accumulo

Tossicità

Endomiocardiche

Granulomatose

Endocrine

Cardio-facciali

Neuromuscolari/Distrofia muscolare

Deficienza nutritiva

Autoimmuni/Malattie delcollageno

Squilibri elettrolitici

Terapiaantineoplastica

Tab. 4

Classificazione delle Cardiomiopatie Secondarie


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Revisione della definizione e della classificazione delle cardiomiopatie,Organizzazione Mondiale della Sanità1996

La scoperta di queste nuove entità nosografiche hareso necessario mettere mano alla classificazionedel 1980 e fare con l’occasione sostanziali ritocchi,spesso oggetto di dibattiti e critiche.Il 6-8 Giugno 1995 si riuniva a Ginevra una TaskForce della Organizzazione Mondiale della Sanità edella Società Internazionale e Federazione diCardiologia, i cui lavori venivano successivamentepubblicati in Circu-lation2.Prendendo atto chela causa di moltecardiomiopatie an-dava sempre piùchiarendosi, vennecambiata la defini-zione da “malattiadel muscolo cardia-co da cause scono-sciute” a “malattiadel miocardio asso-ciata a disfunzionecardiaca” (Tab. 2).Il termine “disfun-zione” sta ad inten-dere un disturbodella funzione siameccanica che elet-trica nel miocardio,con ripercussioniprofonde sul con-cetto di cardiomio-patia. Ovviamentesono state aggiunte nella classificazione le nuoveentità (restrittiva primitiva del miocardio e aritmo-gena) (Tab. 3) e il “miocardio non compatto” è statoinserito nella lista delle forme “non classificate”(Tab. 1).Le forme secondarie, dette nel 1980 “malattie speci-fiche del muscolo cardiaco”, sono state chiamate“cardiomiopatie specifiche” per unificare la termi-nologia (Tab. 2).Purtroppo, il concetto di cardiomiopatia specificavenne ampliato a dismisura. Se da un lato venneroinserite le miocarditi di qualsiasi etiologia (infettive,

quali le virali, e non infettive, quali la sarcoidea e lagigantocellulare) e chiamate cardiomiopatie infiam-matorie, sempre per uniformare la terminologia, dal-l’altro furono aggiunte le cardiomiopatie ischemica,valvolare, ipertensiva, che nella classificazione del1980 erano state tassativamente escluse (Tab. 4).Infatti, nel 1980 non erano state considerate cardio-miopatie le malattie del miocardio conseguenza disovraccarichi di pressione o volume (ipertensionearteriosa sistemica e polmonare, rigurgito o stenosivalvolare, cardiopatie congenite) o di perfusionedelle coronarie (cardiopatia ischemica). È pur veroche in certe condizioni di sovraccarico o di ischemia

miocardica il gradodi disfunzione con-trattile è talora spro-porzionato, al puntoda dover invocareun fattore “miocar-dico” aggiuntivo,tuttavia il concettodi cardiomiopatiadeve essere confina-to ad una malattiaesclusivamente delmiocardio. In parti-colare, nel caso diischemia, sono notedisfunzioni contrat-tili dei miociti (mio-cardio stordito, mio-cardio letargico oibernato), ma questesono pur sempreeffetti dell’ische-mia, e non etichetta-bili come cardio-miopatie.

In sintesi, se da un lato la nuova classificazione del1995 ha contribuito a fare dei passi avanti (ricono-scimento di nuove entità morbose, unificazionedella terminologia, miocarditi di qualsiasi etiologiadefinitivamente annoverate fra le cardiomiopatie),dall’altro ha introdotto delle ambiguità, aggiungen-do fra le cardiomiopatie le sofferenze del miocardioconseguenza di malattia ischemica, disfunzione val-volare e ipertensione.La definizione di cardiomiopatia deve tornare allaformula originaria, ovvero malattia del miocardioassociata a disfunzione cardiaca meccanica o elettri-

WHO 1980(1)

WHO 1995(2)

AHA 2006(23)

Dilatativa

Ipertrofica

Restrittiva(endocardicaobliterativa)

Dilatativa

Ipertrofica

Endocardicaobliterativa

RestrittivaPrimitiva miocardica

Aritmogena

IpertroficaAritmogenaMiocardio noncompatto

Genetiche GlicogenosiDisturbi diconduzioneMiopatiamitocondrialeCanalopatie

DilatativaMiste

Restrittiva

InfiammatoriaTakotsubo

Acquisite Peri-partumTachicardia-indottaDiabetica

Tab. 3

Classificazione delle Cardiomiopatie Primitive


colare del gene alterato13, potrebbe essere quella chele distingue in 4 gruppi principali: cardiomiopatiedel citoscheletro, delle giunzioni, del sarcomero edei canali ionici (vedi Tab. 5).

