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La gestione delle infezioni respiratorie ricorrenti

G. Bona, F. De Rienzo

Clinica Pediatrica Dipartimento di Scienze Mediche

Università del Piemonte Orientale

Novara

Giornate di Pediatria Giornate di Pediatria Preventiva e SocialePreventiva e Sociale

Capri, 10-11 ottobre 2008

INFEZIONI RESPIRATORIE

Il bambino va incontro a infezioni respiratorie piùfrequentemente rispetto all’adulto

Heikkinen et al, Lancet. 2003

Media annuale del numero di infezioni per gruppi di età

� bambino con più di 6 infezioni respiratorie all’anno

� bambino con più di un’infezione respiratoria alta al mese tra settembre e aprile

� bambino con più di 3 infezioni delle basse vie aeree all’anno

Definizione del bambino con IRR

Nella maggior parte dei casi sono infezioni localizzate prevalentemente a livello delle alte vie respiratorie, ricorrenti soprattutto durante il periodo autunnale ed invernale

Harrison LM et al, FEMS Immunol Med. 1999

Oltre il 6% dei bambini italiani <6 anni presenta IRR

� L’incidenza delle IRR è massima nei primi 2 anni di vita � Picco in concomitanza dell’inserimento all’asilo nido o alla scuola materna� Diminuzione all’aumentare dell’età del bambino

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI

Durante il primo anno di vita il bambino in media presentava sintomi respiratori per 4 settimane;

Il 90% presentava sintomi per meno di 12 settimane

Lo score sintomatologico durante il dìera strettamente correlato a quello durante la notte nella maggioranza dei casi (r=0,86; p<0,0001)

Le IRR sono infezioni di modesta gravità e con naturale tendenza alla risoluzione spontanea.

Oltre l’80% dei bambini guarisce verso i 5 anni, senza conseguenze o esiti patologici nel tempo

In ambito familiare interferiscono pesantemente sull’organizzazione familiare e lavorativa dei genitori

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI

� In media : 5-8 infezioni l’anno nell’età prescolare � Sotto i 5 anni di età, fino al 20% dei bambini presenta IRR (più di un

episodio al mese nel periodo di massima esposizione) � Circa 1/3 delle consultazioni pediatriche ambulatoriali � 8-18% dei ricoveri ospedalieri

EZIOLOGIA

Gli agenti eziologici variano a seconda del tratto respiratorio colpito

80% forme virali

ALTE vie aeree: eziologia virale nel 95% dei casi

BASSE vie aeree: eziologia virale nella maggioranza dei casi, ma dal4,5 al 40% dei casi colture batteriche positive

Fino al 50% dei bambini con diagnosi di infezione respiratoria batterica presenta evidenza di una concomitante o pregressa infezione virale

FORME VIRALI

Alte vie:� rhinovirus 45%

Basse vie:� VRS� virus influenzali A e B� virus parainfluenzali� adenovirus� rhinovirus � enterovirus

nuovi virus.. Metapneumovirus umano, bocavirus, polyomavirus..

Brouard J et al, Rev Prat. 2007

Rhinovirus

RSV

Adenovirus

Echovirus

Parainfluenza

FORME BATTERICHE

Essenzialmente dovute a batteri tipici:� Streptococco β emolitico di gruppo A� Pneumococco� Haemophilus Influenzae

E’ stata osservata una maggiore ricorrenza in caso di infezione da atipici:

� Mycoplasma pneumoniae: più frequente nei bb. > 5 aa. e può provocare anche infezioni delle alte vie (sinusiti e faringotonsilliti).

� Chlamydia pneumoniae: più frequente < 2 aa, si ritrova il più delle volte come co-patogeno e interessa infrequentemente le alte vie.

Perché RICORRENTI?

Immaturità immunologica

“Verginità immunologica”

Atopia o familiarità per

Fattori anatomici: calibro vie aeree, tuba di Eustachio

Immunodepressione postinfettiva

Fattori di rischio ambientali

Fattori di rischio individuali

Socializzazione precoce

Esposizione al fumo

Inquinamento ambientale e domestico

Livello socio-economico, sovraffollamento domestico

Composizione nucleo familiare

Il sistema immunitario raggiunge la maturitàintorno a 3-5 anni

I bambini con IRR non hanno alterazioni significative dell’immunitàTuttavia..

