Carcinoma Prostatico - ilte-cml.org · Carcinoma della prostata La cellula neoplastica del...

Carcinoma Prostatico

La prostata

CLASSIFICAZIONE:

Ghiandole

ESOCRINEGhiandole

ENDOCRINE

Ghiandole

UNICELLULARIGhiandole

PLURICELLULARI

Le ghiandole

PLURICELLULARI sono

costituite

da

una

porzione

secernente

(parenchima) e da

una

rete

di

sostegno

(stroma).Il parenchima è

di

natura

epiteliale

ed è

formato

da

unità

secernenti-adenomerie da

dotti

escretori.

Le ghiandole

Epitelio ghiandolareC. epiteliali basali C. epiteliali basali

C. neuroendocrineC. neuroendocrineC. colonnari secretorieC. colonnari secretorie

StromaStromaFibroblasti, Fibroblasti, cellule della cellule della muscolatura liscia, muscolatura liscia, cellule endoteliali, cellule endoteliali, cellule dendritiche,cellule dendritiche,nervi e vasi nervi e vasi sanguignisanguigni

Prostata: struttura microscopicaProstata: struttura microscopica


Cellule epiteliali basali:Cellule epiteliali basali:

Cellule colonnari secretorie:Cellule colonnari secretorie:

Cellule neuroendocrine:Cellule neuroendocrine:

Cellule staminali pluripotenti

capaci di autorinnovarsi

e differenziarsi;Secernono componenti della lamina basale

Secernono

componenti

del liquido

prostatico, esprimono

il

recettore

degli

androgeni

(AR) e PSA (antigene

prostatico

specifico)

Funzione

non ancora

completamente

compresa; sembra

siano

coinvolte

nella

regolazione

della

crescita

dell’epitelio

prostatico

Epitelio ghiandolareC. epiteliali basali C. epiteliali basali

C. neuroendocrineC. neuroendocrineC. colonnari secretorieC. colonnari secretorie

StromaStromaFibroblasti, Fibroblasti, cellule della cellule della muscolatura liscia, muscolatura liscia, cellule endoteliali, cellule endoteliali, cellule dendritiche,cellule dendritiche,nervi e vasi nervi e vasi sanguignisanguigni



Stroma:Stroma: Le cellule stromali

esprimono recettori androgenici

(AR)Secernono fattori di crescita regolazione omeostatica dell’epitelio

Il crossIl cross--talk tra stroma e talk tra stroma e epitelio epitelio èè importante per la importante per la regolazione della crescita e regolazione della crescita e

delldell’’omeostasi della prostataomeostasi della prostata

≥

70% dei carcinomi prostatici

20% dei carcinomi prostatici

3) ZONA PERIFERICA3) ZONA PERIFERICARegione posterolaterale

1) ZONA DI TRANSIZIONE1) ZONA DI TRANSIZIONEIntorno all’uretra prostatica

2) ZONA CENTRALE2) ZONA CENTRALECirconda i dotti eiaculatori

Il parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone

1-5% dei carcinomi prostatici

Gli androgeni regolano lGli androgeni regolano l’’omeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostataomeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostata

Meccanismo

di

azione

degli

androgeni

ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)

Legame diretto dei recettori androgenici

a sequenze contenute nella regione regolatoria

dei geni targets

dette

Recettore degli Androgeni

Struttura simile a quella di altri recettori steroidei (Domino legante il DNA e dominio legante

gli androgeni in regione N-terminale)

Meccanismo

di

azione

degli

androgeni

ARE

REGIONE REGOLATORIAREGIONE REGOLATORIA

ARAR

GENE TARGETGENE TARGET

Il gene del PSA, sotto stimolo androgenico, è

selettivamente espresso nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti,

I prodotti dei geni targets

di AR controllano

ProliferazioneProliferazione

ApoptosiApoptosi

AngiogenesiAngiogenesi

DifferenziazioneDifferenziazione

Il testosterone ha anche

un’azione

indipendente

dalla

trascrizione, inducendo

la proliferazione

attivando

il

pathway PI3K/Akt e MAPK

Patologia

Prostata

BPH: iperplasia

prostatica

benigna

PIN: neoplasia

prostatica

intraepiteliale Carcinoma prostatico

Prostatite

Durante l’invecchiamento

e’

molto frequente

lo sviluppo

di

BPH

(iperplasia

prostatica

benigna):le cellule mantengono

le loro

caratteristiche

ma aumentano

di

numero

Anche

lo sviluppo

di

PIN

(neolpasia

prostatica

intraepiteliale) e’

associato

all’invecchiamento:lesione

non invasiva, caratterizzata

da

proliferazione

cellulare

dello

strato

secretorio

e alterazioni

citologiche

quali

ingrandimento

di

nucleo

e nucleolo, ipercromasia

nucleare

Prostata

normale PIN

Carcinoma della

prostata

Lesione

PIN: stadio

precursore

di

cancro

alla

prostata?