Nuova classificazione dell’AmericanHeart Association

L’American Heart Association ha recentementerecepito queste idee, proponendo una nuova defini-zione e classificazione23 (Tab. 2, 3, 4).

a) DefinizioneÈ stato accettato il concetto che la disfunzionepossa essere sia meccanica che elettrica, che ilcuore non necessariamente deve essere ipertrofi-co o dilatato, e che le cause possano essere varie,incluse quelle genetiche: “Le cardiomiopatiesono un eterogeneo gruppo di malattie delmiocardio associate a disfunzioni elettrica e/omeccanica che abitualmente (ma non neces-sariamente) mostrano una ipertrofia o dilata-

Fig. 4 - Sindrome di Lenègre con blocco AV:a) tracciato ECG con dissociazione fra attività elettrica atriale e ventri-

colare (colorazione Tricromica Heidenhein x6);b) la radice della branca sinistra, laddove origina dal fascio di His, appa-

re in atrofia (colorazione Tricromica Heidenhein x30);c) la branca destra è interrotta da fibrosi, mentre il miocardio circo-

stante appare normale.

I

II

III

NoA

NoANoASD(14)

NoA NoA

SD(13)

PPVC PPVC

Family 126

affected male,affected female

mutation carrier

NoAno arrhythmias in byciclestress test (BST)

non affected male,non affected female

PPVCpremature polymorphic ventricularcomplexes in BST

status unknown

SVTsustained ventricular tachycardiasduring effort

sudden death(age indicatedinto brackets)

SD

2391 2392 2393T T C T N T T C A

A GTyr Cys

Fig. 6 - Cardiomiopatia eredo-familiare da mutazione del recettore ria-nodinico del calcio: la sostituzione puntiforme di una base determina ildifetto dell’aminoacido corrispondente.

Cardiomiopatie del citoscheletro(= citoscheletropatie)

Cardiomiopatia dilatativa

Cardiomiopatie delle giunzionicellulari (= desmosomopatie)

Cardiomiopatia aritmogena,sindromi cardiocutanee (Naxos,Carvajal)

Cardiomiopatie sarcomeriche(= sarcomeropatie)

Cardiomiopatia ipertrofica erestrittiva

Cardiomiopatie dei canali ionici(=canalopatie)

Sindrome di QT lungo e corto,Brugada, Catecolaminergica,malattia di Lenègre

Tab. 5

Classificazione genomica/Postgenomicadelle cardiomiopatie ereditarie (13)

A C

B D

Fig. 5 - Tracciati ECG tipici delle cardiomiopatie da malattie dei canaliionici. A) QT lungo, B) QT corto, C) Brugada, D) tachicardia polimorfada sforzo – test da sforzo al cicloergometro –).


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na17. Lo strech a livello della sottile parete del ven-tricolo destro darebbe luogo ad una sollecitazionemeccanica e ad alterazioni strutturali dei desmosomiche precipitano una serie di eventi fino alla mortecellulare e sostituzione fibroadiposa, causa dell’in-stabilità elettrica18, 19.Lo sport, con aumentato ritorno venoso, sovraccari-co di volume e dilatazione del ventricolo destro,favorirebbe non solo la progressione della malattiama anche l’insorgenza di tachicardie ventricolari darientro, a rischio anche di arresto cardiaco, cosìspiegando l’alta frequenza di morte improvvisa dacardiomiopatia aritmogena nei giovani atleti20.