� difficoltà nella produzione anticorpale, soprattutto verso antigeni polisaccaridici nei primi 3 anni di vita

� la scarsa efficienza delle risposte anticorpali è responsabile anche di una difettiva memoria immunologica � rischio di recidività della stessa infezione

� alterazione della clearance con conseguente prolungamento della permanenza dei patogeni nelle mucose nasali e faringee

In situazioni favorenti la flora batterica normale può virulentarsi e complicare banali infezioni virali

L’immunodeficienza “fisiologica” si traduce in…

FATTORI DI RISCHIO INDIVIDUALI

In caso di IRR sono spesso descritti 2 o + lievi difetti immunitari transitori di natura chiaramente post-infettiva, ma che finiscono

per rappresentare un ulteriore fattore favorente

� riduzione del numero di linfociti CD4+ circolanti

� alterata risposta citochinica (ridotta, switch Th1�Th2)

� riduzione della fagocitosi macrofagica

� riduzione della chemiotassi dei neutrofili

� deficit parziale di IgA o delle sottoclassi di IgG

Azione immunodepressiva delle infezioni virali

Inoltre il danno causato dai virus alle cellule epiteliali delle vie aeree può favorire l’adesione batterica e portare a superinfezione

Atopia

Nei bambini atopici le IRR sono favorite da:

� danno dell’epitelio respiratorio

� risposta immunologica locale: sbilanciamento Th1 � Th2 con

aumentata produzione di IL4, IL5, IL6 e scarsa o nulla

produzione di IL2 e IFNγ (necessari per la risposta immunitaria

contro patogeni intracellulari)

FATTORI DI RISCHIO INDIVIDUALI

La sola familiarità e non necessariamente uno stato atopico sembra conferire una maggiore vulnerabilità alle vie respiratorie


Numero dei familiari conviventi e condivisione del letto con un adulto

Numero di fratelli maggiori

Inquinamento domestico ed ambientale

Esposizione al fumo passivo

Livello socio-economico basso

Allattamento artificiale nei primi mesi di vita

Stress fisico

FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI


� Circa il 70% dei bambini con IRR frequenta l’asilo.

� Circa il 75% di essi inizia a soffrirne entro il primo annodall’immissione in comunità (la prevalenza delle IRR è condizionata dal numero di bambini inseriti nelle comunità infantili, ma non dal dato che l’asilo sia frequentato a tempo pieno piuttosto che parziale)

� Il precoce inserimento in comunità accelera l’acquisizione della competenza immunologica

� Il numero di episodi infettivi è direttamente proporzionale al numero di bambini che frequenta l’asilo e al numero di ore di permanenza in asilo

� I soggetti a maggior rischio hanno un’età compresa tra 0 e 2 anniche non vivono con altri bambini durante i primi 6 mesi di asilo


� Combustione di bio-carburanti (legno, sterco, ecc..)� Ambiente eccessivamente riscaldato e secco

Inquinamento domestico

� Allergeni domestici, muffe� Eccessiva umidità� Ridotta aerazione� Scarsa pulizia degli impianti di ventilazione e di aria condizionata

Aumentato rischio per infezioni respiratorie e patologie allergiche

Aumentato rischio per patologie respiratorie

Smith KR et al. Thorax, 2000


Macro inquinamento ambientale

� Associazione tra [SO2] nell’aria e percentuale di bambini con tosse cronica

Colley JR, 1975

� Aumentata incidenza di croup in presenza di elevate quantità di [NO2] e particolati, faringodinia, rinite e assenze scolastiche

Pershagen G et al, 1995

� Associazione tra esposizione a [NO2] ambientale e bronchite asmaticaChauhan AJ et al, 2003

� Correlazione tra più alti livelli di inquinamento ambientale ed aumento dei sintomi respiratori e riduzione dei picchi di flusso espiratorio

Schwartz J et al, 1991


Esposizione al fumo di sigaretta

� Relazione con il numero di sigarette fumate in casa

� Associazione tra fumo materno in gravidanza e riduzione del flusso di espirazione forzata dopo la nascita e nei primi anni di vita

� Riduzione della risposta innata mediata dai Toll-likereceptors in lattanti di madri fumatrici

Stick S et al, Curr Opin Allergy Immunol 2006

Zlotkowka R et al, Eur J epidemiol 2005


Durante il primo anno di vita l’esposizione fetale al fumo di sigaretta da parte della madre determina effetti importanti sulla sintomatologia respiratoria - nel primo trimestre( IRR 2.36; CI 95% 1.31-4.26) - nel secondo trimestre( IRR 1.74; CI 95% 1.08-2.79)