PIN CARCINOMA PROSTATICO?

Completa

assenza

di

cellule basali, dotti

indefiniti, fusi

l’uno

con l’altro

INFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATAINFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATA

Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze a supporto del ruolo critico

svolto dalla infiammazione prostaticanella patogenesi del cancro della prostata

Nella prostata di uomini sottoposti a prostatectomia radicale

per cr

prostatico sono quasi sempre presenti modificazioni infiammatorie

Carcinoma della prostataCarcinoma della prostata

La cellula neoplastica del carcinoma prostatico La cellula neoplastica del carcinoma prostatico origina dallorigina dall’’epitelio prostaticoepitelio prostatico

Le cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotiLe cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotipici delle cellule pici delle cellule colonnari differenziate come lcolonnari differenziate come l’’espressione di recettori espressione di recettori androgeniciandrogenici

e PSAe PSA

Al contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neopAl contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neoplastiche lastiche sono capaci di proliferazionesono capaci di proliferazione

Le cellule neoplastiche Le cellule neoplastiche rispondono agli ormoni rispondono agli ormoni androgeniciandrogenici

non solo con la differenziazione non solo con la differenziazione come le cellule normali, come le cellule normali,

ma anche con la proliferazionema anche con la proliferazione

LA CELLULA NEOPLASTICALA CELLULA NEOPLASTICA

differenziazionedifferenziazione proliferazioneproliferazionedifferenziazionedifferenziazione

C. normaleC. normale C. neoplasticaC. neoplastica

Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,

diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgeni

Nella fase iniziale dell’evento tumorigenicola crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche

dipendono dagli androgeni

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Neri americaniNeri americani 137/100000 casi anno137/100000 casi anno

AsiaAsia 33--4/100000 casi anno (raro)4/100000 casi anno (raro)

EuropaEuropa 40/100000 casi anno40/100000 casi anno

Stati UnitiStati Uniti 70/100000 casi anno70/100000 casi anno

IncidenzaIncidenza

Incidenze cosIncidenze cosìì diverse sono imputabili a fattori genetici, diverse sono imputabili a fattori genetici, stile di vita, dieta, fattori ambientali stile di vita, dieta, fattori ambientali

Cancro

alla

prostataSi stimano

circa 9000 nuovi

casi

in Italia ogni

anno

Fattori di rischio:

Età40 anni: 1/1000060-80 anni: 1/8

Origine etnicaPiù

comune

in nord

america

e in Europa

occidentale

rispetto

a Asia e Sud

America; Neri

americani

hanno

un’aumentata

incidenza

rispetto

ai

connazionali

bianchi

DietaIl rischio

può

essere

aumentato

da

una

dieta

ricca

di

acidi

grassi

saturi

Storia familiare

Gli antiossidanti riduconoGli antiossidanti riduconoil rischio di danno il rischio di danno ossidativoossidativo

del DNA del DNA

Dieta

RISCHIORISCHIODieta ricca in grassi animali e carne rossa Dieta ricca in grassi animali e carne rossa

povera in frutta e verdurapovera in frutta e verdura

Consumo di vegetali e di Consumo di vegetali e di micronutrientimicronutrienti

antiossidanti antiossidanti

Stress ossidativiStress ossidativi

carcinogenesicarcinogenesi

Diagnosi

Esame

rettale

Dosaggio

del PSA(Antigene Prostatico Specifico, enzima prodotto dalle cellule della prostata; > 4ng/mL possibile associazione con la presenza del tumore)

Biopsia

Tac, RMN, scintigrafia

ossea

http://www.brachiterapia.it/ita/elementi/foto/foto7a-b_big.jpg

PSA (Prostate PSA (Prostate SpecificSpecific

AntigenAntigen))