Classificazione molecolare delle cardiomiopatie

Il ritmo tumultuoso dell’avanzamento delle cono-scenze, grazie alla genetica molecolare, ha posto lanecessità di una revisione a soli 10 anni dalla nuovaclassificazione della Organizzazione Mondiale dellaSanità del 19952. La cosa non deve sorprendere per-ché, nel processo di trasformazione della Medicinada arte a scienza e nell’ottica dell’evoluzione delpensiero medico-scientifico, l’inquadramento noso-grafico degli eventi morbosi è avvertito come unimperativo categorico. Il quesito è se, alla lucedelle recenti scoperte delle basi genetico-moleco-lari delle cardiomiopatie, non sia venuto il mo-mento di una classificazione molecolare13.La definizione di cardiomiopatia, intesa comemalattia del miocardio associata a disfunzione car-diaca, amplia inoltre notevolmente il concetto dimalattia primitiva del miocardio. La disfunzioneprimaria del miocita può essere infatti di natura con-trattile, come classicamente intesa: è il caso dellacardiomiopatia dilatativa, dove è compromessa lasistole, della cardiomiopatia ipertrofica, dove lacontrazione può risultare perfino esuberante, e dellarestrittiva, nella quale è selettivamente compromes-sa la diastole.Ma la disfunzione del miocita può anche essere dinatura squisitamente elettrica, con o senza disfun-zione contrattile sisto-diastolica e con o senza sub-strato visibile ad occhio nudo o al microscopio: è ilcaso della cardiomiopatia aritmogena, del bloccoatrioventricolare e delle malattie dei canali ionici13.Le sindromi del QT lungo e del QT corto sonocaratterizzate prevalentemente da mutazioni dei

geni che codificano per i canali del potassio; la sin-drome di Brugada, con sopraslivellamento nonischemico del tratto ST, e la malattia di Lenègrecon blocco atrioventricolare da mutazioni del geneche codifica per il canale del Sodio (SNC5A) (que-st’ultima rappresenta una cardiomiopatia elettiva delmiocardio specializzato del tessuto di conduzione)(Fig. 4); la tachicardia polimorfa catecolaminer-gica da sforzo da un difetto genetico del recettorerianodinico tipo 2 che governa la fuoriuscita del cal-cio dal reticolo sarcoplasmico e l’accoppiamentoeccito-contrazione21. Con l’eccezione della malattiadi Lenègre22, caratterizzata da fibrosi del tessuto diconduzione, tutte queste sindromi sono caratterizza-te da cuore strutturalmente normale: la fragilità, cheespone i pazienti a rischio di fibrillazione ventrico-lare e morte improvvisa, risiede nella instabilitàelettrica di membrana. Il “substrato” è quello regi-strato all’ECG: allungamento o accorciamento deltratto QT, sopraslivellamento del tratto ST (ben visi-bili all’ECG di base) o tachicardia ventricolare dasforzo (con ECG di base normale e comparsa di arit-mie solo durante sforzo con l’aumento della fre-quenza) (Fig. 5). Meglio ancora, il substrato altera-to risiede a livello molecolare, dove una mutazionepuntiforme, con il semplice cambio di una base delgene, può determinare una alterazione della sequen-za della tripletta di basi che codifica un aminoacidoe quindi una alterazione della proteina corrispon-dente (canale ionico o recettore del calcio) (Fig. 6).Le cardiomiopatie primitive ereditarie dovrebberopertanto essere distinte in due grandi categorie:

1) Cardiomiopatie con alterazioni strutturali: dila-tativa, ipertrofica, restrittiva, aritmogena, ma-lattia di Lenègre.

2) Cardiomiopatie senza alterazioni strutturali:- sindromi del QT lungo e corto;- sindrome di Brugada;- tachicardia polimorfa ventricolare catecolami-

nergica.

Accettato il concetto che una cardiomiopatia puòmanifestarsi solo con un disturbo elettrico, in assen-za di alterazioni strutturali, ed essere pertanto dia-gnosticabile più all’ECG che all’ecocardiogrammao alla risonanza magnetica, una classificazione dellecardiomiopatie ereditarie che tenga conto dellacausa genetica, ovvero del sovvertimento della fun-zione del miocita in relazione all’espressione mole-



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zione ventricolare inappropriata e sono dovu-te ad una varietà di cause, spesso di naturagenetica”.

b) ClassificazioneÈ stata reintrodotta la vecchia distinzione di car-diomiopatia primitiva e secondaria (sostituen-do l’aggettivo specifico), considerando primiti-ve quelle strettamente o prevalentemente confi-nate al muscolo cardiaco, e secondarie quelle incui il coinvolgimento miocardico è parte di un

disordine generalizzato sistemico, multiorgano.Le cardiomiopatie primitive sono state suddi-vise in tre grandi categorie (genetiche, acqui-site, miste) considerando fra le genetiche anchequelle caratterizzate da una disfunzione elettricacon cuore macroscopicamente e microscopica-mente normale.Si tratta di una proposta che sicuramente necessi-terà in futuro di altra revisione, in relazione airapidi cambiamenti delle conoscenze che avver-ranno con il contributo della medicina molecolare.

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