Latzin P et al, Pediatr Pulmonol. 2007


Esposizione al fumo di sigaretta

Zlotkowka R et al, Eur J epidemiol 2005

Effetti sull’esposizione post nataleEffetti sull’esposizione fetale

fattore di rischio indipendente per wheezing e bronchite asmatica nei bambini in età scolare

Entrambe le esposizioni aumentano il rischio di bronchite


Esposizione al fumo passivo

CONDIZIONI PATOLOGICHE FAVORENTI

immunodeficienze

malformazioni

fibrosi cistica

malattie metaboliche

discinesia ciliare

malattia allergica

ipertrofia adenoidea

Patologie non rilevanti

Indagini laboratoristiche solo se necessario escludere eziologia batterica o patologia allergica

INFEZIONI ALTE VIE RESPIRATORIE

Rinite RinosinusiteFaringiteFaringotonsilliteLaringiteOtite

BronchitiWheezingBronchioliti Polmoniti

Le forme ad interessamento prevalentemente bronchitico sono generalmente legate ad iperreattività bronchiale o a fenomeni di bronco-ostruzione su base atopica

In caso di recidiva comportamento diagnostico e terapeutico più accurato e tempestivo

INFEZIONI BASSE VIE RESPIRATORIE

� ANAMNESI

� ESAME OBIETTIVO

� registrazione del NUMERO DI EPISODI e valutazione della loro GRAVITA’

� SEDE

� valutazione dell’accrescimento e delle condizioni generali del bambino

� eventuali indagini di LABORATORIO

DIAGNOSI

� età

� familiarità per atopia

� epoca di inserimento in comunità

� numero dei componenti del nucleo familiare

� livello socio-economico

� fattori di rischio ambientale

� familiarità per deficit immunitari

� sintomi generali e di gravità (febbre, astenia, tosse, rallentamento dell’accrescimento, difficoltàad alimentarsi, difficoltà respiratorie, durata sintomi, ecc..)

ANAMNESI

� colorito cutaneo

� frequenza respiratoria

� sat O2

� disidratazione

� difficoltà respiratorie

� apnea intermittente

� rientramenti intercostali

ESAME OBIETTIVO

Poiché nella maggior parte dei casi l’eziologia è viralespesso non sono necessarie indagini laboratoristiche !

Gli esami di laboratorio quando?

� anamnesi ed esame obiettivo non sono dirimenti nel definire la gravità dell’episodio ed il tipo di infezione

� anamnesi ed esame obiettivo non chiariscono se si tratti di un bambino con IRR “fisiologica”

� valutare il bambino dal punto di vista allergologico

LABORATORIO

Semplici, eseguibili in quasi tutti i laboratori, di facile interpretazione e di basso costo economico

� Emocromo con formula neutropenia o linfopenia?

� Proteina C reattiva � Dosaggio Ig specifiche deficit selettivo di igA?

� Test rapido per SBEA e Influenza A e B� Prick test per la ricerca di allergeni alimentari e

inalanti (RAST se prick test non eseguibili)� Test del sudore

LABORATORIO: I livello

Permettono la diagnosi differenziale tra IRR e patologie più gravi

� Sottopopolazioni linfocitarie � Dosaggio sottoclassi IgG � NBT test � Rx torace 2P� Broncoscopia con evt biopsia� Sierologia HIV� Intradermoreazione alla Mantoux� Test per funzionalità muco-ciliare� ECG ed ecocardiografia� pHmetria ed EGDS � Rx digerente con contrasto

LABORATORIO: II livello

BAMBINO CON IRR O PATOLOGICO?

Occorre valorizzare non tanto il criterio numerico, ma effettuare una valutazione clinica integrata di

gravità, durata e sede d’infezione

Inusuali (capsulati, micobatteri, HSV,saprofiti, ecc)

UsualiPatogeni

Grave, non periodo di benessere intercorrente

Non graveDecorso infezioni

SìNo Ricorrenza dell’infezione nella stessa sede

SìNoCoinvolgimento altri apparati

rallentatinormaliStatura, peso, sviluppo psicomotorio

< 1 anno> 1 annoInizio dei sintomi

PATOLOGICOFISIOLOGICO

ricorrenza dell’infezione in un sito specifico :