Gene della callicreina

umana locallizzato

nel cr. 19Selettivamente espresso dal tessuto prostatico

Espressione regolata dagli androgeni

Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dell’eiaculato

Dosabile nel siero dalla pubertDosabile nel siero dalla pubertààI suoi livelli aumentano con lI suoi livelli aumentano con l’’etetàà e le dimensioni della prostatae le dimensioni della prostata

PSAPSA

Codifica per una Codifica per una serinoserino--proteasiproteasidella famiglia delle callicreine della famiglia delle callicreine tissutalitissutali

umaneumane

PSAPSA Marcatore estremamente sensibile ma non specifico del cancro della prostata

Ipertrofia prostaticaIpertrofia prostaticaProstatitiProstatitiCarcinoma prostaticoCarcinoma prostatico

Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSARischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSAPSA<=4,0 PSA<=4,0 ngng/ml/ml 5%5%

PSA tra 4,1 PSA tra 4,1 ngng/ml e 9,9 /ml e 9,9 ngng/ml/ml 25%25%

PSA >=10 PSA >=10 ngng/ml/ml 55%55%

CutCut--offoff:: PSA=4,0 PSA=4,0 ngng/ml/ml

Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il carcDiviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il carcinoma prostaticoinoma prostaticoEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dopo terapiaopo terapia

ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA

■■

95% 95% AdenocarcinomaAdenocarcinoma

(vari gradi di differenziazione) (vari gradi di differenziazione)

■■

≥≥

70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica

MacroscopicamenteMacroscopicamente: consistenza duro: consistenza duro--elastica, superficie bernoccolutaelastica, superficie bernoccoluta

Microscopicamente:Microscopicamente:

Rare altre forme istologicheRare altre forme istologiche

■■

Frequentemente Frequentemente multifocalemultifocale

Cancro alla prostata

ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA

GRADING ISTOLOGICOGRADING ISTOLOGICOGrado di differenziazione cellulareGrado di differenziazione cellulare

GLEASON SCOREGLEASON SCORE

Si basa sullSi basa sull’’assegnazione di un numero, assegnazione di un numero, da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato), da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),

in base ai in base ai patternspatterns

morfologici osservati microscopicamente.morfologici osservati microscopicamente.Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si cDato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcolaalcola

come somma dei due tipi istologici picome somma dei due tipi istologici piùù

rappresentatirappresentaticon un valore finale compreso tra 2 e 10.con un valore finale compreso tra 2 e 10.

Il Il GleasonGleason

score rappresenta il principale fattore score rappresenta il principale fattore che influenza la pianificazione terapeuticache influenza la pianificazione terapeutica

Il piIl piùù

utilizzato utilizzato èè

ilil

Correla conCorrela con stadiostadiosopravvivenzasopravvivenza

Carcinoma prostaticoGleason

1

Carcinoma prostaticoGleason

5

Gli

stadi

del cancro

alla

prostata(sistema

TNM: dimensioni

del tumore, numero

di

linfonodi

coinvolti, metastasi)

Stadio

1 (T1): tumore

che

interessa

solo la prostata; negativo

all’esplorazione

rettale, negativo

nella

diagnostica

per immagini

Stadio

2 (T2): tumore

più

avanzato

ma che

rimane

comunque

confinato

alla

prostata

Stadio

3 (T3):

il

tumore

ha invaso

anche

i

tessuti

circostanti

Stadio

4 (T4):

tumore

metastatico

(linfonodi, ossa)

STORIA NATURALESTORIA NATURALE

Cancro alla prostata

Inizialmente la neoplasia si origina all’interno della ghiandola prostatica. La diffusione del carcinoma ad altri tessuti è

generalmente tardiva

Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi circistanticircistanti

(vescichette seminali, (vescichette seminali, collo collo vescicalevescicale, ureteri e uretra);, ureteri e uretra);

La diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, sLa diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, successivamente nei uccessivamente nei linfonodi extralinfonodi extra--regionali;regionali;

La diffusione per via ematica La diffusione per via ematica èè

generalmente successiva al coinvolgimento generalmente successiva al coinvolgimento linfonodalelinfonodale, e comporta principalmente la formazione di , e comporta principalmente la formazione di metatstasimetatstasi

osseeosseeLe Le metatstasimetatstasi

viscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardiveviscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardive

Le metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente aLe metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente a

livello dello scheletro livello dello scheletro

Lesioni Lesioni metastatichemetastatiche

del carcinoma prostatico: del carcinoma prostatico: principalmente principalmente osteoblasticheosteoblastiche

http://mct.aacrjournals.org/content/vol6/issue10/images/large/2609fig01c.jpeg

Prostatic adenocarcinoma with mandibular metastatic lesion: Case report

Daniel Reyes

Court, Susana

Encina, Irene LevyMed Oral Patol Oral Cir Bucal 2007 Oct 1; 12(6): E424-7

Oral metastasis: report of 24 cases

R.I.F.

van

der

Waal, J. Buter, I. van

der

WaalBritish journal of oral and maxillofacial surgery, 2003, 41: 3-6

Diverse modalitDiverse modalitàà

di presentazione:di presentazione:

Carcinoma latente (o istologico)Carcinoma latente (o istologico) Dimostrabile casualmente alla Dimostrabile casualmente alla autopsiaautopsia

Carcinoma incidentaleCarcinoma incidentale Diagnosi istologica su prostata Diagnosi istologica su prostata asportata per lesioni benigneasportata per lesioni benigne

Carcinoma clinicoCarcinoma clinico Neoplasia clinicamente manifesta Neoplasia clinicamente manifesta

Carcinoma occultoCarcinoma occultoNeoplasia che si manifesta con metastasi Neoplasia che si manifesta con metastasi (ossee) senza evidenze cliniche di (ossee) senza evidenze cliniche di neoplasia primitivaneoplasia primitiva

Cancro alla prostataMANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

Stadi non metastatici: Disuria, urgenza minzionale, ematuriaEmatospermia, disfunzione erettile

Rari sintomi in fase iniziale

Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastatica

Metastasi linfonodali, ossee: Dolore osseo, edema arti inferiori

N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tN.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite ramite esplorazione rettale e/o dosaggio del PSAesplorazione rettale e/o dosaggio del PSA

Terapia

Osservazione(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)

Prostatectomia

radicale(es. in tumore localizzato)

Rimozione chirurgica di prostata e vescicole seminali (anche mediante laparoscopia)

Complicanze Complicanze postchirurgichepostchirurgiche

Incontinenza urinariaIncontinenza urinaria

Disfunzione erettileDisfunzione erettile

Terapia chirurgicaTerapia chirurgica

Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risSopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA) alita del PSA) dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzatodopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato

5 ANNI5 ANNI 8383--94%,94%,

10 ANNI10 ANNI 5353--91%91%

15 ANNI15 ANNI 4040--57%.57%.

Elevate percentuali di guarigioneElevate percentuali di guarigione

Terapia

Prostatectomia



Radioterapia(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)

Irradiazione con raggi esterni

Irradiazione interstiziale (brachiterapia)sorgente radioattiva temporaneamente portata all'interno della ghiandola attraverso sottili cateteri infissi con approccio transperineale(tra ano e scroto) sotto guida ecografica

RadioterapiaRadioterapia

Percentuali di guarigionePercentuali di guarigione 5 ANNI: 50-85%


Prostatectomia



Terapia

ormonale

(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)

intervento

chirurgico

(orchiectomia: ablazione

dei

testicoli

terapia

farmacologica

(anti-androgeni; LH/RH

analoghi)

Terapia

ormonale

(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)

Chemioterapia(es. tumore avanzato, casi che non rispondono più a terapia ormonale)


Prostatectomia



Terapia

Carcinoma prostatico

Si origina

da

cellule che

accumulano

successive mutazioni

nel

genoma

(Knudson , 1971)

gli

eventi

molecolari

alla

base dello

sviluppo

del tumore

alla

prostata

non sono

stati

ancora

definitivamente

chiariti

Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico

Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria

RNAseLRNAseLCodifica per una Codifica per una endoribonucleasiendoribonucleasi

che svolge una funzione nel che svolge una funzione nel ruolo antivirale e antiproliferativo dellruolo antivirale e antiproliferativo dell’’interferoneinterferone

Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà

(es. mutazioni) /perdita di espressione di (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseLRNAseL

Associate a comparsa di carcinoma prostaticoAssociate a comparsa di carcinoma prostatico


MSR1MSR1Codifica per una proteina Codifica per una proteina transmembranatransmembrana

espressa espressa principalmente dai macrofagiprincipalmente dai macrofagi

Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà

(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1

Associate a comparsa di carcinoma prostaticoAssociate a comparsa di carcinoma prostatico