- elemento sospetto che richiede indagini approfondite

le polmoniti ricorrenti sono un reperto insolito in bambino con IRR, possono sottendere condizioni patologiche come:

-immunodeficienze primitive o secondarie

-discinesie ciliari

-fibrosi cistica (indicazione al test del sudore)

infiltrati che ripetutamente affliggono un singolo lobo o un segmento polmonare possono essere dovuti a

- ostruzione locale delle vie aeree

- anormalità anatomiche

Vaughan D et al, Semin Respir Infect. 2002

de Martino M et al, Pediatr Allergy Immunol. 2007


otite media ricorrente: giocano un ruolo importante

- fumo passivo

- infiammazione allergica

- variazioni anatomiche predisponenti

faringotonsillite ricorrente: associazione con

- perdita della funzione di barriera per alterazione della flora orale e proliferazione di batteri β-lattamasi +

- trattamento insufficiente od inappropriato

cronico coinvolgimento delle mucosa orale può indicare

- sindrome allergica orale

AuingerP et al, Pediatrics. 2003



tosse cronica: molte le possibili cause...

- allergia

- aspirazione polmonare

- iper-reattività bronchiale

- post-nasal drip

- infezioni ripetute “back-to-back”

- deficit di α1-antitripsina

- discinesia ciliare

- anomalie anatomiche

- corpo estraneo inalato (insorgenza acuta di tosse severa, polmoniti ripetute allo stesso livello, in precedenza pieno benessere)

De Jongste et al, Thorax. 2003


quando si può parlare di febbre periodica?

- storia di febbre di origine ignota

- ricorrenza ad intervalli definiti

- durata dell’episodio da pochi giorni a poche settimane

- pieno benessere tra gli episodi

e quando di PFAPA?

- episodi periodici di febbre elevata + almeno 1 tra

- stomatite aftosica

- faringite

- adenite cervicale

Tasher D et al, Arch Dis Child. 2006



La non gravità clinica ed il benessere intercritico depongono

per una IRR ‘fisiologica’


L’80% delle IRR ha eziologia virale e pertanto nella maggior parte dei casi non

necessita di alcun trattamento, se non quello sintomatico

TERAPIA

1.informare, educare e tranquillizzare i genitori e i parenti sulla benignità e transitorietà delle infezioni

2.Evitare il più possibile l’uso di antibiotici

L’IRR è destinata in ogni caso a guarire …

Come gestire un’IRR?

Nella maggior parte dei casi la terapia consisterà nell’osservazione clinica e nell’adozione di interventi “igienici”..

Tale decisione spesso si scontra con le aspettative dei genitori…

3.Eliminare o ridurre i fattori favorenti:

sensibilizzare i genitori e i parenti per ridurre al minimo l’esposizione ai fattori di rischio ambientale

osservare un periodo di convalescenza adeguato dopo ogni episodio infettivo (almeno 15 giorni)

non riammettere in comunità per un lungo periodo di tempo in caso episodi troppo frequenti

sensibilizzare i genitori per la scelta di un asilo idoneo

Come gestire un’IRR?

Un asilo ottimale..

Frequentato da un numero limitato di utenti, preferenzialemte provenienti da poche famiglie

Dotato di stanze ampie con una buona ventilazione in modo da garantire la rimozione dei patogeni sospesi nell’aria

Collocato all’interno di un edificio moderno e in aree poco inquinate

Staff formato professionalmente ed attento alle misure igieniche

Copeland KA et al. Pediatrics, 2006

spesso si incorre in sovrainfezione batterica che porta a sinusite, otite media acuta e bronchite

Perciò il pediatra tende a prescrivere antibiotici in caso di IRR sebbene solo una piccola percentuale di pazienti ne benefici

A causa dell’iperprescrizione, molti ceppi batterici hanno sviluppato resistenze ai più comuni antibiotici

Per ovviare a questo dilemma si è pensato di cambiare strategia terapeutica: dalla terapia dell’episodio acuto alla prevenzione dello stesso…

TERAPIA

Trattamento antibiotico profilattico?

Non indicato né di alcuna utilità dal momento che la maggioranza presenta eziologia virale

Dagan R et al. Pediatr Infect Dis J, 2001

Vaccinazioni?

Antinfluenzale: riduzione delle IRR, della prescrizione antibiotica e delle assenze durante la stagione dell’influenza

Antipneumococcica: riduzione degli episodi di IRR e dell’utilizzo in antibiotici, in particolare nei bambini <3 anni

Esposito S et al. Vaccine, 2003

Le IRR sono in genere di origine virale. Centinaia di virus diversi possono essere responsabili… tuttavia...

Adenotonsillectomia?

Sia adenoidectomia che tonsillectomia

sono da programmarsi solo

nelle condizioni incluse nelle linee

guida validate

Il modesto beneficio che possono trarre i bambini affetti da faringiti ricorrenti non sembra giustificare i rischi inerenti, la morbidità ed il costo dell’intervento

ParadiseJL et al. Pediatrics, 2002

Biological response modifiers (BMR) o farmaci immunomodulatori

Definiti come farmaci che migliorano l’immunità non specifica o la resistenza alle infezioni

Utilizzati per la prevenzione e la terapia degli episodi di IRR particolarmente in ambito pediatrico

Sono impiegati principalmente:

� derivati batterici (frazioni ribosomiali, antigeniche, glicoproteine, lisati batterici)

� composti sintetici (metisoprinolo, pidotimod)

Razionale dei farmaci immunostimolanti

I Toll-like Receptors riconoscono molecole comuni a diversi batteri (LPS, peptidoglicani, lipoproteine batteriche, ecc..)

Il legame tra TLR4 e CD14 determina una cascata di signaling intracellulare che porta alla trascrizione dei geni della risposta infiammatoria e immunitaria

Razionale dei farmaci immunostimolanti

maturazione della cellula dendritica

aumentata espressione sulla sua superficie delle molecole HLA di classe II e della molecola B7

produzione di IL1, IL6 e IL12

differenziazione dei linfociti T �� Th1

farmaci immunostimolanti

OM-85 BV(Bronchomunal, Bronchovaxom)

Composizione: estratti liofilizzati di 8 batteri

Meccanismo d’azione: stimolo dell’immunità non specifica - aumento della risposta immunitaria cellulo-mediata- aumento delle IgA salivari e broncoalveolari- aumento delle IgA, IgM, IgG sieriche- attivazione dei fagociti

Haemophilus influenzaeKlebsiella pneumoniae e K. ozaenae

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes e S. viridans

Moraxella catarrhalisDiplococcus pneumoniae

Schaad UB et al, Chest. 2002

� Riduzione significativa degli episodi di URTI, con un effetto proporzionale al numero di URTI nella storia del paziente

� Sicurezza e tollerabilità comparabili al placebo

1 cp /die di OM-85 BV o placebo a mesi alterni per 6 mesi di follow-up

Steurer-Stey et al, Eur J Pediatr. 2007

Inclusi 13 studi su OM-85 BV controllati con placebo per un totale di 2721 pazienti di qualità da moderata a scadente:

� Lingue diverse, non traduzione in inglese.

� Impossibile combinare i risultati di più di 2 studi per volta a causa della diversità nella valutazione degli outcome (es. <6 infezioni/anno vs <3 infezioni/anno)

� Solo 4 studi riportavano il metodo di randomizzazione

� In nessuno studio era riportata la segretezza della randomizzazione

� Solo 5 studi eseguiti in cieco

� Ecc..

Steurer-Stey et al, Eur J Pediatr. 2007

In Paupe: riduzione del RR di sviluppare infezione nel periodo osservatoIn Martin du Pan : non differenze significative con il gruppo di controlloCombinando i 2 studi con modelli randomizzati l’effetto di OM-85 non era significativo

Numero di bambini che non hanno presentato episodi nei 4-6 mesi successivi

Un esempio..

� Debole evidenza in favore di OM-85 BV nella prevenzione dell’episodio.

� si osserva un trend di riduzione per febbre, durata dell’episodio e utilizzo di antibiotici

Conclusioni..