SuscettibilitSuscettibilitàà alle infezioni viralialle infezioni viraliAttivitAttivitàà

IFNIFNαα

VulnerabilitVulnerabilitàà

alle infezioni da alle infezioni da Listeria Monocytogenes, Listeria Monocytogenes, StaphylococcusStaphylococcus AureusAureus, , EscherichiaEscherichia Coli, HSV1Coli, HSV1

MSR1MSR1Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà

(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1

RNAseLRNAseLRiduzione di attivitRiduzione di attivitàà

(es. mutazioni) /perdita di espressione di (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseLRNAseL

Queste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezioni e/o le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del carcinoma prostatico

RNAseL

e MSR1 (geni di suscettibilità) codificano per proteine la cui funzione è

importante nella risposta alle infezioni


ELAC2ELAC2

Perdita di attivitPerdita di attivitàà

di ELAC2 associata a carcinoma prostaticodi ELAC2 associata a carcinoma prostatico

Funzione non ancora ben Funzione non ancora ben conpresaconpresa



Mutazioni somaticheMutazioni somatiche

OverOver--espressioneespressione didi ERG/ETV1/ETV4ERG/ETV1/ETV4

Fattori

di

trascrizione

appartenenti

alla

famiglia

ETS

Recentemente

individuate tra

il

70-80% dei

casi

di

tumore

alla

prostataIndividuato

anche

in PIN

ERG è

il

fattore

ETS più

frequentemente

over-espressoRiarrangiamenti

di

ERG sono

presenti

anche

in altri

tumoriEwing Sarcoma EWS/ERG

Leucemia

Linfoblastica

Acuta

(AML) FUS/ERG

TraslocazioneTraslocazione didi ERG/ETV1/ETV4ERG/ETV1/ETV4

TMPRSS2 ERGChr. 21

TMPRSS2 viene over-espresso

in presenza di androgeni (ARE: androgen response element nella regione regolatoria)

Dopo la traslocazione

il promotore di TMPRSS2 regola l’espressione di ERG

Il risultato della traslocazione

è

l’over-espressione del fattore ETS coinvolto nella traslocazione

Viene traslocata la regione 5’UTR

(regolatoria) di TMPRSS2

ANCORA NON è

CHIARA LA FUNZIONE BIOLOGICA DI QUESTA TRASLOCAZIONE

Chr. 21mRNA

proteina


Mutazioni somaticheMutazioni somatiche

Favorisce reazioni di detossificazione

Vulnerabilità agli stress ossidativi

Inattivazione del geneInattivazione del gene

GSTP1 GSTP1 codifica per un isoenzima codifica per un isoenzima della della glutationeglutatione

transferasitransferasi

Inattivazione di Inattivazione di GSTP1 GSTP1

GSTP1GSTP1OncosoppressoreOncosoppressore

CDKN1B (p27kip1)CDKN1B (p27kip1)

OncosoppressoreOncosoppressore

p27 è

coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare

Espressione di p27

Evento che si ritrova sia nelle lesioni Evento che si ritrova sia nelle lesioni preinvasivepreinvasive (PIN) che nel carcinoma prostatico (PIN) che nel carcinoma prostatico

Progressione del ciclo cellulare

NKX3.1NKX3.1

Fattore di trascrizione prostataFattore di trascrizione prostata--specificospecifico

Selettivamente espresso nelle cellule prostatiche dell’uomo adulto

Espressione di NKX3.1 Si associa a progressione della neoplasia

Evento precoce: nel 63% dei PIN e nel 90% dei carcinomi prostatici

PTENPTEN

OncosoppressoreOncosoppressore

Codifica per una fosfatasi che inibisce la progressione del ciclo cellulare:Inibisce il pathway

PI3K/Akt(pathway

coinvolto nella progressione e nella sopravvivenza cellulare)