D53( Immucytal, Ribomunyl, Biomunil)

Composizione: proteoglicani di Klebsiella pneumoniae e frazioni ribosomiali di 4 batteri

Meccanismo d’azione:- stimolo della fagocitosi Fc-R correlata- attivazione delle cellule dendritiche � differenziazione linfociti T

Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae

Streptococcus pyogenesStreptoococcus pneumoniae

Portales et al, BioDrugs. 2006


RU 41740(Biostim)

Composizione: glicoproteina estratta da Klebsiella pneumoniae

Meccanismo d’azione:- attivazione ed inibizione dell’apoptosi monocitaria (in vitro)- stimolo della secrezione di IgG (nel topo)- riduzione citochine pro-infiammatorie (nel topo)

Nimier K et al, Int J Immunopharmacol. 1999


LW50020( Paspat, Luivac )

Composizione: lisati di 7 batteri

Meccanismo d’azione:- aumento delle cellule produttrici di IgA nelle placche del Peyer- aumento delle IgA secretorie- aumento delle IgA specifiche sieriche- aumento dell’attività fagocitica dei PMN- aumento dell’attività dei macrofagi alveolari

Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes, pneumoniae e S. mitis

Branhamella catarrhalis

Quasi tutti gli studi sono pubblicati sulle stesse riviste (non disponibili full text da Medline)


Pidotimod

( Pigitil, Polimod )

Composizione: dipeptide timomimetico di sintesi

Utilizzato anche in IVU

Meccanismo d’azione:- aumento della proliferazione linfocitaria- stimolazione dell’attività fagocitica dei neutrofili- inibizione dell’apoptosi dei timociti

Quasi tutti gli studi hanno autori italiani e sono pubblicati sulla stessa rivista tedesca (non disponibili full text da Medline)

Molti studi testimoniano la loro utilità, ma..

… la maggior parte di essi presenta lacune e/o omissioni

� calcolo della numerosità campionaria non incluso oppure numerositàcampionaria piccola

� non riportati dettagli sulla randomizzazione o sulla garanzia di cecitàda parte dei partecipanti e dei ricercatori

� cattivo uso dei tests statistici

� effetti avversi mal riportati

� fattori confondenti non analizzati

� durata del follow-up assai variabile, da poche settimane a molti mesi

Molti studi sono stati sponsorizzati dalle case farmaceutiche produttrici delle molecole testate


Studi che confrontino più IS

de la Torre Gonzales C et al. Rev Alerg Mex 2005

de la Torre Gonzales C et al. Rev Alerg Mex 2005

Un effetto significativo è stato riportato in particolare per OM-85 BV

Metanalisi dell’effetto globale (tutti gli studi) e dell’effetto in Messico (solo studi messicani) di ciascun IS sul numero di infezioni respiratorie acute

Metanalisi dell’effetto globale (tutti gli studi) e dell’effetto in Messico (solo studi messicani) di ciascun IS intesa come percentuale del numero di infezioni nel gruppo placebo.

farmaci immunomodulatori

Letteratura

Del-Rio-Navarro BE et al. Cochrane Database Syst Rev, 2006

� Inclusi 58 studi clinici controllati con placebo con un totale di 3819 partecipanti

� Solo 17,6% degli studi documentava randomizzazione e cecità

� Solo 17,6% degli studi riportava il numero di soggetti persi al follow-up

� 23 studi su 34 mostravano una riduzione delle IRR, sia come numero che come percentuale

� 20 studi riportavano con adeguatezza effetti collaterali (soprattutto cutanei e gastrointestinali): non differenza significativa rispetto al placebo


Outcome 1: numero di IRR Outcome 2: % di IRR e effetti avversi

Considerevole asimmetria del funnel plot: possibilità di pubblication bias.

Gli autori sottolineano inoltre la possibilità di altri bias: bias di linguaggio, disegno scarsamente metodologico, analisi e presentazione dei risultati inadeguate


� Riduzione del 40% in media delle IRR (possibile sovrastima a causa della scarsa qualità degli studi inclusi)

� Scarsa o nulla incidenza di effetti avversi; i piùfrequenti sono gastrointestinali (nausea, vomito, dispepsia e diarrea) e cutanei (rash, orticaria e prurito)

� Scetticismo degli autori a causa di numerose limitazioni: scarsa qualità e metodologia degli studi, eterogeneità, possibilità di pubblication bias, ecc…

� I risultati indicano che la riduzione delle infezioni respiratorie da parte degli IS sia una possibilità reale

� In particolare l’analisi del sottogruppo degli estratti batterici (OM-85 BV e D53 soprattutto) limità l’eterogeneità a livelli moderati e mostra un’analoga riduzione delle infezioni.

� Il profilo di sicurezza è buono

� Il suggerimento è quello di usare gli IS a scopo preventivo solo in bambini con elevata suscettibilità dimostrata o con sovraesposizione ambientale

� Incoraggiamento alle autorità sanitarie nazionali a condurre studi maggiori casistiche, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo

Conclusioni degli autori...

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