Espressione di PTEN

Si trova anche nelle lesioni preinvasive

(PIN)Generalmente dovuto a perdita della regione cromosomica 10q23

HepsinHepsinSerinSerin--proteasiproteasi di membranadi membrana

Espressione di Hepsin Associata a invasività

AMACRAMACRalpha-Methylacyl Coenzyme A Racemase

Espressione di AMACR

TelomerasiTelomerasi

Aumento attività

Epitelio normale di

prostata

PIN


Mutazioni germinaliRNAseL, ELAC2, MSR1

Down-regolazione

/diminuzione dell’attività

diNKX3.1, PTEN, p27, GSTP1

Over-espressione/aumento dell’attività

diFattori di trascrizione ETS, Hepsin, AMACR,

Telomerasi

Down-regolazione


di RBCarcinoma prostatico

metastatico

Down-regolazione


dip53, NM23,EZH2, E-cadherin

Overespressione

di Myc

Gli

stadi

precoci

del cancro

alla

prostata

sono

caratterizzati

da

una

mantenuta

sensibilità

all’effetto

degli

androgeni

Negli

stadi

più

avanzati

le cellule tumorali

possono

acquisire

ulteriori

mutazioni

genetiche

che

le rendono

indipendenti

dall’azione

degli

androgeni(AIPC: androgen independent prostate cancer)

Epitelio normale di

prostata

PIN



metastatico

AIPC

Meccanismi

di

indipendenza

dagli

androgeni

in AIPC(androgen independent prostate cancer)

1)

Amplificazione

dell’AR

(individuato

in circa il

30% di

pazienti

resistenti

alla

terapia

ormonale)

Un aumento

della

quantità

di

AR può

essere

presente

anche

in assenza

di

amplificazione

genica

2)

Aumento

dell’attività

della

5-α-reduttasi

E’

stato

individuato

il

polimorfismo

A49T (Alanina→Treonina) che

aumenta

l’efficienza

enzimatica

della

proteina. Questa variante

polimorfica

è

associata

all’alta

incidenza

del tumore

alla

prostata

negli

uomini

africani

residenti

in Nord America.

3)

Over-espressione

di

coattivatori

di

AR

E’

stata

dimostrata

l’over-espressione

di

TIF2 e SRC1 (due attivatori

di

AR) in campioni

di

prostata

e in linee

cellulari. E’

quindi

plausibile

che

in queste

condizioni

l’AR

dia

una

risposta

anche

a

concentrazioni

basse

di

androgeni.

1) Aumento

espressione

AR2) Aumento

attività5-α-reduttasi

3) Aumento

espressione

co-attivatori

Meccanismi

di

indipendenza

dagli

androgeni


4)Mutazioni in AR

E’

stata

osservata

un’alta

incidenza

di

mutazioni

somatiche

a carico

dell’AR

in campioni

metastatici

Queste

mutazioni

possono

contribuire

al manifestarsi

del fenotipo

AIPC perchè

possono

alterare

la specificità

di

AR per testosterone e DHT, rendendo

il

recettore

capace

di

legare

e di

essere

attivato

anche

da

altre

molecole

Meccanismi

di

indipendenza

dagli

androgeni


5) Over-espressione

di

HER-2/neu (membro

della

famiglia

di

recettori

di

EGF con attivita’

tirosin-chinasica)

E’

stato

osservato

che

in linee

cellulari

sensibili

agli

androgeni

l’over-espressione

di

HER-2/neu le rende

indipendenti

(possibile

meccanismo

di

conversione

da

un fenotipo

dipendente

dagli

androgeni

ad uno

indipendente)

Si ipotizza

che

HER-2/neu possa

attivare

l’AR

attraverso

l’attivazione

delle

MAPK e di

AKT

Bcl-2 family

Kuwana

et

al., Mol. Cell., 17(4), 2005

Anti-apoptotic membersBcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 and A1

Pro-apoptotic members

Bax

subfamily

Bax, Bak and Bok

BH3-only protein

Bim, Bad, Bid, Bik, Bmf, Puma, Hrk, Bnip3

selezione di preesistenti cloni cellulari androgeno-resistenti

Acquisizione di capacità

proliferative indipendenti dagli androgeni

?Origine del tumore

androgeno-indipendente

La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine del carcinoma prostatico avanzato

Se emergono cloni androgeno-indipendentila neoplasia diviene insensibile a questo tipo di

terapia

Per questo si è

alla ricerca continua di nuovi targets

terapeutici

Diventa molto importante definire gli eventi molecolari alla base della trasformazione tumorale nel carcinoma prostatico

Nuovi targets

terapeutici

TMPRSS2/ERG ?

Carcinoma Prostatico - ilte-cml.org · Carcinoma della prostata La cellula neoplastica del...

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